I primi dati ottenuti da Werdan K con uno studio del 2001, facevano pensare ad un incidenze più alta d’infezioni e prognosi peggiore in pazienti con bassi livelli sierici di immunoglobuline6.
Successivamente, come già evidenziato in precedenza, nei pazienti con sepsi nella fase iniziale, si riscontrava una ipogammaglobulinemia nella componente IgM nel 30-50% dei casi e/o IgG nel 20%, risulta invece trascurabile la percentuale di pazienti con diminuiti livelli di IgA.
Secondo un studio pubblicato nel 2007, studio S.B.I.T.S. score based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis8 non si evidenziava differenza sulla mortalità a 28 giorni dei pazienti settici con livelli bassi di IgG.
Nello studio del 2009, Gamma-globulin levels in patients with community- acquired septic shock, Taccone et al9, osservarono che l’ipogammaglobulinenia, di tipo IgG, è frequente nei pazienti con shock settico, 76% con ipo γ globulinemia e 57% con ridotti livelli di IgG e persisteva anche quando la sepsi si era risolta.
36 Sempre l’ipogammaglobulinenia risultava correlata anche allo sviluppo di ALI/ARDS ed un tasso di mortalità più elevato rispetto a pazienti con valori di IgG nei range normali.
Dallo studio emergeva che le concentrazioni delle catene libere leggere(F.L.C.), che sono prodotte in eccesso durante la sintesi anticorpale, sono simili a quelli dei pazienti con concentrazioni di IgG basse o normali. Questo fa pensare che l’ipogammaglobulinenia non sia dovuto a un deficit di sintesi. Durante lo stato di sepsi è più probabile che la loro deplezione sia dovuta ad un’aumentata permeabilità plasmatica, ad un aumento del catabolismo ed in misura minore ad un consumo dovuto alle interazioni antigene-anticorpo.
Il ruolo più importante nella riduzione dei livelli di IgG sembra essere causato dall’aumentata permeabilità capillare infatti si osserva un’incidenza di danno polmonare, livelli più bassi di proteine totali ed albumina, una maggiore severità della capillary leak index, una più prolungata somministrazione di terapia vasopressoria a testimonianza di u maggiore impegno endoteliale diffuso.
37 4 SOLUZIONE IgGAM (PENTAGLOBIN®)
Il pentaglobin® è una soluzione ad alto titolo di IgM umane per somministrazione endovenosa. Un ml di soluzione contengono 50 mg di proteine plasmatiche di cui il 95% di Ig ripartite in 6mg di IgM, 6mg di IgA e 38 mg di IgG. Grazie all'elevato titolo di IgM il pentaglobin® possiede un alto potere antibatterico notevolmente più alto se comparato alle preparazioni contenenti solo IgG.
IgM IgG IgA
Plasma 10% 75% 15%
Soluzione IgGAM(Pentaglobin®)
12% 76% 12%
38
4.1 MECCANISMO D'AZIONE DELLE IMMUNOGLOBULINE
POLICLONALI NELLA SEPSI.
In corso di sepsi contemporaneamente alla risposta infiammatoria l'organismo produce una serie di fenomeni anti-infiammatori col fine di limitare i danno della risposta infiammatoria stessa. Questa manifestazione prende il nome di risposta compensatoria anti infiammatoria (CARS), uno dei mediatori di tela risposta ' IL-10. La prognosi del paziente sarà migliore quanto le due risposte, quella infiammatoria(SIRS) e quella antinfiammatoria(CARS),saranno in equilibro tra loro.
L'outcome dell'infezione è correlata direttamente con bassi livelli di anticorpi protettivi contro antigeni infettivi questo evidenzia il loro ruolo di primo piano nel reprimere e superare l'infezione9. Le immunoglobuline polivalenti rappresentano quindi un approccio valido per trattare pazienti affetti da sepsi grave10.
