1 INDICE Introduzione pag.3 1. La sepsi pag.4 1.1. Definizione pag.4 1.2. Eziologia pag.5 1.3. Epidemiologia pag.5 2. Lo shock pag.7 2.1. Definizione pag.7 2.2. Patogenesi pag.7 2.3. Epidemiologia pag.9 2.4. Fisiopatologia pag.10
2.5. Diagnosi di shock settico pag.13
2.5.1. S.O.F.A. score pag.14
2.5.2. S.A.P.S.II score pag.15
2.6. Stadi dello shock pag.17
2.7. Trattamento pag.19
2.7.1. Linee guida Surviving sepsis campaign pag.19
3. Immunoglobuline pag.32
3.1. Cenni sulle immunoglobuline pag.32
3.2. Le immunoglobuline nella sepsi severa e shock settico pag.33 3.3. Immunosoppressione nella sepsi severa e shock settico pag.34
2 3.4. Relazione tra ipo γ globulinemia e sepsi severa e
shock settico pag.35
4. Soluzione IgGAM (Pentaglobin) pag.37
4.1. Meccanismo d’azione delle immunoglobuline
nella sepsi severa e shock settico pag.38
4.2. Somministrazione della soluzione IgGAM (Pentaglobin®) pag.42 4.3. Controindicazioni della soluzione IgGAM (Pentaglobin®) pag.43
4.4. Utilizzo clinico del farmaco pag.44
4.5. Teoria del funzionamento del farmaco pag.46
5. Studio clinico pag.49
5.1. Obiettivo pag.49
5.2. Popolazione metodi pag.49
5.3. Studio retrospettivo pag.51
6. Risultati pag.51
7. Discussione pag.56
8. Conclusioni pag.60
Bibliografia pag.61
3 INTRODUZIONE
Lo studio affrontato in questa tesi è volto a verificare l’effettiva efficacia del trattamento del paziente affetto da sepsi severa e da shock settico, mediante la somministrazione di una soluzione di immunoglobuline ad alto titolo di IgM e IgG (Pentaglobin® ).
Tale ricerca prende in esame un ristretto e randomizzato campione di pazienti affetti da sepsi severa e shock settico provenienti sia da reparti di chirurgia che di medicina a cui è stato somministrato il farmaco.
Oltre all’effettiva efficacia del trattamento sono stati presi in considerazione anche i costi del trattamento e i possibili risparmi legati alla riduzione del tempo di degenza nei reparti di terapia intensiva dovuti ad una più rapida ripresa delle funzioni fisiologiche dei pazienti.
4 1 LA SEPSI
1.1 DEFINIZIONE
La sepsi è un stato patologico grave, purtroppo comune nelle terapie intensive, comparendo sempre con maggior frequenza. Possiamo parlare di sepsi quando in un paziente affetto da sindrome da risposta infiammatoria sistemica (S.I.R.S.), viene o ipotizzata o comprovata la presenza di un patogeno. Non vi sepsi senza infezione. Se a questa situazione si associa anche la disfunzione di uno o più organi allora possiamo identificare un quadro di sepsi grave o severa, a cui può far seguito uno stato di ipotensione con compromissione dell’Oxigen Delivery che caratterizza e identifica il temibile e spesso fatale shock settico.
5 1.2 EZIOLOGIA
L’eziologia della sepsi, come del resto quella di molte altre patologie, è cambiata nel tempo. Fino agli anni 50 (prima metà del 1900), la sua insorgenza era riferibile ad infezioni da S.Pneumonie, S. Viridans, S. Aureus. Nella seconda metà del 1900 sono aumentati i casi di sepsi da patogeni Gram negativi ed in maniera spiccata in soggetti con deficit immunitari come pazienti affetti da A.I.D.S., cirrosi, leucemie, diabete mellito e trapiantati. In un passato più recente sono incrementati i casi di sepsi in soggetti sottoposti ad interventi di chirurgia addominale ed ostetrica-ginecologica. Questo sembra imputabile all’utilizzo di antibiotici contro Gram negativi, che ne hanno selezionato ceppi resistenti, e cateteri venosi a permanenza. Tra i Gram negativi spiccano E. Coli 30-50%, ma anche K. Pneumonie, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas.
Per quanto riguarda i miceti, essi li ritroviamo spesso in pazienti immunodepressi in cui ricoprono un ruolo, nella patogenesi, importante1.
1.3 EPIDEMIOLOGIA
La sepsi ha un’incidenza di 300 nuovi casi su 100.000 abitanti per anno con un incremento del 8,7% 2 e si associa ad una mortalità del 28,6%. Questo stato patologico ha un costo non solo in termini di vite ma anche meramente
6 economico. Negli Stati Uniti d’America, tale costo si stima abbia il valore di 16,7 miliardi di dollari3. La portata del fenomeno fa si che vengano giustificate le energie spese per comprenderne i meccanismi fisiopatologici, individuarne i markers con valore prognostico, prevenirne l’insorgenza e le complicanze e mitigarne le conseguenze quando si verifica.
Nel 2003 la Sepsi Definition Conference individuò un gruppo di stati patologici come la sepsi severa, lo shock settico, lo shock settico refrattario, come evolutivi di una singola condizione. Questi stadi sono accomunati da un progressivo incremento delle disfunzioni d’organo e della mortalità.
7 2 SHOCK
2.1 DEFINIZIONE SHOCK
Lo shock è una condizione patologica terminale comune a molti eventi clinici potenzialmente letali come traumi, emorragie, ustioni, infarti miocardici, embolie polmonari massive e sepsi microbica; è caratterizzato da uno stato di ipoperfusione sistemica causata da una riduzione della gittata cardiaca o dall'effettiva perdita di volume si sangue circolante con compromissione dell’Oxigen Delivery. Inizialmente il danno cellulare causato dall'ipossia è reversibile ma diventa irreversibile e spesso fatale se le condizioni, che hanno portato allo shock, non vengono rimosse.
2.2 PATOGENESI
Le tre principali vie che portano ad una tale situazione sono di origine cardiogena, di natura ipovolemica e l'ultima dovuta ad una vasodilatazione. Qualunque sia il primum movens, il fattore comune a tutti i tipi di shock è la riduzione dell’Oxigen Delivery.
Nel caso di shock di origine cardiogena, come per esempio in un infarto miocardico, il cuore non riesce a mantenere una sufficiente gittata cardiaca generando una condizione di ipoperfusione, nel caso di un emorragia massiva
8 avremo uno shock dovuto alla perdita di sangue, quindi ipovolemico, e nel caso di una setticemia il pz può andare incontro ad uno shock di tipo settico imputabile ad una vasodilatazione periferica e stasi ematica, attivazione/lesione dell'endotelio, lesioni indotte da leucociti, coagulazione intravasale disseminata, attivazione della cascata delle citochine.
Lo shock può essere anche neurogeno ed anafilattico, entrambi causano vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare.
Lo shock settico è quindi dovuto ad una riduzione del ritorno venoso determinato da una vasodilatazione periferica generalmente legata ad infezioni da Gram negativi, tramite l'azione dell'endotossina batterica LPS. E' quindi uno shock con una ipovolemia relativa e viene anche definito distributivo o da sequestro periferico.
