Il ruolo dei recettori Toll-like endosomiali nella patogenesi della psoriasi Nella fase di iniziazione, trigger esterni (come infezioni microbiche e lesioni cutanee) induco-

no il rilascio del peptide antimicrobico LL37 dai cheratinociti, e il rilascio di self-DNA e self- RNA dalle cellule in fase di necrosi per permette l’attivazione di TLR endosomali (Ganguly, et al., 2009) (Chamilos, et al., 2012). I recettori TLR sono in grado di distinguere gli acidi nu- cleici derivanti dal patogeno, dagli acidi nucleici self-derivati. Gli acidi nucleici derivanti dai virus durante la replicazione citosolica possono essere trasportati attraverso gli endosomi du- rante il processo di autofagia in cui permettono l’attivazione di TLR endosomiali; al contrario, in condizioni fisiologiche, gli acidi nucleici self provenienti da cellule morte nei tessuti dan-

neggiati non sono in grado di entrare passivamente in altre cellule e questo impedisce l’attivazione di TLR endosomiali (Yang, et al., 2007) (Brencicova, et al., 2013).

Nella psoriasi, il peptide antimicrobico LL37 risulta sovraregolato ed è distribuito nei siti in- fiammatori della lesione psoriasica, dove forma complessi con acidi nucleici self per facilitare il loro ingresso nelle cellule dendritiche e come conseguenza si ha l’attivazione dei TLR en- dosomiali (Ganguly, et al., 2009) (Chamilos, et al., 2012).

Nei diversi sottoinsiemi delle cellule dendritiche, i TLR endosomali sono espressi in modo differente:

 Le cellule dendritiche plasmacitoidi esprimono TLR7 e TLR9;

 Le cellule dendritiche mieloidi esprimono TLR7 e TLR8 (Iwasaki, et al., 2004); Pertanto, i complessi LL37/RNA e LL37/DNA possono innescare la produzione di varie cito- chine pro-infiammatorie, tra cui TNF-α, IL-1 e IL-6, nonché interferoni di tipo I nelle cellule dendritiche plasmacitoidi, attivando TLR7 e TLR9; inoltre, i complessi LL37 / RNA possono attivare direttamente le cellule dendritiche mieloidi tramite TLR7 e TLR8, inducendo la pro- duzione di IL-12 e IL-23 nelle cellule dendritiche mieloidi nei siti infiammatori psoriasici. Queste citochine agiscono a livello delle cellule Th1, Th22 e Th17, attivando così ulterior- mente le citochine che, a loro volta, promuovono l'attivazione e la proliferazione dei cherati- nociti e il reclutamento di cellule infiammatorie, come neutrofili e macrofagi, nelle lesioni psoriasiche (Eberle, et al., 2016) (Mahil, et al., 2016). Tutti questi eventi provocano un’infiammazione cutanea cronica.

Per provare il coinvolgimento dei recettori TLR endosomiali nella patogenesi della psoriasi sono stati effettuati degli studi utilizzando una crema a base di Imiquimod al 5% su dei model- li murini per indurre sintomi simili a quelli che si verificano nella psoriasi umana. È stata ef- fettuata un’applicazione topica della crema sulla pelle del murino priva di peli e sono stati re- gistrati sintomi simili alla psoriasi umana, inclusi ispessimento della pelle ed eritema. Imiquimod è una molecola a basso peso molecolare agonista del recettore TLR7 e non solo provoca cambiamenti fenotipici compatibili con la psoriasi, ma induce anche infiltrazione dei leucociti e attivazione dell'asse IL-23/Th17, suggerendo che il meccanismo della patogenesi indotta da imiquimod è simile alla patogenesi della psoriasi umana (Fits, et al., 2009).

La prova diretta che i TLR endosomali sono potenziali bersagli terapeutici per il trattamento della psoriasi deriva da indagini cliniche sugli antagonisti dei recettori TLR. In uno studio cli- nico di fase 2 in pazienti con psoriasi moderata-grave è stato utilizzato IMO-3100, un oligo- nucleotide immunitario modulante che ha attività antagonista contro TLR7 e TLR9, e ha per-

messo di ottenere una riduzione del punteggio PASI. Lo studio è stato effettuato provocando in un modello animale sintomi simili alla psoriasi, mediante iniezione intradermica di IL-23 e successivamente è stato iniettato IMO-3100 che ha permesso di inibire l'iperplasia epidermi- ca. L'iniezione di IL-23 provoca alterazione dell’espressione di oltre 5000 geni e induce una sovraregolazione dell’espressione dei geni associati a IL-17 (Suarez-Farinas, et al., 2013). Il trattamento con IMO-3100 ha modulato l'espressione di 1900 di geni e ha provocato la down regulation dei geni regolati da IL-17.

IMO-8400 è una molecola di seconda generazione che antagonizza TLR7, TLR8 e TLR9 ed è simile a IMO-3100, ma ha un effetto più ampio sull'espressione dei geni indotti da IL-23. In uno studio clinico di fase 2 che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di IMO-8400 in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave, IMO-8400 non ha causato effetti avversi gravi e ha dimostrato miglioramenti clinici.

