Piante medicinali come possibile cura della Psoriasi

UNIVERSITA' DI PISA

DIPARTIMENTO DI FARMACIA

Corso di Laurea Magistrale In Farmacia

TESI DI LAUREA

Piante medicinali come possibile cura della psoriasi

Relatore:

Prof.ssa Alma Martelli

Prof.ssa Maria Cristina Breschi

Candidata:

Chiara Lucia Masi

A chi non ha mai smesso di credere in me

Indice Introduzione 6 1. La Psoriasi 7 1.1 Cosa è 7 1.2 Epidemiologia 7 1.3 Eziologia 7

1.4 Zone comuni affette da psoriasi 8

1.5 Tipi di psoriasi 9

1.6 Criteri diagnostici della psoriasi 13

2. La Pelle 16

2.1 Epidermide 17

2.1.1 Strato basale o germinativo 18

2.1.2 Strato Spinoso 18 2.1.3 Strato Granuloso 18 2.1.4 Strato Lucido 19 2.1.5 Strato Corneo 19 2.1.6 Cheratina 19 2.2 Derma 19 2.3 Ipoderma 20 2.4 L’Unghia 20 3. Risposta Immunitaria 22

3.1 Risposta immunitaria innata 22

3.2 Fisiopatologia 23 3.2.1 Basi genetiche 24 3.2.2 Basi cellulari 25 3.2.3 Basi molecolari 26 3.2.4 Le Citochine 27 3.2.5 Recettori Toll-Like 31 4. Co-morbilità 35 5. Trattamenti terapeutici 38

5.1 Terapia Topica 38 5.2 Fototerapia 41 5.3 Terapia Sistemica 42 5.4 Trattamenti biologici 43 5.4.1 Inibitori TNF-α 44 5.4.2 Inibitori IL-12/23 44 5.4.3 Inibitori IL-17 44 5.4.4 Inibitori IL-23 45

5.4.5 Agenti modulanti dei linfociti T 45

5.5 Trattamenti non biologici 46

5.6 Inibitori naturali dell'infiammazione psoriasica mediata da TLR endosomica 47

6. Piante anti-psoriasiche 49

6.1 Curcuma Longa 52

6.1.1 Farmacodinamica 54

6.1.2 Attività nella psoriasi 55

6.1.3 Risposta al trattamento con Curcuma e Fototerapia UVA 57

6.1.4 Farmacocinetica 58

6.1.5 Curcumina per via topica 59

6.2 Centella Asiatica 60 6.2.1 Farmacocinetica 62 6.3 Indigo Naturalis 65 6.4 Aloe Vera 70 7. Principi attivi 72 7.1 Proantocianidine 72 7.2 Quercetina 74 7.3 Resveratrolo 76 7.4 Semi di Senape 76 7.5 Acido Betulinico 77 Conclusioni 78 Bibliografia 79

Introduzione

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica, a patogenesi multifattoriali, che influenza il corso della vita del paziente fin dal momento del suo esordio.

Negli ultimi anni, grazie soprattutto alle terapie biologiche, il trattamento della psoriasi si è orientato maggiormente sulla cura della malattia più che del sintomo. Di conseguenza, i trat-tamenti proposti sono spesso continuativi e possono proseguire interrottamente per anni. At-tualmente, i farmaci utilizzati per il trattamento della psoriasi presentano un certo numero di effetti collaterali gravi; inoltre, le terapie effettuate con farmaci biologici, possono indurre fe-nomeni di immunodepressione che espongono potenzialmente il paziente a un maggior rischio infettivo.

I pazienti spesso si rivolgono alla medicina complementare e alternativa per integrare o sosti-tuire i trattamenti tradizionali. Le modalità complementari e alternative nel trattamento della psoriasi comprendono terapie a base di erbe medicinali, integratori alimentari, climatoterapia. Le piante medicinali continuano a svolgere ruoli importanti nella ricerca di farmaci e sono usate da circa il 50% della popolazione in cui è stata diagnosticata la patologia in America ed Europa. La fitoterapia è comunemente utilizzata nei paesi asiatici sotto la guida di dermatolo-gi.

L'aspetto della pelle psoriasica causa disabilità psicosociale e ha un considerevole effetto ne-gativo sulla qualità della vita dei pazienti. I farmaci più comunemente utilizzati includono analoghi della vitamina D, corticosteroidi, ditranolo, catrami di petrolio, metotrexato, ciclo-sporina e retinoidi, nonché Alefacept, Etanercept, Infliximab e Adalimumab. Tuttavia, queste terapie hanno effetti curativi transitori e difficilmente impediscono la ricaduta; inoltre, la maggior parte delle terapie psoriasiche non è adatta per l’uso a lungo termine a causa di note-voli effetti collaterali (epatotossicità, nefrotossicità), e costi elevati.

Le piante medicinali possono dare un contributo nel miglioramento di alcuni sintomi della psoriasi riducendo gli effetti collaterali causati dai trattamenti convenzionali.

Lo studio di seguito proposto riguarda principalmente alternative naturali nel trattamento della psoriasi come possibile cura alternativa, in modo da ridurne gli effetti collaterali.

1. La Psoriasi

1.1 Cosa è

La psoriasi è una malattia infiammatoria della pelle, non infettiva, caratterizzata da un’infiammazione focale e presenza di placche che rilasciano scaglie derivate dalla crescita eccessiva delle cellule epiteliali della pelle.

È una malattia cutanea di tipo eritemato-desquamativa o eritemato-squamosa a decorso croni-co, su base genetica, con patogenesi complessa e con prevalenza immunitaria (Krueger, et al., 2005).

Le eruzioni eritemato-desquamative sono caratterizzate da margini netti e dimensioni variabi-li.

1.2 Epidemiologia

La psoriasi è una malattia autoimmune, multifattoriale, ed è stimato che colpisca lo 0.6-4.8% della popolazione mondiale, con una equa distribuzione tra genere maschile e femminile (Parisi, et al., 2013).

Colpisce prevalentemente la popolazione caucasica e meno gli altri gruppi etnici come africa-ni, giapponesi e lapponi norvegesi. È meno frequente nei bambini sotto gli otto anni.

La prevalenza nella popolazione generale italiana è pari a 2,8%, di cui circa il 25-30% è col-pita da una forma moderata-grave.

Alterazioni distrofiche delle unghie si osservano in oltre un terzo delle persone con psoriasi. La psoriasi insorge prevalentemente in due fasce di età, una precoce (20-30 anni) e una tardi-va (50-60 anni) (Krueger, et al., 2005).

1.3 Eziologia

La causa esatta della psoriasi è sconosciuta. Circa un terzo delle persone affette ha una storia familiare della malattia (Naldi, et al., 2009).