Tabella 1 definizioni A CCP/SCCM
Batteremia Batteri vitali presenti nel sangue, positività dell’emocoltura
S.I.R.S. Sistemic Infiammatory Response Syndrome
È una risposta infiammatoria sistemica ad insulti clinici gravi e vari e si manifesta con 2 o più delle seguenti condizioni cliniche:
9 Temperatura corporea >38° o < 36°
Frequenza cardiaca >90 battiti/minuto
Frequenza respiratoria >20 atti/minuto oPaCO2
<32mmHg
Globuli bianchi >12000 cell/µL o >4000 cell/µL
Sepsi Si verifica quando con la S.I.R.S. è presente contestualmente un’infezione documentata o sospetta Sepsi severa Alla Sepsi si associa disfunzione d’organo,
ipoperfusione o ipotensione
(può esserci acidosi lattica, oliguria, alterazione stato mentale
Shock settico Shock indotto dalla Sepsi refrattario alla somministrazione di fluidi
2.3 EPIDEMIOLOGIA
Questo tipo di shock ha un tasso di mortalità del 20% ed è la principale causa di morte nei reparti di terapia intensiva, responsabile di circa 200.000 morti ogni anno negli USA. In Italia la sepsi mostra l’andamento descritto in tabella 1, ma in un prossimo futuro dobbiamo attenderci un aumento dell’incidenza di questa patologia. Ciò è imputabile a vari fattori, tra cui aumento della
10 sopravvivenza dei pazienti maggiormente a rischio di sepsi (immunodepressi, diabetici, neoplastici, pazienti affetti da patologie croniche), maggiore sopravvivenza neonati prematuri, invecchiamento della popolazione, aumento delle resistenze agli antibiotici da parte degli agenti patogeni.
TA BELLA 2. — A ndamento della sepsi nelle terapie intensive in Italia.
Incidenza Mortalità
Sepsi 27,9% 11,6% 36%
Sepsi severa 6,1% 52%
Shock settico 81%
2.4 FISIOPATOLOGIA
La fisiopatologia dello shock settico è legata a fattori come i mediatori dell'infiammazione, attivazione e lesione delle cellule endoteliali, anomalie metaboliche, immunosoppressione, disfunzione d'organo.
L’endotossina LPS, prodotta dai Gram negativi si lega alla LPB (LPS, Binding Protein) il complesso LPS-LPB interagisce sia con il recettore CD14 sia con il recettore TLR-4 dei macrofagi. Quest’ultimi si attivano e iniziano a produrre citochine infiammatorie con Il-1 Il-6 TNF-α, 1, IFN-γ, IL12, IL-18, le quali vanno ad attivare le cellule dell'endotelio inducendo a loro volta la
11 produzione di molecole di adesione, sostanze pro coagulanti ed ancora altre citochine. I componenti microbici attivano anche la cascata del complemento sia direttamente che tramite l'attività proteolitica della plasmina che stimola la produzione di anafilotossine(C3, C5a), frammenti chemiotattici ed opsonine. Inoltre componenti microbiche come LPS posso attivare direttamente la coagulazione tramite il fattore XII. Lo stato pro coagulante della sepsi non porta solo alla trombosi ma anche ad un aumento della flogosi.
L'attivazione e la lesione delle cellule endoteliali porta a tre conseguenze: 1)trombosi
2)maggiore permeabilità vascolare 3)vasodilatazione
L'alterazione della coagulazione è sufficiente da sola a produrre la terribile complicanza della C.I.D., ovvero la coagulopatia intravasale disseminata. Ciò si verifica nel 50% del casi in pazienti con shock settico. L'aumento della permeabilità vascolare causa un'essudazione di fluidi nell'interstizio provocando un aumento di pressione del liquido interstiziale che può ostacolare ulteriormente il flusso ematico. La vosodilatazione è dovuta invece alla produzione di NO da parte dell'endotelio per effetto del quale si ha rilassamento della muscolatura liscia dei vasi determinando ipotensione e ridotta perfusione vascolare.
I pazienti con shock settico vanno incontro ad anomalie metaboliche sviluppando insulino resistenza e iperglicemia, dato che le citochine come il
12 TNF, la IL-1 gli ormoni legati allo stress e le catecolammine contribuiscono alla gluconeogenesi ma contemporaneamente le citochine proinfiammatorie inibiscono il rilascio dell'insulina. L'iperglicemia riduce l'attività dei neutrofili e un incremento di espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali. Altra alterazione metabolica riguarda la produzione di glucocorticoidi che, sebbene nelle fasi iniziali della sepsi si assista ad un picco della loro produzione, si ha poi una fase di insufficienza surrenalica con deficit di glucocorticoidi, causata da necrosi surrenalica dovuta alla CID, sindrome nota come Waterhouse-Friderinchsen.
La sepsi causa uno stato iperinfiammatorio attivando meccanismi immuno soppressivi contro regolatori che possono coinvolgere sia l'immunità innata sia quella adattativa. I meccanismi alla base di questa immunosoppressione sembrano coinvolgere la conversione di citochine proinfiammatorie Th-1 in antinfiammatorie Th-2, la produzione di mediatori antinfiammatori come il recettore solubile del TNF, antagonista del recettore IL-1 e IL-10, l'apoptosi del linfociti, gli effetti immunosoppressivi delle cellule apoptotiche e l'induzione di energia cellulare.
Ultimo aspetto fisiopatologico della sepsi è la disfunzione d'organo ovvero il mal funzionamento di uno o più organi dovuta all'ipotensione sistemica, edema interstiziale, trombosi piccoli vasi, fattori che non permettono il funzionamento dei tessuti e che portano all'insufficienza d'organo.
13 2.5 DIAGNOSI DI SHOCK SETTICO.
Per la diagnosi dello shock settico devono essere presenti contemporaneamente diverse condizioni, come:
1)SIRS con almeno due delle seguenti situazioni
a) tachipnea > 20 atti respiratori /min. Oppure P CO2 < 32mmHg b) conta dei globuli bianchi <4.000 cellule /mm³
oppure >12.000 cellule/mm³ c) frequenza cardiaca >90 bpm
d) temperatura >38.5°C oppure < 35°C
2)deve essere presente uno stato di sepsi quindi almeno una delle seguenti condizioni:
a) emocolture positive
b) segni rx torace di polmonite
c) altri segni radiologici o di laboratorio di infezione
3)deve essere presente almeno un segno d'insufficienza d'organo quindi: a) alterazione stato mentale (SNC)
14 >50%del valore basale
c) insufficienza cardiaca d) acute lung injury e) trombocitopenia f) coagulopatia
g) disfunzione epatica
h) aumento del lattato sierico >4mml/l o 18 mg/dl
4)lo shock viene diagnosticato quanto esiste uno stato di ipotensione refrattaria al riempimento volemico e per ipotensione si intende o una PAS < 90mmHg o una PAM< 60mmHg o una riduzione della PA sistolica >40mmHg rispetto al basale.
2.5.1 SEQUENTIAL ORGAN FAILURE ASSESSMENT (S.O.F.A. Score)
Il SOFA score è un sistema che ci permette di classificare lo stato de paziente, ricoverato in un reparto di terapia intensiva, con un punteggio da 1 a 4 per ogni apparato o sistema valutato in base al coinvolgimento degli organi, con un range di valutazione complessivo da 0 a 24.(vedi tab.3)
15 Score 1 2 3 4 SNC GCS 13-14 10-12 6-9 <6 RESPIRATORIO Pa/FiO2 (mmHg) < 400 < 300 < 200 con supporto resp < 100 CARDIOVASCOLAR E Ipotensione MAP < 70 mmHg Dopa < 5 o DObutamina Dopa > 5 o Adr < 0,1 o Noradr < 0,1 Dopa > 15 Adr > 0,1 Noradr > 0,1 COAGULAZIONE Piastrine(103/mm3) < 150 <100 <50 <20 FEGATO Bilirubina(mg/dl) 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12 RENALE Creat(mg/dl) o Diuresi 1,2-1,9 2,0-3,4 3,5-4,9 o < 500 ml/24h > 5,0 < 200 ml/24 H
Tabella 3 S.O.F.A . score
2.5.2 SIMPLIFIED ACUTE PHYSIOLOGY SCORE II (S.A.P.S II)
Il S.A.P.S. II è un sistema che si basa sul grado di squilibro di alcune variabili fisiologiche che vengono misurate normalmente. E’ un metodo molto usato in Europa per assegnare un punteggio di ammissione nelle terapie intensive.
16 Questo sistema si applica a pazienti con età superiore a 15 anni.
Il punteggio S.A.P.S II si calcola prendendo in esame 12 variabili fisiologiche e 3 variabili correlate alla patologia.