Il meccanismo d’azione dei composti IMO-3100 e IMO-8400 è dovuto al loro legame con i TLR endosomiali, e questo impedisce l'interazione dei TLR endosomiali con i loro agonisti. Sebbene il loro potenziale terapeutico per il trattamento della psoriasi non sia stato ancora va- lutato, questi composti hanno dimostrato effetti inibitori immunitari in studi preclinici e clinici del Lupus eritematoso sistemico. Questi risultati supportano l'ipotesi che il blocco dell'attiva- zione TLR endosomiale è un approccio terapeutico promettente per il trattamento della pso- riasi (Suarez-Farinas, et al., 2013).

La progettazione di strategie per bloccare le risposte infiammatorie provocate dall'attivazione dei diversi TLR endosomiali può essere basata sulle loro funzioni e sui meccanismi di segna- lazione. Queste strategie sono:

 Neutralizzazione delle citochine che mediano gli effetti dei TLR endosomiali;  Blocco delle interazioni del ligando TLR usando antagonisti del TLR;

 Blocco delle interazioni del ligando del TLR sequestrando i ligandi del TLR;  Blocco dell'attivazione del TLR inibendo l'attività proteasomale e acidificazio- ne endosomiale;

 TLR downregulation;

 Inibizione della trasduzione del segnale a valle dell'attivazione TLR endoso- miale (Lai, et al., 2017) (Suarez-Farinas, et al., 2013).

4. Co-morbilità

La psoriasi è associata ad un aumento del rischio di sviluppare altre malattie mediche. L’eziologia alla base di questo fenomeno non è stata completamente chiarita, ma presumibil- mente risulta dalla sovrapposizione di varie fisiopatologie; infatti, è noto che lo stato infiam- matorio cronico caratteristico della psoriasi colpisce altri sistemi corporei. Le co-morbilità più frequentemente associate alla psoriasi sono la riduzione della qualità della vita, depressione, aumento del rischio cardiovascolare, diabete mellito di tipo 2, sindrome metabolica, neopla- sie, morbo di Crohn, osteoporosi, bronconeumopatia, obesità ed artrite psoriasica (Traub M, 2007). La psoriasi è considerata attualmente una malattia multi-sistemica piuttosto che un esclusivo disturbo cutaneo. La possibile insorgenza del tumore, in particolare il tumore della pelle e il linfoma, può essere correlata alla psoriasi o al trattamento della patologia, ma questo non è ancora del tutto chiaro. La fototerapia e la terapia immunosoppressiva possono predi- sporre il paziente ad un aumento del rischio di cancro alla pelle, ma non melanoma. I pazienti affetti da una grave forma di psoriasi sembrano avere una maggiore incidenza di mortalità do- vuta a malattie cardiovascolari (Smith, et al., 2006). L’infiammazione cronica dovuta alla pso- riasi può essere un fattore che contribuisce alla fisiopatologia dell’insulina-resistenza quindi nell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2, nell’accumulo di adiposità viscerale, aumento della pressione sanguigna e dislipidemia.

La patologia comporta un importante disagio psicologico, infatti circa un paziente su quattro ne risente, e la misura in cui si sentono socialmente esclusi è significativa.

L’artrite psoriasica è una malattia infiammatoria delle articolazioni ed è un’altra importante comorbilità che si verifica in un numero ristretto di pazienti con psoriasi; colpisce circa il 20% dei pazienti ed insorge molti anni dopo la manifestazione cutanea iniziale. I pazienti con artri- te psoriasica, rispetto ai pazienti affetti solo da psoriasi, hanno uno stato funzionale peggiore, una maggiore disabilità e una qualità della vita pessima.

La sclerosi multipla è una patologia che ha delle somiglianze con la psoriasi. L’ipotesi deriva dal fatto che sostanze come i Fumarati (Dimetifumarato) hanno efficacia sia nel trattamento della sclerosi multipla che nella psoriasi e questo suggerisce che le due patologie potrebbero avere una patogenesi comune. L’efficacia terapeutica dei Fumarati deriva dall’interazione nell’attivazione del NF-κB, provocando l’inibizione dell’espressione di IL-12 e IL-23. En- trambe le patologie presentano disturbi infiammatori e hanno delle somiglianze nelle varianti di rischio genetico e nei percorsi infiammatori (Hosseini, et al., 2019).