Tra i fattori che possono innescare e influenzare la malattia ci sono:

 Farmaci, come β-bloccanti, litio, in grado sia di innescare la patologia o aggra-vare una psoriasi già conclamata;

 Il trauma fisico può innescare la malattia, perché nella sede dove è avvenuto il trauma la cute reagisce con la formazione di una chiazza psoriasica che riproduce la

 Le infezioni acute possono innescare la patologia, come le infezioni causate dallo Streptococco β-emolitico di gruppo A. Questo patogeno è responsabile della ton-sillite streptococcica e per effetto di una reazione immunitaria all’episodio faringo-tonsillare, può dar luogo ad una forma eruttiva di psoriasi detta psoriasi guttata;

 Il ciclo mestruale nelle donne porta a fenomeni di esacerbazione della psoriasi;  Gli eventi stressanti della vita, stress emotivo di particolare rilevanza, un inci-dente, un intervento chirurgico, le abitudini di vita personali tra cui il fumo di sigaret-ta, aumento del peso corporeo, consumo di alcool possono provocare l’insorgenza o la recidiva della psoriasi;

 Una dieta povera di frutta e verdura può contribuire all’insorgenza della malat-tia.

1.4 Zone comuni affette da psoriasi

Le lesioni compaiono prevalentemente a livello della cute di zone convesse, in particolare gomiti, ginocchia, mani, piedi, spalle e cuoio capelluto, anche se nei casi più severi è possibile avere lesioni anche in zone concave come ascelle, inguine, regione sotto-mammellare ed om-belico.

Figura 1- Zone comuni affette da psoriasi (https://www.my-personaltrainer.it/salute-benessere/psoriasi-inversa.html)

L’esordio della psoriasi può essere improvviso o graduale.

I sintomi caratteristici comprendono secchezza della cute, arrossamento, in alcuni casi prurito, pelle striata o a chiazze, dolore articolare e sensazione di bruciore, specie se la placca si loca-lizza in zone come occhio o inguine (Naldi, et al., 2007).

1.5 Tipi di psoriasi

Prima di manifestarsi con la comparsa delle caratteristiche lesioni, possono essere osservati per lungo tempo dei segni minori come la presenza di squamette all’interno dei padiglioni au-ricolari, piccole depressioni della lamina linguale, forfora secca accentuata, arrossamento al solco intergluteo e nella regione sacrale (Langley, et al., 2005).

Nella psoriasi conclamata si distinguono alcune varietà cliniche che possono essere combinate variamente tra loro o succedersi nel tempo.

PSORIASI A PLACCHE o VOLGARE: è la forma più comune, caratterizzata da placche

nettamente circoscritte, rotonde-ovali. Le lesioni possono presentarsi come macule eritemato-se o papule, estendersi perifericamente ed unirsi per formare placche con diametro da uno a diversi centimetri. Si tratta di chiazze arrossate, polistratificate che vanno a ricoprire l’eritema sottostante; hanno limiti netti rivestite da squame biancastre. Le sedi più comuni sono ginoc-chia, gomiti, dorso delle mani, cuoio capelluto.

È un tipo di psoriasi cronica e comprende circa il 90% dei casi.

PSORASI GUTTATA: è caratterizzata da tante piccole lesioni tondeggianti con un diametro

di 2-10 mm. Le lesioni sono diffuse su gran parte della cute, soprattutto testa e arti. Colpisce maggiormente i soggetti giovani ed i bambini. È una forma eruttiva che insorge acutamente dopo un episodio infettivo come una faringo-tonsillite streptococcica.

Rappresenta il 2% del totale dei casi di psoriasi.

Figura 3- Psoriasi guttata (https://www.myskin.it/news/psoriasi-guttata-sintomi-cause-cura)

PSORIASI INVERSA: colpisce le pieghe cutanee come la zona perineale, la zona

sotto-mammaria ed ascellare. A livello delle pieghe si formano delle chiazze eritematose lucide, ben delimitate, con assenza di squame.

Spesso è confusa con la candidosi, intertrigine, infezioni dermatofite.

ERITRODERMICA: è il caso in cui la psoriasi coinvolge la pelle in modo totale o quasi.

Generalmente colpisce persone già affette da una psoriasi a placche cronica o volgare e può aggravarsi gradualmente, infatti le placche possono confluire e diventare più estese. L’intera cute diviene arrossata venendo a mancare la capacità di controllo della temperatura corporea con successiva perdita di liquidi. La psoriasi eritrodermica può essere anche una manifesta-zione della psoriasi instabile aggravata da infezioni, farmaci e/o brusca sospensione dei cor-ticosteroidi.

È la forma più grave di psoriasi.

Figura 5- Eritrodermica (https://www.ebitalia.com/content/110-psoriasi-perche-il-gel-di-aloe-vera-ebi-e-cosi-tanto-efficace)

PSORIASI PUSTULOSA GENERALIZZATA: è una forma rara. Rappresenta una malattia

attiva e instabile. Il paziente è piretico, con pelle infiammata, rossa, dolorosa e cosparsa di pu-stole monomorfiche e sterili. La malattia può interferire con i meccanismi della termoregola-zione e del controllo dei liquidi.

PUSTOLOSI PALMO-PLANTARE: si presenta con una pustola sterile, non microbica. Le

pustole sono di colore giallo con eritema sottostante e rilasciano scaglie. Le lesioni sono loca-lizzate al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi interferendo con le attività quotidiane.

Figura 7- Pustolosi Palmo-Plantare (https://inderma.it/news-dermatologia/161-alitretinoina-efficace-nella-psoriasi-pustolosa-palmoplantare)

PSORIASI DELLE UNGHIE: si verifica nel 50% dei pazienti affetti da psoriasi. Si formano

delle piccole cavità nella lamina ungueale, derivanti dalla formazione imperfetta dell’unghia nella porzione prossimale della matrice della stessa. Le unghie possono essere colpite in tutte le forme di psoriasi. L’unghia psoriasica appare ispessita e con una superficie irregolare, può spezzarsi facilmente e presenta cambiamento di colore. Possono comparire delle depressioni puntiformi irregolari definite Pitting sulla lamina ungueale; il Pitting può essere l’unico segno della psoriasi ed essere utile nell’identificare una eventuale origine dell’artrite psoriasica.

Figura 8- Psoriasi delle unghie (https://www.dermatologiaprati.com/blog/psoriasi-unghie-cos-e-chi-colpisce-e-come-sconfiggerla)

ARTRITE PSORIASICA: circa il 2% delle persone affette da psoriasi può presentare l’artrite

psoriasica. Si osservano tumefazioni dolenti in corrispondenza di alcune articolazioni come quelle delle mani, polsi, gomiti, ginocchia e colonna lombo-sacrale.

Figura 9- Artrite Psoriasica

(http://blogstext.com/ax/it/mediche/?TID=5D04093E7EED7B1E410632C4&host=leadspotok.com)

1.6 Criteri diagnostici della psoriasi

La placca psoriasica risulta dolente, arrossata, ispessita e, nell’arco di qualche mese, va incon-tro ad un processo di sfaldamento che induce la formazione delle caratteristiche scaglie argen-tate tipiche della malattia.