Queste variabili devono essere raccolte nelle prime 24 ore di ricovero in reparto di terapia intensiva e si deve considerare il peggior valore rilevato per ogni variabile.
I 12 parametri sono:
1) Pressione arteriosa sistolica 2) Frequenza cardiaca
3) Temperatura corporea 4) PaO2/FiO2
5) Volume urinario 6) Urea sierica
7) Conta globuli bianchi 8) Potassio sierico
9) Sodio sierico
10) HCO3
11) Bilirubina
12) Glasgow Coma Scale
Mentre le tre variabili legate alle malattie diagnosticate sono: 1) Età
17 3) Tipo di ammissione
Dal punteggio ottenuto con il sistema S.A.P.S. II si può ricavare il tasso di mortalità. Questo e reso possibile utilizzando una regressione logistica.
Utilizzando il S.A.P.S. II l’equazione è la seguente:
logit=−7,7631+0,0737⋅[SAPSII]+0,9971⋅ln([SAPSII]+1) dove il termine [SAPSII] è il punteggio ottenuto dal sistema.
Figura 4: Relazione tra punteggio SA PS II e tasso di mortalità
2.6 STADI DELLO SHOCK
Lo shock è una condizione progressiva che, se non debitamente e prontamente trattata, porta a morte il paziente. Tale condizione tende ad evolvere in tre fasi
18 che sono da intendersi più convenzionali che reali.
La fasi iniziale detta fase non progressiva vede l'attivarsi dei meccanismi riflessi di compenso per mantenere la perfusione degli organi vitali. Questi meccanismi sono l'attivazione del sistema renina-angiotensina, i riflessi barorecettoriali, il rilascio delle catecolammine, il rilascio di ADH e la stimolazione simpatica generalizzata.
Se le cause scatenanti non sono rimosse, lo shock evolve impercettibilmente verso la fase successiva definita progressiva nella quale compare una diffusa ipossia tissutale. Tale situazione fa sì che il metabolismo cellulare da aerobico passi ad un metabolismo anaerobio con la produzione eccessiva di acido lattico. Il risultato è un’ acidosi lattica metabolica, con riduzione del pH, che attenua le risposte vasomotorie, le arteriole si dilatano e il sangue comincia ad accumularsi nel microcircolo. Tale accumulo va ad inficiare il ritorno venoso ed espone le cellule endoteliali a sviluppare danno anossico con conseguente CID. L'ipossia colpisce anche i tessuti degli organi vitali che iniziano a dare segni di insufficienza.
In questa fase progressiva, se non si interviene, il paziente entra nella fare irreversibile in cui il danno cellulare è diffuso e causa il rilascio in circolo degli enzimi lisosomiali evento che aggrava ulteriormente la stato di shock. A questo punto si susseguono eventi che fanno precipitare la situazione come la riduzione della funzionalità contrattile del cuore, può insorgere ischemia intestinale, la flora batterica può entrare in circolo, i reni non sono più perfusi
19 quindi insorge l'insufficienza renale. In questo stadio, qualunque rimedio venga adottato, il processo culmina con la morte del paziente.
2.7 TRATTAMENTO
La diagnosi o sospetto di sepsi severa o shock settico, richiede il ricovero in un reparto di terapia intensiva in cui il personale è addestrato a trattare pazienti critici. Il trattamento deve iniziare il prima possibile e deve avere come scopo la rimozione dell’infezione per garantire il supporto emodinamico e respiratorio per eliminare l’agente patogeno4.
Recentemente sono state tradotte le nuove linee guida 2012 della Surviving Sepsis Campaign per il trattamento della sepsi severa e shock settico5.
2.7.1 LINEE GUIDA SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN (SSC)5.
Le linee guida sono un insieme di raccomandazioni, ricavate sulla base di conoscenze, continuamente aggiornate. Hanno il fine di rendere appropriate, omogenee ed con un elevato standard di qualità una serie di azioni.
20 Anche per lo shock settico sono state redatte delle linee guida, la Surviving Sepsis Campaign (SSC) si è occupata dell’argomento ed ha stilato le sotto menzionate linee guida5. La forza delle raccomandazione è stata codificata da 1 (raccomandazione molto forte) a 4 (debole). La qualità dell’evidenza scientifica alla base delle raccomandazioni va da A (buona evidenza scientifica) a D (scarsa).
A. Procedure rianimatorie iniziali
1. E’ raccomandata la rianimazione quantitativa, guidata da protocollo, dei pazienti con ipoperfusione tissutale indotta dalla sepsi (definita in questo documento come ipotensione persistente dopo iniziale fluid-challenge o concentrazione di lattati nel sangue ≥ 4 mmol/L).
Gli obiettivi durante le prime 6 ore di rianimazione sono (1C):
Pressione venosa centrale 8-12 mm Hg
Pressione arteriosa media (MAP) ≥ 65 mm Hg
Output urinario ≥ 0,5 ml/kg/ora
Saturazione centrale venosa - ScvO2 - (in vena cava superiore) o saturazione venosa mista - SvO2 - rispettivamente del 70% o 65%
21 E’ suggerita, nei pazienti con elevati livelli di lattato, la normalizzazione dei
livelli di lattato (2C).
B. Screening per sepsi e miglioramento della performance
1. E’ raccomandato lo screening di routine per sepsi grave di tutti i pazienti potenzialmente infetti e seriamente compromessi per consentire l'attuazione di terapia per la sepsi in tempi brevi (1C).
2. Metodi per il miglioramento della performance dovrebbero essere messi in nella sepsi grave per il miglioramento degli outcomes dei pazienti (raccomandazione non graduata).
C. Diagnosi
1. E’ raccomandato l’ottenimento di colture appropriate prima della terapia antimicrobica purchè ciò non causi grave ritardo (> 45 min) nell’inizio della terapia antimicrobica (1C).
Per l’ottimizzazione dell’identificazione degli agenti microbici causativi, si raccomanda l’ottenimento di almeno 2 set di emocolture (flaconi sia aerobici
22 che anaerobici) prima dell’inizio della terapia antimicrobica con almeno 1 set prelevato per via percutanea e 1 prelevato da ogni accesso vascolare a meno che quest’ultimo non sia stato inserito recentemente (<48 ore). Colture provenienti da altri siti (preferibilmente quantitative ove appropriato) come urine, liquor, ferite, secreti respiratori o altri liquidi corporei che possono essere fonte di infezione dovrebbero essere ottenute prima della terapia antimicrobica se ciò non causa significativi ritardi nell’inizio della terapia antimicrobica (1C).
2. E’ raccomandato l'uso del dosaggio dell’ 1,3 beta-D-glucano (2B), del mannano e degli anticorpi anti-mannano (2C), se disponibili e se una candidosi invasiva è in diagnosi differenziale come causa dell'infezione.
3. Sono raccomandati studi di imaging eseguite prontamente per confermare una potenziale fonte di infezione (raccomandazione non graduata).
D. La terapia antimicrobica
23 endovenosa entro la prima ora dal riconoscimento di shock settico (1B) e sepsi grave senza shock settico (1C) come obiettivo della terapia.
2. E’ raccomandata una terapia anti-infettiva iniziale empirica con uno o più farmaci con attività contro tutti i patogeni probabili (batterici e/o fungine o virali) e che penetrano in concentrazioni adeguate nei tessuti che si presume essere la fonte di sepsi (1B). Il trattamento antimicrobico dovrebbe essere rivalutato giornalmente per potenziale deescalation (1B).
3. E’ suggerito l'uso di bassi livelli di procalcitonina o biomarcatori simili per assistere il clinico nella interruzione della terapia antibiotica empirica in pazienti che inizialmente apparivano settici, ma non hanno avuto successivamente alcuna evidenza di infezione (2C).