Le Immunoglobuline contengono un ampio spettro di anticorpi diretti contro un'ampia varietà di antigeni batterici oltre a questi, le Ig hanno anche altri possibili meccanismi d'azione come:
1) inattivazione delle tossine batteriche (meccanismo potenziato da preparazioni Ig contenenti IgM 11)
2) stimolazione dei leucociti 12
3) aumento della clereance del lipopolisaccaride 31
39 azione viene incentivata da soluzioni di Ig contenenti IgM 13, 14
5) modulazione della produzione di citochine da parte di cellule mononucleate del sangue15
6) attività sinergica con gli antibiotici6
Attualmente in commercio è possibile reperire sia soluzioni di tipo monoclonali sia policlonali. Quelle monoclonali contengono immunoglobuline dirette contro un singolo epitopo batterico, mentre quelle policlonali sono dirette contro più epitopi. Entrambe le soluzione sono state usate nel trattamento del paziente settico ma ad oggi quelle monoclonali sono utilizzate per lo più per trattare patologie autoimmuni come l'artrite reumatoide o il morbo di Crohn. Le preparazioni policlonali, quelle che contengono diverse immunoglobuline con un alto titolo di IgM invece, si sono dimostrate valide nel trattamento dei pazienti con shock settico dato che nel plasma umano sono presenti tutte le classi di Ig, e quindi più vicine alla fisiologia. Oltre al fatto che le IgM sono le prime e le principali coinvolte nella risposta anticorpale primaria.
Un altro particolare aspetto da tenere in considerazione è che le IgM hanno un a maggiore azione ed efficacia dovuta alla loro forma pentamerica. Esse dispongono infatti del quintuplo di siti di legame rispetto a tutte le altre immunoglobuline, e perciò sono opsonine molto efficaci.
40
fig.3 Principali classi di immunoglobuline.
Le principali caratteristiche delle IgM sono elencate di seguito
• Prima linea di difesa immunologica nei confronti delle infezioni batteriche
• M da Macroglobulina 900kDa presenti in forma di pentamero • Intravascolare
• Emivita 5 giorni • Infezione recente
• Pentamero: capacità agglutinazione rilevante, formano ponti tra epitopi troppo distanti per essere uniti dalle piccole IgG
• Particolarmente adatte per il legame con antigeni che presentano determinanti antigenici uguali e ripetitivi come ad esempio i polisaccaridi della parete batterica
41 molecola può attivarlo) e provocare la lisi batterica
• IgM poco efficienti x virus e tossine
La prima caratteristica, ovvero di essere le prime Ig ad entrare in azione è dimostrata dalla figura n°4 in cui si vede chiaramente che dopo l’insulto antigenico le prime Ig che si muovono sono quelle di classe M.
42
fig.5 Struttura di IgM
4.2 SOMMINISTRAZIONE DELLA SOLUZIONE IgGAM
(PENTAGLOBIN®)
Il Pentaglobin® è un farmaco la cui somministrazione è riservata all’ambiente ospedaliero. La posologia dipende dallo stato immunitario del paziente e dalla gravità della malattia. Pertanto non è possibile dare indicazioni per un dosaggio standard. I seguenti suggerimenti sulla posologia da adottare, devono essere utilizzati come traccia di riferimento. Neonati e lattanti: 5 ml (250 mg)/kg p.c. al giorno per tre giorni consecutivi. Ulteriori
43 somministrazioni devono essere valutate nei singoli casi sulla base del quadro clinico. Bambini e adulti: terapia di gravi infezioni batteriche, 5 ml (250 mg)/kg p.c. al giorno per tre giorni consecutivi. Ulteriori somministrazioni devono essere valutate nei singoli casi sulla base del quadro clinico; terapia sostitutiva in pazienti immunocompromessi, 3-5 ml (150-250 mg)/kg p.c. Se necessario ripetere la dose a intervalli di sette giorni. Prima dell'uso portare la soluzione a temperatura ambiente o a temperatura corporea. Somministrare il medicinale per infusione endovenosa alle seguenti velocità. Neonati e lattanti: 1,7 ml/kg/ora, con perfusore; bambini e adulti: 0,4 ml/kg/ora. In alternativa: i primi 100 ml a 0,4 ml/kg/ora, poi 0,2 ml/kg/ora di continuo, fino al raggiungimento di 15 ml/kg in 72 ore.