E’ possibile diagnosticare la malattia è possibile attraverso alcuni esami:  Esame obiettivo della pelle;

 Grattamento metodico di Brocq, è una manovra diagnostica che evidenzia il

segno della goccia di cera, cioè l’imbiancamento repentino della placca psoriasica do-vuto alla penetrazione di aria fra una squama e l’altra. Dopo l’asportazione completa delle squame, è possibile visualizzare una superficie lucida e rosea detta Membrana di

Duncan-Bulkley, che se grattata rivela il Segno di Auspitz. Il segno di Auspitz consiste

nella formazione di piccoli puntini rossi; questi, se grattati provocano l’eliminazione della componente squamosa e fuoriuscita così di piccole goccioline di sangue. Il segno di Auspitz è dovuto all’alterazione dello strato epidermico della pelle e conseguente posizionamento, più superficiale, rispetto alla cute integra delle papille dermiche, ric-che in vasi capillari.

 Fenomeno di Koebner, è un isomorfismo reattivo che determina la comparsa di

chiazze psoriasiche dopo trauma fisico, come per esempio ustione, grattamento, cica-trice dovuta ad intervento chirurgico;

 Scraping cutaneo, consiste nello strofinare con un tampone il fondo della

le-sione cutanea per verificare l’eventuale presenza di microrganismi patogeni. Il test viene utilizzato per la diagnosi differenziale della psoriasi rispetto a patologie della pelle di origine infettiva;

 Biopsia della pelle, permette di effettuare la diagnosi di psoriasi attraverso il prelievo di una porzione di tessuto cutaneo per l’analisi istologica.

Una volta diagnosticata la patologia vengono utilizzati degli indici quantitativi dermatologici

per valutare la gravità della psoriasi.

INDICE PASI, Psoriasis Area end Severity Indexè la misura più frequentemente adottata per definire la gravità della psoriasi, valutando la gravità delle lesioni psoriasiche e la loro esten-sione. È stato introdotto nel 1978 da due medici svedesi, Fredriksson e Pettersson , nel corso di uno studio che valutava l’efficacia di un derivato dell’acido retinoico in pazienti sofferenti di una forma cronica e severa di psoriasi generalizzata, al fine di valutare l’evoluzione nel tempo e l’efficacia del trattamento somministrato (Fredriksson, et al., 1978).

Il punteggio PASI prende in considerazione alcuni parametri come l’estensione delle desqua-mazioni, l’eritema, l’ispessimento e la gravità delle desquamazioni psoriasiche.

Estensione delle desquamazioni: si assegna un punteggio corrispondente alla percentuale di area coinvolta secondo questi criteri:

0: 0% 1:<10% 2:10-29% 3:30-49% 4:50-69% 5:70-89% 6:90-100%.

Eritema: si valuta l’arrossamento della pelle utilizzando una scala da 0 a 4 (rispettivamente assente, lieve, moderato, grave, molto grave), confrontando visivamente le lesioni con gli esempi riportati nelle foto collegate.

Infiltrazione: il grado di infiltrazione viene valutato utilizzando una scala da 0 a 4 (rispettiva-mente assente, lieve, moderato, grave, molto grave), confrontando i risultati.

Gravità delle desquamazioni: il grado di desquamazione viene valutato utilizzando una scala da 0 a 4 e confrontando i risultati.

Tutte le caratteristiche elencate sono misurate nelle quattro aree in cui viene diviso il corpo:  testa e collo;

 arti superiori;  tronco;

In ognuna di queste regioni, la frazione di area superficiale totale colpita è valutata su una sca-la da 0 a 6 (0, nessuna lesione, fino a 6 se coinvolto il 90% del corpo).

Le varie regioni del corpo sono considerate in rapporto alla loro proporzione rispetto alla su-perficie corporea totale: testa e collo 10%, tronco 20%, arti superiori 30%, arti inferiori 40%. Il punteggio finale del PASI risulta un punteggio composto che può essere calcolato mediante la seguente formula e si ricava un indice numerico che quantifica la gravità della malattia:

PASI= 0,1(Rh + Th + Sh)Ah + 0,2(Ru + Tu + Su)Au + 0,3(Rt +Tt + St)At + 0,4(Rl + Tl + Sl )Al

[R= Redness (Infiammazione); T= Thickness (Infiltrazione); S= Scaliness (Desquamazione); h=head ta); u=upper extremities (estremità superiori); t=trunk (tronco); l=lower extremities (estremità inferiori)]

La scala di valutazione comprende 4 livelli: 1. Nessuna psoriasi;

2. Psoriasi lieve; 3. Psoriasi moderata; 4. Psoriasi grave.

L’indice PASI è utilizzato comunemente per la valutazione dell’efficacia delle terapie pratica-te. Si tende a definire come “successo terapeutico” la riduzione del 75% dell’indice PASI ri-spetto al suo valore all’inizio della terapia.

BSA, Body Surface Area è la misura dell’area coinvolta in relazione all’intera superficie

cor-porea.

PGA, Physician’s Global Assesment è l’indice complessivo di valutazione della gravità delle

2. La Pelle

La cute copre l’intera superficie del corpo e ne costituisce l’8 % della massa corporea. Il suo spessore varia tra 1,5 e 4 mm a seconda dello stato di maturazione, dell’invecchiamento e del-la specializzazione adibita.

La cute forma un’interfaccia di comunicazione tra corpo e ambiente circostante; entro certi limiti, costituisce un’efficace barriera contro l’invasione microbica con proprietà che possono proteggerla da danni meccanici, chimici, osmotici, termici e dalle radiazioni UV. La pelle svolge diversi processi biochimici, compresa la formazione di vitamina D sotto l’influenza dei raggi ultravioletti di tipo B (UVB) e la sintesi di citochine e dei fattori di crescita. È anche il bersaglio di diversi ormoni, i quali ne influenzano l’aspetto e la funzione (Caputo, et al., 2001). Viene suddivisa in diversi strati, dal più esterno al più interno :

 Epidermide;  Derma;  Ipoderma.

Figura 10- L'organizzazione della pelle: si mette a confronto la struttura senza peli (plantare e palmare), più spessa, con la struttura pelosa, più sottile (https://docplayer.it/7430404-Universita-degli-studi-di-padova.html)

2.1 Epidermide

L’epidermide è un epitelio pavimentoso pluristratificato e cheratinizzato, dotato di lamina ba-sale. È costituita da quattro tipi cellulari:

1) Cheratinociti, sono le principali e le più numerose; 2) Melanociti, responsabili della colorazione della pelle; 3) Celllule di Langerhans, presentano l’antigene;

4) Cellule di Merkel, sono coinvolte nella sensibilità cutanea. In seguito a compressione tali cellule sono in grado di stimolare le terminazioni nervose periferiche, trasducendo informazioni di tipo tattile.

Figura 11- Le principali caratterisctiche dell'epidermide, compresi i suoi strati cellulari ed i diversi tipi di cellule (https://medicinagram.altervista.org/epidermide/)

L’epidermide, a sua volta, viene diviso in cinque strati, dal più profondo al più superficiale come segue:

1) Strato Basale o Germinativo; 2) Strato Spinoso;

3) Strato Granuloso; 4) Strato Lucido; 5) Strato Corneo.

I primi tre di questi strati sono compartimenti metabolicamente attivi, attraverso i quali le cel-lule passano e cambiano la loro forma. Gli strati più superficiali delle celcel-lule che stanno fina-lizzando la loro cheratinizzazione sono coinvolti non solo in cambiamenti strutturali, ma an-che in alterazioni dei rapporti con gli altri an-cheratinociti e le cellule presenti nell’epidermide.