4. E’ suggerita una terapia empirica combinata per i pazienti neutropenici con sepsi grave (2B) e per i pazienti con patogeni difficili da trattare, multi-resistenti come Acinetobacter e Pseudomonas spp. (2B). E’ suggerita la terapia combinata con un beta-lattamico a largo spettro e sia un aminoglicoside o un fluorochinolone per i pazienti con infezioni gravi associate a insufficienza respiratoria e shock settico, in caso di batteremia da P. aeruginosa (2B). E’ suggerita una terapia combinata di beta-lattamici e macrolidi per i pazienti con shock settico da infezioni batteriemiche da Streptococcus pneumoniae (2B). E’ suggerito che la terapia combinata
24 empirica non deve essere somministrata per più di 3-5 giorni. Una de-escalation alla mono-terapia più appropriata deve essere eseguita non appena il profilo di sensibilità è noto (2B).
5. E’ suggerita una durata della terapia in genere di 7-10 giorni; cicli più lunghi possono essere appropriati nei pazienti che hanno una risposta clinica più lenta, focolai di infezione che non possono essere sottopost a drfenaggio, batteriemie da S. aureus; alcune infezioni fungine e virali o carenze immunologiche, tra cui la neutropenia (2C).
6. E’ suggerito l’inizio della terapia antivirale al più presto possibile nei pazienti con sepsi grave o shock settico di origine virale (2C).
7. E’ raccomandato di non usare agenti antimicrobici non devono in pazienti con gravi stati infiammatori di causa non infettiva (raccomandazione non graduata).
E. Controllo del focus infettivo
1. E’ raccomandata la ricerca, la diagnosi o l’esclusione di una diagnosi anatomica specifica di infezione passibile di controllo del focus infettivo
25 (p.es. infezione necrotizzante dei tessuti molli, peritonite, colangite, infarto intestinale) il più presto possibile, e l'intervento da intraprendere per il controllo del focus infettivo da iniziarsi entro le prime 12 ore dopo la diagnosi, se possibile (1C).
2. E’ suggerito che, in caso di necrosi peripancreatica infetta identificata come potenziale fonte di infezione, l’intervento definitivo è meglio venga ritardato fino delimitazione adeguata dei tessuti vitali e non vitali (2B).
3. Quando è necessario il controllo del focus infettivo in un paziente gravemente settico, deve essere utilizzato l'intervento più efficace associato con il minore insulto fisiologico (ad esempio il drenaggio percutaneo piuttosto che chirurgico di un ascesso) (raccomandazione non graduata).
4. Se i dispositivi di accesso intravascolari sono una possibile fonte di sepsi grave o shock settico, questi dovrebbero essere rimosso subito dopo che altri tipi di accesso vascolare sono stati predisposti (raccomandazione non graduata).
F. Prevenzione delle infezioni
26 Decontamination - SOD) e la decontaminazione digestiva selettiva (selective digestive decontamination - SDD) siano introdotte e valutate come metodo per ridurre l'incidenza di polmonite associata al ventilatore (Ventilator - Associated Pneumonia - VAP); questa misura di controllo delle infezioni può quindi essere istituita in ambiti sanitari in cui risulti efficace (2B ).
2. E’ suggerito che la Clorexidina gluconato orale (chlorhexidine gluconate - CHG) sia utilizzata come una forma di decontaminazione orofaringea per ridurre il rischio di VAP nei pazienti in terapia intensiva con sepsi grave (2B).
G. Terapia con fluidi nella sepsi grave
1. E’ raccomandato l’uso di cristalloidi come il fluido iniziale di scelta nella rianimazione della sepsi grave e shock settico (1B).
2. E’ da evitare l'uso di amido idrossietilico (hydroxyethyl starches - HES) per la rianimazione con fluidi della sepsi grave e shock settico (1B).
3. E’ suggerito l’uso dell’albumina nella reintegrazione dei liquidi nella sepsi grave e shock settico, quando i pazienti richiedono notevoli quantità di cristalloidi (2C).
4. E’ raccomandato un fluid challenge iniziale in pazienti ipoperfusione tissutale indotta dalla sepsi e sospetto di ipovolemia sino ad ottenere un
27 minimo di 30 ml/kg di cristalloidi (una parte di questo può essere albumina equivalente). Una somministrazione più rapida e una maggiore quantità di liquido può essere necessaria in alcuni pazienti (1C).
5. Si raccomanda che la metodica del fluid challenge sia applicata ogni qualvolta che la terapia con fluidi viene continuata fino al miglioramento emodinamico basato sia su parametri dinamici (ad esempio, il cambiamento della pressione di polso, la variazione della gittata sistolica) o statici (ad esempio, pressione arteriosa, frequenza cardiaca) (raccomandazione non graduata).
H. Vasopressori
1. E’ raccomandato l’uso di vasopressori inizialmente con un target di pressione arteriosa media (MAP) di 65 mm Hg (1C).
2. La noradrenalina è raccomandata come vasopressore di prima scelta (1B).
3. E’ suggerito l’uso dell’adrenalina (in aggiunta e come potenziale sostituto della noradrenalina) quando un agente supplementare è necessario per mantenere una adeguata pressione arteriosa (2B).
28 4. La vasopressina (fino a 0,03 U/min) può essere aggiunta alla noradrenalina con l'intento di aumentare la MAP fino alla pressione target o diminuire il dosaggio della noradrenalina (raccomandazione non graduata).
5. La vasopressina a basse dosi non è raccomandata come l'unico vasopressore iniziale per il trattamento della ipotensione indotta dalla sepsi e dosi di vasopressina superiori a 0,03-0,04 U/min dovrebbero essere riservati per la terapia di salvataggio (mancato raggiungimento di una adeguata MAP con altri agenti vasopressori) (raccomandazione non graduata).
6. L’uso della dopamina è suggerito come vasopressore alternativo alla noradrenalina solo in pazienti altamente selezionati (ad esempio, i pazienti con basso rischio di tachiaritmie e bradicardia assoluta o relativa) (2C).
7. La fenilefrina non è raccomandata nel trattamento dello shock settico, tranne nel caso in cui (a) la noradrenalina è associata con aritmie gravi, (b) la gittata cardiaca è alta e la pressione arteriosa persistentemente bassa o (c) come terapia di salvataggio quando l’uso combinato di inotropi/vasopressori e vasopressina a basso dosaggio non sono riusciti a raggiungere la MAP target (1C).
29 8. Si raccomanda che la dopamina a basse dosi non venga usata per la protezione renale (1A).
9. Si raccomanda che tutti i pazienti che richiedono vasopressori abbiano un catetere arterioso posizionato appena possibile se le risorse sono disponibili (raccomandazione non graduata).
I. Terapia con inotropi
1. E’ raccomandato un tentativo di migliorare i parametri emodinamici con una infusione di dobutamina fino a 20 mcg/ kg/min, eventualmente aggiunta a vasopressori (se utilizzati) in presenza di (a) disfunzione miocardica come suggerito da elevate pressioni di riempimento cardiaco e bassa gittata cardiaca, o (b) in corso di segni di ipoperfusione, nonostante il raggiungimento di adeguato volume intravascolare e adeguata MAP (1C). 2. E’ sconsigliato l’uso di strategie atte ad aumentare l’indice cardiaco a livelli maggiori del normale (1B).
30
1. E’ suggerito di non usare idrocortisone per via endovenosa per il trattamento di pazienti adulti affetti da shock settico se un'adeguata reintegrazione dei liquidi e l’uso di vasopressori sono in grado di ripristinare la stabilità emodinamica (vedi obiettivi della rianimazione iniziale). Se ciò non è realizzabile, suggeriamo idrocortisone endovena ad una dose di 200 mg al giorno (2C).
2. Si suggerisce di non utilizzare il test di stimolazione con ACTH per identificare gli adulti con shock settico che dovrebbero ricevere idrocortisone (2B).
3. Si suggerisce la progressiva riduzione dei dosaggi dell’idrocortisone quando i vasopressori non sono più necessari (2D).