4.3 CONTROINDICAZIONI
Per l’utilizzo del Pentaglobin® le controindicazioni riguardano soggetti con sensibilità a qualche eccipiente della soluzione o rari casi in cui in paziente abbia una carenza di IgA o abbia sviluppato anticorpi anti-IgA.
44 4.4 UTILIZZO CLINICO DEL FARMACO
Agli inizi del 1980 viene pubblicato il primo trial randomizzato placebo- controllo sull’utilizzo delle immunoglobuline endovenose nella terapia aggiuntiva della sepsi16. Questo studio rilevò una marcata riduzione della mortalità nella sepsi da Gram-negativi nel gruppo di pazienti trattati con il siero di un pool di donatori immunizzati con LPS. Il farmaco conteneva IgM, IgA, IgG e dimostrò di avere un effetto protettivo nello sviluppo dello shock settico.
Nel 2002 vengono pubblicati ulteriori trial clinici riferiti all’utilizzo di Ig in pazienti con sepsi severa, tra cui lo studio SBITS17, ( che è uno studio randomizzato-controllato che ha incluso 653 pazienti.
Nel 2006 Norrby-Teglund osservò che i pazienti trattati con IgGAM avevano un mortalità ridotta ed in modo particolare quelli con infezioni da Gram- negativi.18(vedi tab. 3)
45 Tabella 3 Clinical trials of IgM-enriched IV IG (pentaglobin®)a therapy of sepsis
Nel 2006 Laupland et al. in una loro revisione pubblicata nel 2007, hanno dimostrato una riduzione complessiva della mortalità in pazienti adulti affetti da sepsi severa e shock settico, trattati con immunoglobuline.19
Sempre nel 2007, Kreymann et al. hanno analizzato 15 studi randomizzati di controllo con 1492 pazienti e riscontrarono una sostanziale riduzione della mortalità in soggetti trattati con Ig, in particolare il sottogruppo trattato con IgGAM, risultava avere una riduzione del rischio maggiore rispetto a quelli trattati con soluzioni non arricchite20.
Una metanalisi, condotta da Turgeon et al. nel 2007 su 20 trial effettuati su 2621 pazienti, ha confermato gli studi condotti in precedenza da altri autori,
Clinical efficacy of IgM-enriched IVIG
For the purpose of this review, we have focused on studies that assessed the clinical efficacy of IgM- enriched IVIG therapy in sepsis patients. Currently, only one such preparation is available; Pentaglob- in!. We have included reports in which IVIG-treated sepsis cases were compared to controls, i.e. sepsis patients who received either no treatment or placebo. All published studies of the effectiveness of IgM-enriched IVIG given as adjunct therapy to patients with sepsis were identified by a bibliograph- ical search using MEDLINE, and some from pub- lished Cochrane reviews [10, 50]. The following studies were excluded for the following reasons: sepsis patients identified only through subanalyses [51, 52], control group lacking [8], historical control group [53], control group had received fresh frozen plasma [54], or results presented in a commentary without adequate information to val- idate the quality of the study [55].
Using the above-mentioned criteria, we identified nine prospective studies, eight of which were rand- omized controlled trials, and one retrospective study
in which Pentaglobin! had been used as adjunct therapy in sepsis (Table 1). These included four studies in neonates or paediatric patients, and six with adult or adolescent patients. Three studies enrolled patients with severe sepsis or septic shock [9, 56, 57] and in one study [58] severe sepsis cases were evaluated in a subgroup analysis. All studies showed reduced mortality rates amongst cases receiving IVIG compared with controls, but only four [9, 59–61] reached significant differences (Tables 1 and 2). The lack of significant differences is likely to be attributed, at least in part, to the small number of patients. Combination of the 10 studies revealed a significant reduction of mortality in the IVIG group compared with controls (P < 0.00001 determined by meta-analysis using a fixed-effect model). This significant benefit from the IVIG treatment was seen even when the nonrandom- ized studies [58, 59] were excluded from the analysis (RR 0.35; 95% CI 0.23–0.54; U¼ 22.96, P < 0.00001).