2.1.1 Strato basale o germinativo

È strato più profondo ed è sostenuto da una membrana basale. In questo strato ha luogo la proliferazione delle cellule nell’epidermide. La membrana plasmatica basale è formata da cel-lule cubiche o cilindriche con una intensa attività mitotica, dette Cheratinociti basali o

Stami-nali, la cui divisione rimpiazza le cellule più superficiali perse o desquamate in superficie.

I melanociti, le cellule di Langerhans e le cellule di Merkel si alternano tra i cheratinociti ba-sali.

I cheratinociti, la lamina basale e le fibrille di ancoraggio del derma sottostante costituiscono la zona di membrana basale (BMZ), detta anche giunzione dermo-epidermica.

I cheratinociti dello strato basale possono avere destini diversi. Alcuni di essi comprendono anche cellule staminali che possono auto rinnovarsi oppure possono produrre cellule figlie che si differenziano entrando nello strato spinoso dell’epidermide.

Il tempo totale di ricambio epidermico è compreso tra i 52 e i 75 giorni.

2.1.2 Strato Spinoso

È uno strato spesso formato da cellule poliedriche date dalla divisione del sottostante strato germinativo. I cheratinociti risalgono gradualmente verso la superficie. I processi di fissazione del tessuto conferiscono alle cellule un aspetto “spinoso”. I filamenti di cheratina causano un progressivo appiattimento delle cellule. Le cellule sono ancorate tra di loro per mezzo dei de-smosomi che forniscono resistenza alla trazione e alla coesione. Queste cellule soprabasali sono impegnate nella differenziazione terminale e gradualmente si muovono nello strato cor-neo. Contiene le cellule di Langerhans che derivano da un precursore nel midollo osseo e so-no implicate nella risposta immunitaria.

2.1.3 Strato Granuloso

Lo strato granuloso è formato da cheratinociti appiattiti che hanno smesso di dividersi e con-tengono numerosi granuli di cheratoialina. I granuli sono privi di membrana, concon-tengono una proteina chiamata filigrina, e la cui funzione è quella di aggregare i fasci di cheratina. La che-ratina si accumula nella cellula stessa rendendola meno impermeabile. Ciò porta ad una pro-gressiva morte cellulare. Le vescicole formate dalle membrane in disfacimento rilasciano lipi-di.

2.1.4 Strato Lucido

È formato da cheratinociti ripieni di cheratina e strettamente adesi tra di loro, ormai privi di nucleo ed organuli.

2.1.5 Strato Corneo

Lo strato corneo è il prodotto finale della differenziazione epidermica, o cheratinizzazione. È costituito da molti strati di cellule piatte e interdigitate tra di loro, generalmente morte. Le cel-lule più profonde sono unite tra loro, mentre le più superficiali, dette squame cornee, sono di-sgiunte e tendono a staccarsi per desquamazione. Sono necessari 15-30 giorni affinchè una cellula basale risalga in superficie; le cellule morte rimangono nello strato corneo per altre sue settimane prima di desquamare o essere lavate via. È uno strato di protezione. In condizioni normali la produzione di cheratinociti epidermici nello strato basale è compensata dalla perdi-ta di cellule nello strato corneo. Lo spessore dello strato corneo è influenzato da fattori am-bientali e dalle abitudini dell’individuo.

2.1.6 Cheratina

La cheratina è una proteina filamentosa e si trova in tutte le cellule epiteliali. Ci sono due tipi di cheratina, il tipo I (acida) e il tipo II (neutro/basica); questa coppia viene assemblata in fi-lamenti intermedi di lunghezza di 10 nm. Cinquantaquattro geni differenti di cheratina sono stati riconosciuti e i loro prodotti proteici sono stati numerati.

Le cheratine K5 e K14 sono sintetizzate a livello basale mentre K1 e K10 vengono sintetizza-te negli strati superiori.

2.2 Derma

Il derma si trova sotto l’epidermide. È un tessuto connettivo denso, ha una matrice composta da una rete di collagene ed elastina intrecciate in una sostanza amorfa formata da glicosam-minoglicani, glicoproteine e acqua. Meccanicamente il derma fornisce una considerevole resi-stenza alla pelle in virtù del numero e della disposizione delle fibre di collagene e delle fibre elastiche. La densità delle fibre varia all’interno di una zona, in differenti parti del corpo, con l’età e il sesso. Il derma è ben fornito di vasi sanguigni, terminazioni nervose, ghiandole sudo-ripare e sebacee; contiene i follicoli piliferi e le unghie. È formato da due strati:

1) Strato superficiale o papillare (lasso); 2) Strato profondo o reticolare (denso).

Lo strato papillare del derma è formato da tessuto connettivo lasso. Si interdigita con estro-flessioni dell’epidermide, dette creste epidermiche, formando le papille dermiche. Questo strato contiene i capillari sanguiferi e la rete nervosa sensitiva cutanea. Consente la mobilità dei leucociti per la difesa. Le cellule migranti sono originarie del midollo osseo e includono macrofagi, mastociti, eosinofili, neutrofili, cellule T e cellule B, e cellule dendritiche intersti-ziali che assicurano una sorveglianza immunitaria.

Lo strato reticolare è formato dal tessuto connettivo denso che circonda i capillari sanguiferi, i follicoli piliferi, le ghiandole sudoripare e sebacee, e i nervi.

2.3 Ipoderma

L’ipoderma è uno strato di tessuto connettivo lasso di spessore variabile che si fonde con l’aspetto più profondo dello strato reticolare. È spesso adiposo, in particolare tra il derma e la muscolatura del corpo. Esso media la mobilità della pelle e contribuisce all’isolamento termi-co, agisce inoltre come armonizzatore e costituisce una riserva energetica.

2.4 L’Unghia

L’unghia è un annesso cutaneo cheratinizzato, specializzato nella protezione della superficie dorsale dell’estremità delle dita delle mani e dei piedi. Si può definire una lamina cornea, di derivazione epidermica, semitrasparente, sottile ed elastica, che ha sede sul dorso di ogni fa-lange terminale; È formata dalla piega ungueale prossimale, dalla lamina ungueale, dalla ma-trice, dal letto ungueale e dall’iponichio.

La lamina ungueale è un foglio multistrato che si presenta come una lamina a struttura cornea, di consistenza dura, relativamente flessibile, traslucida, trasparente e di forma convessa. La sede di formazione dell’unghia è la matrice, che origina dal solco ungueale fino alla lunu-la; questa è costituita da uno strato germinativo di cellule, i cheratinociti responsabili della produzione della cheratina.

La formazione dell’unghia avviene tramite un processo di cheratinizzazione che origina all’interno della matrice attraverso la scissione cellulare; questo fa si che le cellule cheratiniz-zate vengano spinte dalla zona posteriore (prossimale) alla zona anteriore (distale). La parte più giovane della lamina ungueale, prossimale, incuneata profondamente nella tasca ungueale

viene detta radice dell’unghia.