4. Si raccomanda che i corticosteroidi non vengano somministrati per il trattamento della sepsi in assenza di shock (1D).
5. Quando l’idrocortisone è somministrato a basse dosi, è suggerito l’uso di infusione continua piuttosto che boli ripetuti (2D).
Altre raccomandazioni riguardano l’uso di altre terapie di supporto (uso di sangue e derivati, immunoglobuline, selenio, rhAPC, ventilazione meccanica
31 in corso di ARDS indotta dalla sepsi, la sedazione - analgesia – blocco neuromuscolare, il controllo della glicemia, terapia sostitutiva renale, terapia con bicarbonato, profilassi della TVP, profilassi dell’ulcera da stress, nutrizione e obiettivi della terapia.
32 3 LE IMMUNOGLOBULINE
3.1 CENNI SULLE IMMUNOGLOBULINE
Le immunoglobuline (Ig) sono molecole con azione anticorpale e con proprietà di natura chimico fisica e antigenica simili alle globuline, che sono proteine globulari presenti nel siero capaci di migrare nelle regioni elettro foretiche α,β e γ.
Le immunoglobuline sono composte da due regioni: una regione variabile ed una regione costante. La prima riconosce in modo specifico il determinante antigenico mentre la seconda media le funzione effettrici come la fissazione del complemento o il legame dell’anticorpo a recettori della membrana cellulare.
La struttura delle immunoglobuline è formata da quattro catene polipeptidiche, due pesanti H (heavy) e due leggere L (light).
Se ne possono distinguere in base alle loro caratteristiche catene pesanti 5 isotipi IgA, IgG, IgM, IgE ed IgD.
Le immunoglobuline posso variare sia per differenze del sito combinatorio per l’antigene ma anche per tre livelli di eterogenicità. Questi tre livelli sono : isotipia, allotipia e idiotipia, in base a differenze strutturali e biologiche.
33 Modulare la cascata del complemento
Neutralizzare le tossine batteriche Opsonizzazione dei batteri
Regolazione dell’infiammazione Regolazione dell’immunità
3.2 LE IMMUNOGLOBUINE NELLA SEPSI SEVERA E NELLO SHOCK SETTICO
Dallo studio, “Intravenous immunoglobulin for prophylaxis and therapy of sepsis” del 2001 di Werdan k 6 ,emergeva come l’incidenza delle infezioni con prognosi peggiore era più alta nei pazienti con bassi livelli sierici di immunoglobuline.
Sempre studi effettuati in seguito hanno evidenziato i pazienti con sepsi che presentano nella fase iniziale una ipogammaglobulinemia nella componente IgM o IgG, rimanevano per un tempo maggiore in shock e mostravano una più alta incidenza di danno polmonare.
34 3.3 L’IMMUNOSOPPRESSIONE NELLA SEPSI SEVERA E NELLO SHOCK SETTICO
L’immunosoppressione nei pazienti con sepsi severa e shock settico è caratterizzata da un’alterata funzionalità dei macrofagi e linfociti. Se la sepsi è originata da patogeni Gram negativi, svolge un ruolo fondamentale LPS che determina una disfunzione immunitaria.
Questo è stato confermato da uno studio mediante il quale, sangue intero prelevato da pazienti con sepsi veniva fatto reagire con LPS e si assisteva ad un rilascio inferiore di citochine pro infiammatorie rispetto ad un gruppo di controllo7.
Non si conoscono ancora i motivi che inducono un’immunosoppressione durante la sepsi, ma si pensa che siano coinvolti meccanismi come:
Shift da una risposta infiammatoria (Th1) verso una risposta antinfiammatoria (Th2)
- Effetti immunosoppressori delle cellule apoptotiche
35 Perdita macrofagica dell’espressione del complesso maggiore di
istocompatibilità di classe II (MHC II) e di molecole co-stimolatorie
3.4 REALZIONE TRA IPOGAMMAGLOBULINEMIA E SEPSI SEVERA E SHOCK SETTICO
I primi dati ottenuti da Werdan K con uno studio del 2001, facevano pensare ad un incidenze più alta d’infezioni e prognosi peggiore in pazienti con bassi livelli sierici di immunoglobuline6.
Successivamente, come già evidenziato in precedenza, nei pazienti con sepsi nella fase iniziale, si riscontrava una ipogammaglobulinemia nella componente IgM nel 30-50% dei casi e/o IgG nel 20%, risulta invece trascurabile la percentuale di pazienti con diminuiti livelli di IgA.
Secondo un studio pubblicato nel 2007, studio S.B.I.T.S. score based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis8 non si evidenziava differenza sulla mortalità a 28 giorni dei pazienti settici con livelli bassi di IgG.
Nello studio del 2009, Gamma-globulin levels in patients with community-acquired septic shock, Taccone et al9, osservarono che l’ipogammaglobulinenia, di tipo IgG, è frequente nei pazienti con shock settico, 76% con ipo γ globulinemia e 57% con ridotti livelli di IgG e persisteva anche quando la sepsi si era risolta.
36 Sempre l’ipogammaglobulinenia risultava correlata anche allo sviluppo di ALI/ARDS ed un tasso di mortalità più elevato rispetto a pazienti con valori di IgG nei range normali.
Dallo studio emergeva che le concentrazioni delle catene libere leggere(F.L.C.), che sono prodotte in eccesso durante la sintesi anticorpale, sono simili a quelli dei pazienti con concentrazioni di IgG basse o normali. Questo fa pensare che l’ipogammaglobulinenia non sia dovuto a un deficit di sintesi. Durante lo stato di sepsi è più probabile che la loro deplezione sia dovuta ad un’aumentata permeabilità plasmatica, ad un aumento del catabolismo ed in misura minore ad un consumo dovuto alle interazioni antigene-anticorpo.
Il ruolo più importante nella riduzione dei livelli di IgG sembra essere causato dall’aumentata permeabilità capillare infatti si osserva un’incidenza di danno polmonare, livelli più bassi di proteine totali ed albumina, una maggiore severità della capillary leak index, una più prolungata somministrazione di terapia vasopressoria a testimonianza di u maggiore impegno endoteliale diffuso.
37 4 SOLUZIONE IgGAM (PENTAGLOBIN®)
Il pentaglobin® è una soluzione ad alto titolo di IgM umane per somministrazione endovenosa. Un ml di soluzione contengono 50 mg di proteine plasmatiche di cui il 95% di Ig ripartite in 6mg di IgM, 6mg di IgA e 38 mg di IgG. Grazie all'elevato titolo di IgM il pentaglobin® possiede un alto potere antibatterico notevolmente più alto se comparato alle preparazioni contenenti solo IgG.
IgM IgG IgA
Plasma 10% 75% 15%
Soluzione IgGAM(Pentaglobin®)
12% 76% 12%
38
4.1 MECCANISMO D'AZIONE DELLE IMMUNOGLOBULINE
POLICLONALI NELLA SEPSI.
In corso di sepsi contemporaneamente alla risposta infiammatoria l'organismo produce una serie di fenomeni anti-infiammatori col fine di limitare i danno della risposta infiammatoria stessa. Questa manifestazione prende il nome di risposta compensatoria anti infiammatoria (CARS), uno dei mediatori di tela risposta ' IL-10. La prognosi del paziente sarà migliore quanto le due risposte, quella infiammatoria(SIRS) e quella antinfiammatoria(CARS),saranno in equilibro tra loro.
L'outcome dell'infezione è correlata direttamente con bassi livelli di anticorpi protettivi contro antigeni infettivi questo evidenzia il loro ruolo di primo piano nel reprimere e superare l'infezione9. Le immunoglobuline polivalenti rappresentano quindi un approccio valido per trattare pazienti affetti da sepsi grave10.