The two largest studies (n¼ 87 and 100) [59, 61] were amongst those demonstrating significant dif- ferences and both focused on neonatal or paediatric
Table 1 Clinical trials of IgM-enriched IVIG (Pentaglobin!)atherapy of sepsis
Reference Trial design Interventions Mortality P-valueb
Haque et al. [62] RCT, DB, SC IVIG: 500 mg kg)1 1/30 (3) 0.1
Neonates with sepsis Controls: 10% dextran 6/30 (20) Schedel et al. [9] RCT, SC IVIG: 30 g day 1, 15 g days 2 and 3 1/27 (4) 0.012
Gram-negative septic shock Controls: no intervention 9/28 (32) Haque et al. [59] Prospective, matched controls IVIG: 250 mg kg)1day)1for 4 days 3/44 (7) 0.021
Culture-proven neonatal sepsis Controls: no intervention 11/43 (26)
Behre et al. [64] RCT IVIG: total dose of 70 g 9/30 (30) 0.38
Haematological malignancy and sepsis Controls: 5% albumin 10/22 (46) Samatha et al. [63] RCT, SC IVIG: total dose of 750 mg kg)1 5/30 (17) 0.53
Neonatal sepsis Controls: no intervention 8/30 (27)
Reith and Mittelko¨tter [60] RCT IVIG: 200 mg kg)1day)1for 3 days 7/35 (20) 0.01 Severe sepsis or septic shock
after abdominal surgery
Controls: no intervention 16/32 (50) Tugrul et al. [56] RCT, SC IVIG: 250 mg kg)1day)1for 3 days 5/21 (24) 0.73
Severe sepsis Controls: no intervention 7/21 (33)
Rodriguez et al. [57] RCT, DB, MC IVIG: 350 mg kg)1day)1for 5 days 8/29 (28) 0.17 Surgical ICU with abdominal severe
sepsis or septic shock
Controls: 5% albumin 13/27 (48) El-Nawaway et al. [61] RCT IVIG: 400 mg kg)1day)1for 3 days 14/50 (28) 0.008
Paediatric sepsis Controls: no intervention 28/50 (56) Buda et al. [58] Retrospective case–control study IVIG: 250 mg kg)1day)1for 3 days 5/22 (23) 0.4
Sepsis after cardiac surgery Controls: no intervention 16/44 (36)
RCT, randomized controlled trial; DB, double-blind; SC, single centre; MC, multicentre; IVIG, intravenous polyclonal immunoglobulin.
a
Contains 38 g L)1IgG, 6 g L)1IgM and 6 g L)1IgA.bStatistically significant differences between IVIG and controls were determined by Fisher’s exact two-tailed test.
" 2006 Blackwell Publishing Ltd Journal of Internal Medicine 260: 509–516
46 osservando un beneficio significativamente maggiore in pazienti critici e trattati più a lungo usando dosaggi elevati e per periodi più prolungati21.
La Cochrane Collaboration Group, nel 2010, aggiornando la sua revisione ha incluso anche gli studi pubblicati fino al 200822. Questa revisione include, per pazienti adulti con sepsi severa, 10 trial con l’uso di IgG e 7 con l’uso di IgGAM. Si osserva una riduzione della mortalità maggiore nel gruppo in cui è stata somministrata la soluzione con IgGAM rispetto al gruppo trattato con solo IgG.
Il trattamento con soluzioni IgGAM indicato da un metanalisi critica8 può ridurre la mortalità nella popolazione settica adulta fino al 34% e fino a prova contraria non ci sono quindi ragioni per non poter utilizzare queste suluzioni nelle terapie intensive. Anche la comunità scientifica tedesca ha incluso nelle linee guida per il trattamento della sepsi severa e shock settico23 l’utilizzo di immunoglobuline G, A, M, con raccomandazione di livello C.