Il letto ungueale è situato anteriormente alla matrice e continua con l’ipochinio la cui funzio-ne è quella di proteziofunzio-ne del letto ungueale; deriva dalla continuaziofunzio-ne distale del letto un-gueale e corrisponde all’epitelio localizzato al di sotto della lamina unun-gueale (Pasqualino, et al., 2009).

3. Risposta Immunitaria

3.1 Risposta immunitaria innata

Un evento iniziatore importante nella risposta immunitaria innata è il riconoscimento da parte dei macrofagi tissutali di alcune molecole specifiche associate ai patogeni, PAMP

(Pathogen-Associated Molecular Patterns).

I recettori che riconoscono le PAMP, come i recettori toll-like (TLR), sono codificati nel DNA dell’ospite e sono espressi sulla superficie delle cellule dendritiche e dei macrofagi. L’interazione TLR-PAMP attiva la cellula dendritica o i macrofagi a una risposta immediata. L’interazione attiva le vie del segnale intracellulare che risultano nella produzione delle prin-cipali citochine pro-infiammatorie: TNF-α, IL-1. Sia TNF-α che IL-1 inducono le vie del se-gnale che portano all’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB (Nuclear factor

kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). Questo fattore di trascrizione svolge un ruolo

chia-ve nell’induzione delle risposte infiammatorie ed immunitarie.

Nelle cellule non stimolate, NF-kB è inattivo poiché si trova in forma di complesso con l’inibitore IkB. Quando una cellula viene stimolata, NF-kB viene rilasciato, entra nel nucleo e attiva la trascrizione dei geni per un grande numero di mediatori di tipo infiammatorio ed im-munitario (Canessa, et al., 2010)

Le citochine pro-infiammatorie agiscono sulle cellule endoteliali vascolari delle venule post-capillari provocando:

 Aumento della permeabilità, con conseguente passaggio attraverso le pareti dei capil-lari degli elementi costitutivi del sangue e dei componenti della cascata enzimatica, molando la produzione dei mediatori infiammatori;

 L’espressione sulle cellule delle molecole di adesione della superficie intima.

I leucociti aderiscono alle cellule endoteliali attraverso l’interazione tra le Integrine poste sul-la superficie cellusul-lare e le molecole di adesione delle cellule endoteliali. Questo permette loro di fuoriuscire dai vasi, e attraverso un meccanismo di chemiotassi vengono attratte al sito do-ve si trovano i microrganismi.

Figura 12- Stimoli infiammatori (https://www.nonsolofitness.it/medicina-dello-sport/esercizio-fisico-infiammazione-e-toll-like-receptor/infiammazione-definizione-e-sintomi.html)

3.2 Fisiopatologia

La psoriasi è una patologia a patogenesi multigenica e multifattoriale, caratterizzata da in-fiammazione della cute, iperproliferazione dei cheratinociti e infiltrazione linfocitaria a livello del derma. L’epidermide si divide molto più rapidamente del normale e presenta uno strato esterno difettoso che, in circostanze normali, protegge da infezioni e disidratazione. In passato veniva considerata come un disordine dei cheratinociti epidermici, ma ora è riconosciuta co-me malattia immuno-co-mediata. (Traub, et al., 2007). L’infiltrazione dei leucociti nelle lesioni psoriasiche comprende cellule come le cellule dendritiche, macrofagi, neutrofili e cellule T. La pelle psoriasica contiene un gran numero di cellule immunitarie che producono molte cito-chine, chemochine e molecole infiammatorie. L’eccessiva proliferazione e differenziazione dei cheratinociti è guidata dai linfociti T.

È caratterizzata da una serie di cambiamenti cellulari nella pelle, infatti si ha un’iperplasia dei cheratinociti epidermici, iperplasia vascolare ed ectasia, infiltrazione dei linfociti T, neutrofili ed altri tipi di leucociti.

Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base della patogenesi di questa malattia non sono anco-ra del tutto chiari.

Figura 13- Meccanismi patogenetici della psoriasi (http://www.tandfonline.com/loi/yrer20)

3.2.1 Basi genetiche

Nella psoriasi c’è una risposta linfocitaria specifica da parte dei linfociti T (Krueger, et al., 2005). Le cellule T auto-reattive non distruggono i cheratinociti, ma li stimolano a proliferare. Questa azione delle cellule T è dovuta al fatto che nei soggetti affetti dalla psoriasi c’è una maggiore sensibilità dei cheratinociti ai vari stimoli, e questo può essere dovuto a una predi-sposizione genetica presente nei pazienti.

Esistono altre varianti che influenzano la soglia di attivazione delle cellule infiammatorie; nei soggetti affetti da psoriasi, le cellule infiammatorie hanno una soglia di attivazione inferiore o si instaura uno stato di attivazione prolungato nei soggetti affetti dalla malattia.

Genome wise linkage scans è una tecnica di mappatura del genoma, utilizzata per identificare

dei loci specifici o loci suscettibilità, cioè dei siti nel DNA in grado di influenzare direttamen-te o indirettamendirettamen-te lo sviluppo della malattia. I loci di suscettibilità della psoriasi, corrispon-dono a regioni in cui si localizzano geni coinvolti nei processi infiammatori o geni coinvolti nelle fasi di differenziamento delle proteine che compongono l’epidermide. Sono stati identi-ficati nove siti diversi per la suscettibilità alla psoriasi: PSORS 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.

PSORS-1 è una regione del complesso di istocompatibilità sul cromosoma 6p21, ed è il prin-cipale determinante genetico della psoriasi. Il gene definitivo non è stato ancora identificato,

però questo rappresenta fino al 50% della suscettibilità genetica alla malattia (Smith, et al., 2006). Uno dei fattori di suscettibilità più interessanti per la psoriasi si trova nella regione del-lo Human Leukocyte Antigen (HLA) di classe I del cromosoma 6p21 e corrisponde all’HLA-CW6. L’HLA-C è coinvolto nella presentazione dell’antigene verso le cellule CD8+

e Natural Killer-T (NK-T). Altri siti di suscettibilità per la psoriasi si trovano rispettivamente sui cro-mosomi 17qter (PSORS2), 4q34 (PSORS3), 1q21 (PSORS4), 3q21 (PSORS5), 19p13 (PSORS6), 1p35 (PSORS7), 16q e12 (PSORS8), 4q34 (PSORS9) (Helms, et al., 2003). I geni di suscettibilità sono responsabili del rischio di poter ereditare la malattia.

3.2.2 Basi cellulari

Nell’epidermide affetta da psoriasi, i cheratinociti proliferano e maturano rapidamente. Nor-malmente si ha la maturazione nei cheratinociti granulari e poi nei corneociti squamosi. Que-sta maturazione rapida provoca una differenziazione terminale incompleta (Krueger, et al., 2005) dovuta ad un’iperplasia dei cheratinociti e ne consegue a una riduzione o assenza dello strato granuloso, perché il cheratinocita non riesce a maturare; si formano dei granuli di chera-toialina, e si stratificano le cellule cornee. Successivamente si verifica un’iperplasia delle cel-lule cornee provocando un’ipercheratosi.