Le Immunoglobuline contengono un ampio spettro di anticorpi diretti contro un'ampia varietà di antigeni batterici oltre a questi, le Ig hanno anche altri possibili meccanismi d'azione come:
1) inattivazione delle tossine batteriche (meccanismo potenziato da preparazioni Ig contenenti IgM 11)
2) stimolazione dei leucociti 12
3) aumento della clereance del lipopolisaccaride 31
39 azione viene incentivata da soluzioni di Ig contenenti IgM 13, 14
5) modulazione della produzione di citochine da parte di cellule mononucleate del sangue15
6) attività sinergica con gli antibiotici6
Attualmente in commercio è possibile reperire sia soluzioni di tipo monoclonali sia policlonali. Quelle monoclonali contengono immunoglobuline dirette contro un singolo epitopo batterico, mentre quelle policlonali sono dirette contro più epitopi. Entrambe le soluzione sono state usate nel trattamento del paziente settico ma ad oggi quelle monoclonali sono utilizzate per lo più per trattare patologie autoimmuni come l'artrite reumatoide o il morbo di Crohn. Le preparazioni policlonali, quelle che contengono diverse immunoglobuline con un alto titolo di IgM invece, si sono dimostrate valide nel trattamento dei pazienti con shock settico dato che nel plasma umano sono presenti tutte le classi di Ig, e quindi più vicine alla fisiologia. Oltre al fatto che le IgM sono le prime e le principali coinvolte nella risposta anticorpale primaria.
Un altro particolare aspetto da tenere in considerazione è che le IgM hanno un a maggiore azione ed efficacia dovuta alla loro forma pentamerica. Esse dispongono infatti del quintuplo di siti di legame rispetto a tutte le altre immunoglobuline, e perciò sono opsonine molto efficaci.
40
fig.3 Principali classi di immunoglobuline.
Le principali caratteristiche delle IgM sono elencate di seguito
• Prima linea di difesa immunologica nei confronti delle infezioni batteriche
• M da Macroglobulina 900kDa presenti in forma di pentamero • Intravascolare
• Emivita 5 giorni • Infezione recente
• Pentamero: capacità agglutinazione rilevante, formano ponti tra epitopi troppo distanti per essere uniti dalle piccole IgG
• Particolarmente adatte per il legame con antigeni che presentano determinanti antigenici uguali e ripetitivi come ad esempio i polisaccaridi della parete batterica
41 molecola può attivarlo) e provocare la lisi batterica
• IgM poco efficienti x virus e tossine
La prima caratteristica, ovvero di essere le prime Ig ad entrare in azione è dimostrata dalla figura n°4 in cui si vede chiaramente che dopo l’insulto antigenico le prime Ig che si muovono sono quelle di classe M.
42
fig.5 Struttura di IgM
4.2 SOMMINISTRAZIONE DELLA SOLUZIONE IgGAM
(PENTAGLOBIN®)
Il Pentaglobin® è un farmaco la cui somministrazione è riservata all’ambiente ospedaliero. La posologia dipende dallo stato immunitario del paziente e dalla gravità della malattia. Pertanto non è possibile dare indicazioni per un dosaggio standard. I seguenti suggerimenti sulla posologia da adottare, devono essere utilizzati come traccia di riferimento. Neonati e lattanti: 5 ml (250 mg)/kg p.c. al giorno per tre giorni consecutivi. Ulteriori
43 somministrazioni devono essere valutate nei singoli casi sulla base del quadro clinico. Bambini e adulti: terapia di gravi infezioni batteriche, 5 ml (250 mg)/kg p.c. al giorno per tre giorni consecutivi. Ulteriori somministrazioni devono essere valutate nei singoli casi sulla base del quadro clinico; terapia sostitutiva in pazienti immunocompromessi, 3-5 ml (150-250 mg)/kg p.c. Se necessario ripetere la dose a intervalli di sette giorni. Prima dell'uso portare la soluzione a temperatura ambiente o a temperatura corporea. Somministrare il medicinale per infusione endovenosa alle seguenti velocità. Neonati e lattanti: 1,7 ml/kg/ora, con perfusore; bambini e adulti: 0,4 ml/kg/ora. In alternativa: i primi 100 ml a 0,4 ml/kg/ora, poi 0,2 ml/kg/ora di continuo, fino al raggiungimento di 15 ml/kg in 72 ore.
4.3 CONTROINDICAZIONI
Per l’utilizzo del Pentaglobin® le controindicazioni riguardano soggetti con sensibilità a qualche eccipiente della soluzione o rari casi in cui in paziente abbia una carenza di IgA o abbia sviluppato anticorpi anti-IgA.
44 4.4 UTILIZZO CLINICO DEL FARMACO
Agli inizi del 1980 viene pubblicato il primo trial randomizzato placebo-controllo sull’utilizzo delle immunoglobuline endovenose nella terapia aggiuntiva della sepsi16. Questo studio rilevò una marcata riduzione della mortalità nella sepsi da Gram-negativi nel gruppo di pazienti trattati con il siero di un pool di donatori immunizzati con LPS. Il farmaco conteneva IgM, IgA, IgG e dimostrò di avere un effetto protettivo nello sviluppo dello shock settico.
Nel 2002 vengono pubblicati ulteriori trial clinici riferiti all’utilizzo di Ig in pazienti con sepsi severa, tra cui lo studio SBITS17, ( che è uno studio randomizzato-controllato che ha incluso 653 pazienti.
Nel 2006 Norrby-Teglund osservò che i pazienti trattati con IgGAM avevano un mortalità ridotta ed in modo particolare quelli con infezioni da Gram-negativi.18(vedi tab. 3)
45 Tabella 3 Clinical trials of IgM-enriched IV IG (pentaglobin®)a therapy of sepsis
Nel 2006 Laupland et al. in una loro revisione pubblicata nel 2007, hanno dimostrato una riduzione complessiva della mortalità in pazienti adulti affetti da sepsi severa e shock settico, trattati con immunoglobuline.19
Sempre nel 2007, Kreymann et al. hanno analizzato 15 studi randomizzati di controllo con 1492 pazienti e riscontrarono una sostanziale riduzione della mortalità in soggetti trattati con Ig, in particolare il sottogruppo trattato con IgGAM, risultava avere una riduzione del rischio maggiore rispetto a quelli trattati con soluzioni non arricchite20.
Una metanalisi, condotta da Turgeon et al. nel 2007 su 20 trial effettuati su 2621 pazienti, ha confermato gli studi condotti in precedenza da altri autori,
Clinical efficacy of IgM-enriched IVIG
For the purpose of this review, we have focused on studies that assessed the clinical efficacy of IgM-enriched IVIG therapy in sepsis patients. Currently, only one such preparation is available; Pentaglob-in!. We have included reports in which IVIG-treated sepsis cases were compared to controls, i.e. sepsis patients who received either no treatment or placebo. All published studies of the effectiveness of IgM-enriched IVIG given as adjunct therapy to patients with sepsis were identified by a bibliograph-ical search using MEDLINE, and some from pub-lished Cochrane reviews [10, 50]. The following studies were excluded for the following reasons: sepsis patients identified only through subanalyses [51, 52], control group lacking [8], historical control group [53], control group had received fresh frozen plasma [54], or results presented in a commentary without adequate information to val-idate the quality of the study [55].
Using the above-mentioned criteria, we identified nine prospective studies, eight of which were rand-omized controlled trials, and one retrospective study
in which Pentaglobin! had been used as adjunct therapy in sepsis (Table 1). These included four studies in neonates or paediatric patients, and six with adult or adolescent patients. Three studies enrolled patients with severe sepsis or septic shock [9, 56, 57] and in one study [58] severe sepsis cases were evaluated in a subgroup analysis. All studies showed reduced mortality rates amongst cases receiving IVIG compared with controls, but only four [9, 59–61] reached significant differences (Tables 1 and 2). The lack of significant differences is likely to be attributed, at least in part, to the small number of patients. Combination of the 10 studies revealed a significant reduction of mortality in the IVIG group compared with controls (P < 0.00001 determined by meta-analysis using a fixed-effect model). This significant benefit from the IVIG treatment was seen even when the nonrandom-ized studies [58, 59] were excluded from the analysis (RR 0.35; 95% CI 0.23–0.54; U¼ 22.96, P < 0.00001).