L’obesità comporta un forte peso sociale e psicologico sui pazienti, infatti sono caratterizzati da una bassa autostima a causa della critica sociale e la preoccupazione per il proprio aspetto fisico (Gisondi, et al., 2014). Una meta-analisi di 16 studi ha dimostrato che i pazienti con psoriasi hanno una probabilità superiore al 50% di essere obesi rispetto alla popolazione gene- rale. Sono stati proposti vari meccanismi per l’associazione dell’obesità alla psoriasi come mediatori genetici e infiammatori o effetti avversi ad alcuni farmaci. La psoriasi potrebbe au- mentare il rischio di obesità per il paziente a causa della depressione, aumento de consumo di alcool e isolamento sociale, nonché abitudini alimentari insalubri e attività fisica ridotta. L’isolamento sociale è molto frequente nei pazienti psoriasici a causa della non accettazione della malattia e del sentirsi spesso criticati per il loro aspetto. Tutto questo può portare a di- sturbi legati allo stress, come depressione e ansia. La depressione non solo è stata riportata come una condizione di comorbilità ma può anche innescare o peggiorare la psoriasi. Le cito- chine hanno un grande impatto nel provocare la depressione, perché nei pazienti con depres- sione è stato registrato un aumento dei livelli di agenti pro-infiammatori come il TNF-α, IFN- γ ed interleuchina (IL) 6 e IL-17. Questa inclinazione è stata anche identificata nella psoriasi. Pertanto, possiamo concludere che questo comune percorso immunitario può portare alla cor- relazione bidirezionale tra psoriasi e depressione.

L’uso eccessivo di alcool, che può esacerbare le patologie della salute mentale, è più diffuso nei pazienti con psoriasi rispetto ai pazienti che non presentano la patologia.

In una meta-analisi, che valuta la relazione tra psoriasi e suicidio, il rischio del pensiero suici- da è aumentato di due volte nei pazienti con psoriasi (Traub, et al., 2007). Un recente studio (Singh, et al., 2017) europeo mostra una prevalenza significativamente maggiore di depres- sione clinica, disturbo d’ansia e ideazione suicidaria tra i pazienti con malattie cutanee comu- ni. Nei pazienti affetti da psoriasi c’è un aumento del rischio di suicidio. Questo aumento è dovuto alla relazione che c’è tra psoriasi e depressione, infatti hanno lo stesso meccanismo in- fiammatorio. Per questo motivo nel momento in cui il trattamento psoriasico viene interrotto è necessario somministrare un antidepressivo. La depressione è associata ad un aumentato ri- schio di infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare, specialmente durante la depressio- ne acuta.

Le molte comorbilità mediche associate alla psoriasi possono ridurre la qualità della vita. Le preoccupazioni per le condizioni mediche e le loro conseguenze possono contribuire ulterior- mente nell’insorgenza di depressione e ansia.

Varie manifestazioni neurologiche e psichiatriche sono state riportate anche nella psoriasi. Le disabilità fisiche e psicosociali complessive della psoriasi possono influenzare tutti gli aspetti della vita dei pazienti in modo negativo; gli studi hanno riportato una minore qualità di vita e costi più elevati dei trattamenti nei soggetti con psoriasi (Oliveira, et al., 2015)

Recentemente la disfunzione sessuale è stata descritta nella psoriasi. La prevalenza stimata di questo disturbo nei pazienti affetti da psoriasi è stata riportata tra il 22,6-71,3%. La diminu- zione del desidero sessuale, disfunzione erettile e disturbo orgasmico sono stati tutti riportati nei pazienti affetti da psoriasi (Dalgard, et al., 2015) Inoltre, l’alto rischio di comparsa della disfunzione sessuale può essere correlato al coinvolgimento delle articolazioni, età crescente, psoriasi a livello genitale e la presenza di altre patologie psichiatriche, tra cui depressione, ipertensione e iperlipidemia.

Diversi studi (Gowda, et al., 2010) hanno indicato un’alta prevalenza di disturbi del sonno nei casi di psoriasi come insonnia iniziale, risvegli notturni e sonnolenza diurna. Un singolo stu- dio ha anche riconosciuto l’alta prevalenza di narcolessia nella psoriasi (Martinez-Orozco, et al., 2014). La sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno è un’altra condizione di comorbidità identificata nella psoriasi, con prevalenza approssimativa del 36-81%.

Le comuni comorbidità psichiatriche della psoriasi compromettono sostanzialmente la qualità della vita; sebbbene la frequenza dei problemi psichiatrici diminuisca con i sintomi clinici de- crescenti, i pazienti con psoriasi lieve possono continuare a provare un profondo disagio. La malattia non controllata influenza le attività quotidiane dei pazienti, le capacità lavorative, la vita sociale e la vita sessuale. La psoriasi merita considerazione anche dal punto di vista psicofisiologico dermatologico. Tali disturbi possono peggiorare in risposta a stress, ansia o depressione. La psoriasi può essere esacerbata poiché i pazienti provano ansia, imbarazzo o tristezza per la loro malattia e il disagio emotivo può ulteriormente peggiorare i sintomi fisio- logici della malattia a livello della pelle, peggiorando il loro impatto psicologico.

.Le comorbilità psicologiche (Amanat, et al., 2018) associate alla psoriasi sono state associate ad una scarsa efficacia del trattamento antipsoriasico, quindi ad una scarsa risposta terapeuti- ca.