I cheratinociti squamosi anomali mantengono intatto il nucleo, contrariamente a quanto av-viene nella cellula dello strato corneo dove invece avav-viene la perdita; rilasciano pochi lipidi extracellulari che cementano le adesioni dei corneociti. Si ha la paracheratosi in cui vi è un aumento di spessore dell’epitelio. Lo strato corneo viene formato, ma è scarsamente aderente e ciò provoca la caratteristica scaglia della lesione psoriasica (Zhou, et al., 2009).

A livello dell’epidermide e del derma, nel momento in cui compare la malattia, vengono atti-vate delle speciali cellule dendritiche con conseguente produzione di sostanze messaggero come TNF-α e IL-23. Le cellule dendritiche generano molte citochine infiammatorie come TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-23, promuovendo lo sviluppo della psoriasi:

 Il TNF-α ha un’azione pro-infiammatoria perché promuove la produzione di IL-23 nelle cellule dendritiche;

 IL-1β stimola la secrezione di IL-17 dalle cellule Th17;

 IL-6 protegge le cellule T cutanee dalla soppressione del Treg (linfociti T rego-latori, specializzati nel sopprimere l’attivazione del sistema immunitario) e promuove la partecipazione delle cellule Th17 all’infiammazione.

Tutti questi fattori contribuiscono a modificare il turnover dei cheratinociti nei soggetti gene-ticamente predisposti alla psoriasi. Normalmente l’epidermide è soggetta a un continuo turno-ver che dura circa 28 giorni, ma nella psoriasi avviene un’accelerazione del turnoturno-ver arrivan-do ad avere la differenziazione in 4 giorni. Si ha un’iperplasia epidermica e flogosi dermoepi-dermica e vi è un aumento del ritmo mitotico dei cheratinociti a livello dello strato basale di circa otto volte.

3.2.3 Basi molecolari

La psoriasi, inizialmente, è stata descritta come una malattia Th1 a causa delle citochine pro-infiammatorie presenti nella pelle prodotte da cellule T helper di tipo 1 (Th1), come

l’interleuchina-1 (IL-1), TNF-α e Interferone-γ; inoltre, nella lesione psoriasica sono state

trovate altre citochine come IL-17 e IL-22, prodotte dalle cellule Th17.

I linfociti T vengono attivati attraverso la stimolazione del recettore delle cellule T (T Cell

Receptor, TCR) da parte del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC I o II) espresso

sulla superficie delle APC (Antigen Presenting Cell), e l’attivazione del recettore è completata da un secondo segnale costimolatorio o non antigene specifico. Il segnale costimolatorio è da-to dall’interazione tra molecole espresse sul linfocita T e sull’APC: CD2; Leukocyte Function

Associated Antigen-3 (LFA-3), Very Late Antigen 4 (VLA-4), Vascular Cell Adhesion Mole-cole (VCAM-1), LFA-1, Intercellular Adhesion Molecule (ICAM-1). Se il segnale

costimola-torio è inibito la cellula T diventa anergica e non è più responsiva.

I linfociti, una volta attivati, esprimono specifiche proteine di superficie che gli conferiscono la capacità di migrare dai linfonodi, in cui sono attivati, ai vasi e ai tessuti come la cute. Le cellule T mediante un processo di diapedesi sono in grado di attraversare le pareti del vaso e seguendo il gradiente chemiotattico migrano nel derma e quindi nell’epidermide. Le chemo-chine responsabili della migrazione delle cellule T sono prodotte dalle cellule endoteliali dai cheratinociti, dai monociti e dalle cellule di Langerhans e il loro rilascio è stimolato da IFN-γ e dal TNF-α. Le cellule T si distinguono in Th1 e Th2 e una volta attivate producono diverse citochine: le cellule Th1 producono citochine pro-infiammatorie (IL-2, IFN-γ, TNF-α); le cel-lule Th2 producono citochine come IL-4, IL-5, IL-10.

Nelle lesioni psoriasiche le cellule T attivate (CD4+ e CD8+) producono principalmente cito-chine di tipo 1. Nella placca psoriasica le cellule CD4+ sono maggiormente presenti nel derma mentre le cellule CD8+ nell’epidermide. Probabilmente le cellule CD4+ potrebbero essere

re-sponsabili degli eventi iniziali della patologia, mentre la popolazione dei CD8+ manterrebbe l’infiammazione cutanea.

Le citochine rilasciate vanno a stimolare i cheratinociti e le cellule dendritiche provocando l’ulteriore secrezione di citochine (Kuwabara, et al., 2017). Questo determina la cascata in-fiammatoria tipica della psoriasi. Studi recenti hanno evidenziato il nuovo ruolo delle cellule T γδ che producono IL-17 nella psoriasi e il coinvolgimento delle vie di segnalazione Jak / Stat a valle dell'IL-17 (Canessa, et al., 2010).

3.2.4 Le Citochine

Le citochine sono proteine con azione di tipo ormonale la cui funzione è quella di attivare la risposta immunitaria in presenza dell’antigene, stimolare la crescita e il differenziamento dei linfociti nelle prime fasi e attivare poi le diverse cellule deputate all’eliminazione dell’antigene durante la fase effettrice della risposta immunitaria. Costituiscono anche il lin-guaggio molecolare per la comunicazione tra le diverse cellule del sistema immunitario e altri sistemi. Le citochine prodotte dai macrofagi sono anche chiamate monochine, quelle prodotte dai linfociti linfochine e quelle dotate di attività chemiotattica sono denominate chemochine. La nomenclatura attuale le ha definite tutte come interleuchine, contrassegnandole dalla sigla IL seguita da un numero. L’azione delle citochine è data dal legame con recettori specifici presenti sulla cellula bersaglio, grazie all’instaurazione di legami ad alta affinità. I recettori possono essere raggruppati in quattro famiglie principali:

 Recettori di tipo I e di tipo II;

 Recettori della superfamiglia delle Ig;  Recettori per il TNF;

 Recettori a sette domini α-elica transmembrana. Esistono vari tipi di citochine:

1) Citochine regolatrici dell’immunità innata ed infiammatoria; vengono prodotte prin-cipalmente dai fagociti mononucleati in risposta ad agenti infettivi quali LPS e RNA virale e sono TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IFN-γ. La maggior parte di queste cito-chine regola le risposte infiammatorie precoci contro i microrganismi. Durante le rea-zioni immunitarie innate, le cellule NK (Natural Killer) producono queste citochine;

2) Citochine regolatrici dell’immunità specifica, vengono prodotte principalmente dai linfociti T in risposta al legame con l’antigene, e permettono di regolare la crescita e il differenziamento delle diverse popolazioni linfocitarie; in questo modo attivano le ri-sposte immunitarie T-dipendenti.

3) Citochine che stimolano l’ematopoiesi, vengono prodotte dalle cellule stromali del midollo osseo, dai leucociti e da altri tipi cellulari; stimolano la crescita e il differen-ziamento dei leucociti immaturi e sono IL-3, IL-17-A (Capon, et al., 1999) (Capon, et al., 2000);

4) Altre citochine, invece, agiscono sulle cellule effettrici specializzate (come i macrofa-gi) e hanno la funzione di stimolare l’eliminazione dell’antigene. Sono 2, 4, IL-5, IL-6 e TNF-α.