The two largest studies (n¼ 87 and 100) [59, 61] were amongst those demonstrating significant dif-ferences and both focused on neonatal or paediatric
Table 1 Clinical trials of IgM-enriched IVIG (Pentaglobin!)atherapy of sepsis
Reference Trial design Interventions Mortality P-valueb
Haque et al. [62] RCT, DB, SC IVIG: 500 mg kg)1 1/30 (3) 0.1
Neonates with sepsis Controls: 10% dextran 6/30 (20) Schedel et al. [9] RCT, SC IVIG: 30 g day 1, 15 g days 2 and 3 1/27 (4) 0.012
Gram-negative septic shock Controls: no intervention 9/28 (32) Haque et al. [59] Prospective, matched controls IVIG: 250 mg kg)1day)1for 4 days 3/44 (7) 0.021
Culture-proven neonatal sepsis Controls: no intervention 11/43 (26)
Behre et al. [64] RCT IVIG: total dose of 70 g 9/30 (30) 0.38
Haematological malignancy and sepsis Controls: 5% albumin 10/22 (46) Samatha et al. [63] RCT, SC IVIG: total dose of 750 mg kg)1 5/30 (17) 0.53
Neonatal sepsis Controls: no intervention 8/30 (27)
Reith and Mittelko¨tter [60] RCT IVIG: 200 mg kg)1day)1for 3 days 7/35 (20) 0.01 Severe sepsis or septic shock
after abdominal surgery
Controls: no intervention 16/32 (50) Tugrul et al. [56] RCT, SC IVIG: 250 mg kg)1day)1for 3 days 5/21 (24) 0.73
Severe sepsis Controls: no intervention 7/21 (33)
Rodriguez et al. [57] RCT, DB, MC IVIG: 350 mg kg)1day)1for 5 days 8/29 (28) 0.17 Surgical ICU with abdominal severe
sepsis or septic shock
Controls: 5% albumin 13/27 (48) El-Nawaway et al. [61] RCT IVIG: 400 mg kg)1day)1for 3 days 14/50 (28) 0.008
Paediatric sepsis Controls: no intervention 28/50 (56) Buda et al. [58] Retrospective case–control study IVIG: 250 mg kg)1day)1for 3 days 5/22 (23) 0.4
Sepsis after cardiac surgery Controls: no intervention 16/44 (36)
RCT, randomized controlled trial; DB, double-blind; SC, single centre; MC, multicentre; IVIG, intravenous polyclonal immunoglobulin.
a
Contains 38 g L)1IgG, 6 g L)1IgM and 6 g L)1IgA.bStatistically significant differences between IVIG and controls were determined by Fisher’s exact two-tailed test.
" 2006 Blackwell Publishing Ltd Journal of Internal Medicine 260: 509–516
46 osservando un beneficio significativamente maggiore in pazienti critici e trattati più a lungo usando dosaggi elevati e per periodi più prolungati21.
La Cochrane Collaboration Group, nel 2010, aggiornando la sua revisione ha incluso anche gli studi pubblicati fino al 200822. Questa revisione include, per pazienti adulti con sepsi severa, 10 trial con l’uso di IgG e 7 con l’uso di IgGAM. Si osserva una riduzione della mortalità maggiore nel gruppo in cui è stata somministrata la soluzione con IgGAM rispetto al gruppo trattato con solo IgG.
Il trattamento con soluzioni IgGAM indicato da un metanalisi critica8 può ridurre la mortalità nella popolazione settica adulta fino al 34% e fino a prova contraria non ci sono quindi ragioni per non poter utilizzare queste suluzioni nelle terapie intensive. Anche la comunità scientifica tedesca ha incluso nelle linee guida per il trattamento della sepsi severa e shock settico23 l’utilizzo di immunoglobuline G, A, M, con raccomandazione di livello C.
4.5 TEORIA DEL FUNZIONAMENTO DEL FARMACO
Il Pentaglobin® è il primo ed unico preparato di immunoglobuline arricchito con IgM .
Il meccanismo d’azione della preparazione, si basa su il sistema con cui e Ig agiscono, ovvero sulla modulazione del sistema immunitario.
47 Durante un processo infettivo viene stimolata sia la funzione anti-infiammatoria sia quella anti-infiammatoria. Questa modulazione viene effettuato proprio dalle immunoglobuline.
Gli anticorpi, oltre a svolgere un’azione diretta contro gli agenti patogeni in sinergia con farmaci antibiotici, neutralizzano le tossine batteriche, azione che non è compiuta dagli antibiotici.(vedi schema 1)
Schema 1 Batteri Tossine batteriche antibiotici anticorpi antibiotici anticorpi Modulazione delle citochine 1 2 Modulazione Complemento
Il razionale della immunoterapia con Pentaglobin
48 Il concetto teorico del funzionamento del farmaco include l’incremento dell’attività battericida del siero, dovuta alla neutralizzazione e opsonizzazione delle esotossine ed endotossine batteriche da parte delle IgM e IgG e della stimolazione della fagocitosi24, 25. Inoltre la modificazione mediata dall’IgG, la specifica soppressione di citochine rilasciate dalle cellule mononucleate attivate del sangue periferico25, 26, possono contribuire a tale sistema assieme alla quota di citochine contenute nella soluzione di I.V.Ig27. Durante l’infiammazione vengono rilasciate varie citochine pro ed antinfiammatorie, come il TNF-α che rappresenta in principale mediatore della cascata dell’infiammazione28. Il loro incremento e decremento, specialmente quello dell’interluchina 6, è stato mostrato e correlato con l’outcome clinico in pazienti con sepsi29. Lo stesso vale per la calcitonina che è stata riconosciuta come marker valido per la valutazione della gravità dell’infezione, consentendo di prevedere le condizioni critiche del paziente30.
49 5 STUDIO CLINICO
Utilizzo delle immunoglobuline arricchite con IgM nella terapia della sepsi severa e shock settico in terapia intensiva.
5.1 OBIETTIVO
La finalità dello studio è stata quella di raccogliere retrospettivamente tutti i pazienti con sepsi severa e shock settico trattati con soluzione di immunoglobuline ad alto titolo di IgG e IgM (Pentaglobin® ) e di verificare l’effettiva efficacia del trattamento.
5.2 POPOLAZIONE E METODI
Sono stati reclutati i pazienti ricoverati in rianimazione che avevano ricevuto come terapia aggiuntiva della sepsi la soluzione IgGAM
I parametri analizzati sono stati: la provenienza dei pazienti, il tipo di infezione (Gram positivi o da Gram negativi), la sua localizzazione, la durata del tempo di ricovero in terapia intensiva, il S.O.F.A. score precedentemente descritto e di cui a seguito vengono riportati i dati raccolti ed il S.A.P.S. . Oltre ai precedenti sistemi di valutazione è stata preso in considerazione un
50 altro parametro, la procalcitonina PCT che viene utilizzata come marcatore di infezione batterica e sepsi grave con la quale risulta ben correlata31. La PCT è un peptide formato da 116 amminoacidi la cui sintesi è indotta dalle esotossiene ed endotossine batteriche. I valori normali della PCT sono < 0,1ng/ml ma in corso d’infezione hanno un range tra 0,5ng/ml a 100ng/ml. Questo peptide inizia a essere rilasciato dopo 3-4 ore dall’infezione ed aumenta costantemente fino a 24 ore. La sensibilità della PCT la rende un buon marker per l’andamento della sepsi e dello shock settico anche per valutare gli effetti positivi delle terapie intraprese contro sepsi e shock settico, il suo andamento è infatti correlato con la situazione clinica del pazinte. Concentrazione alte che non si riducono rapidamente o che si incrementano sono correlate ad una prognosi infausta. Il suo dosaggio può essere effettuato in tutti i laboratori di analisi rutinariamente.