Figura 14- Vie di segnalazione coinvolte nella regolazione dell'espressione di COX-2

(https://www.researchgate.net/figure/Schematic-diagram-of-proposed-CXCR4-CXCR7-crosstalk-affecting-major-signaling-pathways_fig1_262931444)

3.2.4.1 TNF-α: fattore di necrosi tumorali

Il TNF-α viene prodotto dalle cellule T (a loro volta attivate dai cheratinociti), dalle cellule dendritiche e rappresenta il principale mediatore della risposta infiammatoria acuta. Agisce legandosi a recettori come TNFR I e TNFR II, presenti sulla superficie della maggior parte delle cellule, ed in seguito al legame vengono reclutati neutrofili, monociti nei siti di infezione e si ha l’attivazione delle loro funzioni antimicrobiche. Il TNF-α può indurre l’espressione delle molecole di adesione, come selectine e integrine, sulla superficie delle cellule endotelia-li, stimolando le cellule endoteliali e i macrofagi a secernere chemochine, in particolare l’interleuchina IL-1. Inoltre, agisce sull’ipotalamo stimolando la produzione di prostaglandi-ne, e di conseguenza inducono la febbre. L’azione biologica del TNF-α è indispensabile per la risoluzione di un’infezione e/o di una reazione infiammatoria, ma quando è prodotta in quan-tità maggiori può causare danni a livello sistemico.

Nella patogenesi della psoriasi svolge un ruolo molto importante perché aumenta l’espressione a livello della cute di alcune molecole di adesione, come ICAM-1 e VEGF, promuovendo il passaggio dei linfociti T. Il TNF-α aumenta l’espressione di IL-8 (apparte-nente alla famiglia CXC delle chemochine) a livello dei cheratinociti, richiamando cellule T nell’epidermide ed è inoltre in grado di attivare il fattore NF-kB, molto importante nell’infiammazione (Locksley, et al., 2001) (Bachelez, 2005).

3.2.4.2 INF-γ: Interferone gamma

È la principale citochina attivatrice dei macrofagi e svolge importanti funzioni sia nell’immunità innata che in quella specifica:

 Stimola l’espressione da parte delle APC delle molecole MHC di classe I e II;

 Promuove il differenziamento dei linfociti T CD4+ in Th1 e inibisce la produzione di Th2;

 A livello dei linfociti B promuove lo scambio verso alcune sottoclassi di IgG (IgG2) inibendo anche l’azione dell’IL-4.

3.2.4.3 IL-12: Interleuchina 12

L’IL-12 è una citochina pro-infiammatoria, prodotta dai fagociti mononucleati e dalle cellule dendritiche attivate. Nelle prime fasi della risposta innata è il principale mediatore, infatti provoca l’induzione delle risposte cellulo-mediate stimolando la produzione di IFN-γ nei lin-fociti T, e provocando di conseguenza la differenziazione nelle cellule Th1; inoltre, permette di potenziare l’attività citotossica delle cellule NK e dei CTL (Ishigame, et al., 2006).

3.2.4.5 IL-23: Interleuchina 23

Viene prodotta dalle cellule dendritiche e dai macrofagi in risposta alle infezioni microbiche e la si trova espressa in elevate quantità a livello delle lesioni psoriasiche. Il recettore per IL-23 si trova a livello dei linfociti Th e delle cellule NK e una volta attivato induce la sintesi delle citochine pro-infiammatorie (IL-17) da parte dei CD4+ Th17. IL-23 determina una risposta

immune di tipo Th1 aumentando la produzione e la secrezione di IFN- γ. L’aumento del rila-scio di IFN-γ e IL-17 provoca l’attivazione di iNOS, un gene iperespresso nella psoriasi (Langrish, et al., 2005).

3.2.4.6 IL-17: Interleuchina 17

È una citochina pro-infiammatoria con un molteplice meccanismo d’azione:

 Provoca un aumento della produzione di chemochine come IL-8, Monocyte

Chemoat-tractant Protein-1 (MCP-1), e di conseguenza avviene il reclutamento dei neutrofili e

dei monociti;

 Stimola la produzione di IL-6, di PGE2 e l’induzione della molecola ICAM, incre-mentando la risposta infiammatoria;

 Stimola la produzione delle citochine ematopoietiche, quali G-CSF e (GM)-CSF (sti-molazione di granulociti e macrofagi). IL-17 è il prodotto peculiare della sottopopola-zione CD4+ TH17;

 Stimola la produzione di IL-1 e TNF-α.

Nell’infiammazione cronica, l’antigene e i macrofagi stimolano le cellule dendritiche a pro-durre IL-23 che, a sua volta, induce la risposta da parte delle cellule TH17 e si ha la

produzio-ne di IL-17. La liberazioproduzio-ne di IL-17 inproduzio-nesca la produzioproduzio-ne di una varietà di mediatori flogo-geni.

Le cellule TH17 sono implicate nella regolazione dell’immunità innata e svolgono un’azione

protettiva verso alcune infezioni batteriche.

I recettori delle citochine IL-17 sono presenti in numerosi distretti come epitelio, stroma, polmoni, colon ed encefalo. È la citochina più importante espressa dalle cellule TH17, e il suo

principale induttore IL-23. Rappresentano i fattore principali nella difesa da patogeni extracel-lulari e quest’attività dipende dal fatto che, mentre IFN-γ stimola l’azione battericida intracel-lulare, IL-17 recluta e attiva i neutrofili.

La famiglia dell’IL-17 comprende le seguenti interleuchine IL-17A, IL-17B, IL-17C, Il-17D, IL-17F e i loro rispettivi recettori sono IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE; sono organizzati in omo- ed in etero-dimeriche e trimeriche unità per formare la molecola completa del recettore. Membri della famiglia del recettore dell’IL-17 condividono domini di fibronectina con i recettori delle famiglie di citochine dell’emopoietina e dell’interferone, e sono singole proteine trans-membrana. Tutte queste contengono i domini citoplasmatici SEF/IL-17R (Similar Expression to Fibroplast growth factor interleukin 17 receptor o SE-FIR), responsabili della mediazione dell’interazione proteina-proteina della via di trasduzione del segnale dell’IL-17R. La trasduzione del segnale attraverso la maggior parte dei recettori IL-17 da luogo ad una risposta infiammatoria, e questo provoca l’attivazione del NF-kB, caratteristico fattore di trascrizione di infiammazione.

Quando l’IL-17A si lega alle molecole dei recettori IL-17RA e IL-17RC dà origine al reclutamento della proteina adattatrice ACT1 (nuclear factor-kappa-B activator) verso il dominio SEFIR. ACT1 lega altre proteine come TRAF3 e TRAF6 che si inseriscono nel complesso TAK1 e permettono la sua attivazione provocando la fosforilazione e inattivazione dell’inibitore di NF-kB (IkB). Ciò che ne consegue è l’attivazione del NF-kB e la migrazione nel nucleo. La proteina adattatrice legata al suo recettore recluta i componenti della via delle MAP chinasi, inclusa la Chinasi Erk1 che permette di regolare il segnale extracellulare. La chinasi Erk1 è molto importante nella trasmissione del segnale dell’IL-17 e controlla la stabilità della citochina di trascrizione dell’mRNA (Sun, et al., 2017).