51 6 RISULTATI
Lo studio ha preso in esame un campione eterogeneo di 12 casi.
Età Da 22 a 82 anni
Sesso 4 donne 8 uomini
Tipo paziente 2 medici 10 chirurgici Tipo infezione 4 Gram pos. 8 Gram neg. Media S.O.F.A. score 12 ingresso 8 uscita
Medio S.A.P.S.II score 65,66
L.O.S. media 15 giorni
µg nora media 0,4µg/Kg/min
Procalcitonina
52
TA BELLA PUNTEGGI S.O.F.A . E DELTA
PAZIENTE Punteggio ingresso Punteggio uscita Delta
1 11 7 4 2 14 9 5 3 11 7 5 4 12 8 4 5 12 8 4 6 14 11 3 7 11 7 4 8 10 6 4 9 14 10 4 10 12 8 4 11 11 7 4 12 12 19 -7 Paziente deceduto
53
TA BELLA 5 MEDIA PUNTEGGI S.O.F.A . E DELTA
INGRESSO USCITA DELTA
MEDIA 12 8 4
(non sono stati inclusi nei calcoli il valori del paziente deceduto)
TA BELLA 6 PUNTEGGI S.A .P.S.II
PAZIENTE INGRESSO 1 70 2 71 3 70 4 50 5 63 6 55 7 63 8 71 9 70
54
10 71
11 43
12 91
Paziente deceduto
TA BELLA 7 V A LORI PROCA LCITONINA (PCT)
PAZIENTE Valori PCT prima del
trattamento Valori PCT dopo 2gg dall trattamento 1 13,2 ng/mL 5.10 ng/mL 2 19,12 ng/mL 6.94 ng/mL 3 2,56 ng/mL 0,86 ng/mL 4 5,82 ng/mL 0,30 ng/mL 5 26,8 ng/mL 1,8 ng/mL 6 20,02 ng/mL 4,3 ng/mL 7 43,51 ng/mL 10,84 ng/mL 8 45,96 ng/mL 10,03 ng/mL 9 3,43 ng/mL 0,82 ng/mL 10 4,56 ng/mL 0,74 ng/mL 11 2,98 ng/mL 0,79 ng/mL
55
12 46,88 ng/mL 34,65 ng/mL
Paziente deceduto
La mortalità riscontrata durante questo studio è stata del 8.3% in quanto su 12 pazienti presi in esame solo 1 è deceduto
Grafico 1: Mortalità
92% 8%
trattamento con Pentaglobin®
56 7 DISCUSSIONE
L’utilizzo della soluzione di immunoglobuline arricchita con IgM e IgG è diretta al trattamento della sepsi severa e dello shock settico.
I risultati ottenuti sembrano confermare, come l’effetto del farmaco, sia imputabile principalmente all’azione delle IgM come già dimostrato da altri studi32, infatti il paziente con sepsi severa o shock settico presenta un quadro di immunodepressione e/o immunoparalisi che si pensa sia dovuto a :
Shift da una risposta infiammatoria (Th1) verso una risposta antinfiammatoria (Th2)
- Effetti immunosoppressori delle cellule apoptotiche
Apoptosi dei linfociti T-CD4, linfociti B, cellule dendritiche
Perdita macrofagica dell’espressione del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC II) e di molecole co-stimolatorie
Per quanto riguarda la tempestività del trattamento questa ricopre un ruolo fondamentale. I risultati di questo e di altri studi mostrano che la precocità dell’inizio della somministrazione incide sul buon risultato del trattamento. La dose raccomandata è di 250mg/Kg/giorni per tre giorni consecutivi la quale permette un miglioramento dei parametri cardiovascolari.
57 Facendo un confronto con uno studio francese, EPISS Study, che ha preso in esame tutti i pazienti affetti da sepsi severa e shock settico ricoverati nelle terapie intensive della Francia dal Novembre 2009 e il Marzo 2011, dal quale emerge una mortalità al 28° giorno del 42%, emerge una sostanziale differenza con i dati raccolti dal nostro studio in cui la mortalità e solo 8,3%. Sicuramente la differenza è dettata dall’esiquità e dalla eterogenicità del nostro campione, ma i dati riguardanti i parametri delle funzioni fisiologiche sembrano confermare l’effettiva efficacia del farmaco.
Prendendo in esame anche lo studio di Berlot del 200433, nel quale viene utilizzata la soluzione di IgGAM arricchita (Pentaglobin®) in pazienti settici, nei quali i trattamenti convenzionali non avevano dato un buon risultato, i dati confermavano che il farmaco sia un valido trattamento alternativo. A supporto vengono forniti dati, come la riduzione del punteggio S.O.F.A., che sono quasi sovrapponibili a quelli raccolti durante questo studio.
S.O.F.A. ns studio post tratt. S.O.F.A. Berlot 2004 post tratt.
8 9
58 Proprio l’efficacia sembra legata alla quantità di IgM presenti nella soluzione, in un ml di soluzione sono presenti 50 mg di proteine plasmatiche di cui il 95% sono immunoglobuline ripartite in 6mg IgM, 6mg di IgA e 38 mg di IgG. Grazie all’elevato titolo di IgM, le prime coinvolte nella risposta anticorpale, il farmaco possiede un notevole potere antibatterico. Tale potere risiede nella loro caratteristica forma pentamerica con la quale possiedono un quintuplo di siti di legame rispetto alle altre immunoglobuline, essendo perciò opsonine molto efficaci. A questo si aggiunge la capacita delle immunoglobuline di modulare sia l’azione del complemento sia l’azione delle citochine.
Un altro aspetto importante da considerare è che la somministrazione della soluzione IgGAM (Pentaglobin® ) può essere effettuato contemporaneamente a trattamenti extracorporei che vengono utilizzati nel trattamento della sepsi severa e shock settico al fine di modulare immunitaria la risposta ciò consente di trattare un paziente con infezione da Gram negativi con maggior efficacia. Anche se in questo caso, il costo del trattamento raggiunge un valore molto importante.
I risultati sono in accordo anche con altri, studi come quello condotto da Hotchkiss, effettuati su pazienti con sepsi severa e shock settico nei quali si riscontra una relazione tra la riduzione delle cellule dell’immunità innata e adattativa e dei titoli delle immunoglobuline e l’aumento della mortalità ospedaliera.
59 Un’ultima osservazione, meritevole di essere presa in considerazione, è la riduzione delle tempo di ricovero dei pazienti presso i reparti di terapia intensiva. Emerge infatti che i pazienti trattati con la soluzione IgGAM (Pentaglobin® ) hanno una degenza più breve di circa 1/3 di quei pazienti trattati con terapie convenzionali. Questo si traduce in una riduzione delle spese di gestione.
60 8 CONCLUSIONI
Prendendo in esame i risultati raccolti, è possibile affermare che la somministrazione della soluzione di immunoglobuline arricchite con IgM, (Pentaglobin® ) è in grado di contribuire positivamente al trattamento della sepsi severa e shock settico, dimostrato dal miglioramento delle condizione dei pazienti, consentendo non solo di aumentare a sopravvivenza dei pazienti ma anche di consentire un risparmio in termini economici, risparmio dovuto a una riduzione dei tempi di degenza nei reparti di terapia intensiva.
Uno dei motivi per cui questo farmaco non viene utilizzato spesso è legato ai suoi costi che si aggirano attorno a 3,80 euro al ml.
Considerando che per un paziente di 75kg la dose consigliata dalla casa farmaceutica è di 1140 ml, il costo di un singolo trattamento della durata di tre giorni, è di circa 4330 euro.
Il costo quindi sembrerebbe inibire il suo utilizzo, ma in realtà bisogna osservare come l’utilizzo di questo farmaco consente di ridurre di circa il 33% i tempi di ricovero. Basti pensare che un giorno di degenza un terapia intensiva ha un costo medio di 1.800 euro. Quindi, anche se il farmaco ha un costo significativo, la spesa per il suo utilizzo ci consente comunque un risparmio.
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