3.2.5 Recettori Toll-Like

Il sistema immunitario innato è la prima linea di difesa dell’ospite dalle infezioni microbiche. I recettori TOLL-LIKE (TLRs) sono una famiglia di recettori appartenenti a PRR (Pattern

importanti per le risposte innate contro i patogeni. Un gruppo di recettori TLR intracellulari chiamati TLR endosomiali (Blasius, et al.) contribuisce alla patogenesi e allo sviluppo della psoriasi mediante il rilevamento del DNA endogeno e dell’RNA rilasciato dalle cellule morte (McGettrick, et al., 2010). I TLR si ritrovano fortemente espressi in diversi tipi di cellule im-munitarie, tra cui le cellule dendritiche, macrofagi, monociti, cellule natural killer, cellule B e T; sono anche espressi in altri tipi di cellule, tra cui cheratinociti, condrociti, cellule endotelia-li e fibroblasti.

I TLR sono recettori transmembrana di tipo I costituiti da un dominio extracellulare, una re-gione transmembrana e una rere-gione citoplasmatica altamente conservata. (Rock, et al., 1998) (Imler, et al., 2001). Il dominio extracellulare è costituito da ripetizioni multiple dell’amminoacido leucina; la regione citoplasmatica contiene un dominio Toll/Interleuchina-1 (TIR) che media le interazioni proteina-proteina con i domini TIR dei membri della famiglia di proteine adattatrici MyD88. I TLR interagiscono con una varietà diversificata di PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns) microbici, attraverso il loro dominio extracellulare e quando si instaura questo legame si innesca l’attivazione dei fattori di trascrizione NF-kB e AP-1 che portano alla produzione delle chemochine (IL-8, MCP-1, RANTES) e citochine in-fiammatorie (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18). Sulle cellule presentanti l’Ag (APC) vengono espresse le molecole co-stimolatrici (CD80, CD86) con conseguente attivazione dell’immunità acquisita e successivamente si ha il rilascio delle molecole di adesione cellulare (E-selectina). Questo permette di attivare il fattore di trascrizione IRF-3/7 e si ha la produzio-ne di INF-α/β (Chao-Yang Lai et al., 2017).

3.2.5.1. Il ruolo dei recettori Toll-like endosomiali nella patogenesi della psoriasi Nella fase di iniziazione, trigger esterni (come infezioni microbiche e lesioni cutanee) induco-no il rilascio del peptide antimicrobico LL37 dai cheratiinduco-nociti, e il rilascio di DNA e self-RNA dalle cellule in fase di necrosi per permette l’attivazione di TLR endosomali (Ganguly, et al., 2009) (Chamilos, et al., 2012). I recettori TLR sono in grado di distinguere gli acidi nu-cleici derivanti dal patogeno, dagli acidi nunu-cleici self-derivati. Gli acidi nunu-cleici derivanti dai virus durante la replicazione citosolica possono essere trasportati attraverso gli endosomi du-rante il processo di autofagia in cui permettono l’attivazione di TLR endosomiali; al contrario, in condizioni fisiologiche, gli acidi nucleici self provenienti da cellule morte nei tessuti

dan-neggiati non sono in grado di entrare passivamente in altre cellule e questo impedisce l’attivazione di TLR endosomiali (Yang, et al., 2007) (Brencicova, et al., 2013).

Nella psoriasi, il peptide antimicrobico LL37 risulta sovraregolato ed è distribuito nei siti in-fiammatori della lesione psoriasica, dove forma complessi con acidi nucleici self per facilitare il loro ingresso nelle cellule dendritiche e come conseguenza si ha l’attivazione dei TLR en-dosomiali (Ganguly, et al., 2009) (Chamilos, et al., 2012).

Nei diversi sottoinsiemi delle cellule dendritiche, i TLR endosomali sono espressi in modo differente:

 Le cellule dendritiche plasmacitoidi esprimono TLR7 e TLR9;

 Le cellule dendritiche mieloidi esprimono TLR7 e TLR8 (Iwasaki, et al., 2004); Pertanto, i complessi LL37/RNA e LL37/DNA possono innescare la produzione di varie cito-chine pro-infiammatorie, tra cui TNF-α, IL-1 e IL-6, nonché interferoni di tipo I nelle cellule dendritiche plasmacitoidi, attivando TLR7 e TLR9; inoltre, i complessi LL37 / RNA possono attivare direttamente le cellule dendritiche mieloidi tramite TLR7 e TLR8, inducendo la pro-duzione di IL-12 e IL-23 nelle cellule dendritiche mieloidi nei siti infiammatori psoriasici. Queste citochine agiscono a livello delle cellule Th1, Th22 e Th17, attivando così ulterior-mente le citochine che, a loro volta, promuovono l'attivazione e la proliferazione dei cherati-nociti e il reclutamento di cellule infiammatorie, come neutrofili e macrofagi, nelle lesioni psoriasiche (Eberle, et al., 2016) (Mahil, et al., 2016). Tutti questi eventi provocano un’infiammazione cutanea cronica.

Per provare il coinvolgimento dei recettori TLR endosomiali nella patogenesi della psoriasi sono stati effettuati degli studi utilizzando una crema a base di Imiquimod al 5% su dei model-li murini per indurre sintomi simimodel-li a quelmodel-li che si verificano nella psoriasi umana. È stata ef-fettuata un’applicazione topica della crema sulla pelle del murino priva di peli e sono stati re-gistrati sintomi simili alla psoriasi umana, inclusi ispessimento della pelle ed eritema. Imiquimod è una molecola a basso peso molecolare agonista del recettore TLR7 e non solo provoca cambiamenti fenotipici compatibili con la psoriasi, ma induce anche infiltrazione dei leucociti e attivazione dell'asse IL-23/Th17, suggerendo che il meccanismo della patogenesi indotta da imiquimod è simile alla patogenesi della psoriasi umana (Fits, et al., 2009).

La prova diretta che i TLR endosomali sono potenziali bersagli terapeutici per il trattamento della psoriasi deriva da indagini cliniche sugli antagonisti dei recettori TLR. In uno studio cli-nico di fase 2 in pazienti con psoriasi moderata-grave è stato utilizzato IMO-3100, un oligo-nucleotide immunitario modulante che ha attività antagonista contro TLR7 e TLR9, e ha

per-messo di ottenere una riduzione del punteggio PASI. Lo studio è stato effettuato provocando in un modello animale sintomi simili alla psoriasi, mediante iniezione intradermica di IL-23 e successivamente è stato iniettato IMO-3100 che ha permesso di inibire l'iperplasia epidermi-ca. L'iniezione di IL-23 provoca alterazione dell’espressione di oltre 5000 geni e induce una sovraregolazione dell’espressione dei geni associati a IL-17 (Suarez-Farinas, et al., 2013). Il trattamento con IMO-3100 ha modulato l'espressione di 1900 di geni e ha provocato la down regulation dei geni regolati da IL-17.

IMO-8400 è una molecola di seconda generazione che antagonizza TLR7, TLR8 e TLR9 ed è simile a IMO-3100, ma ha un effetto più ampio sull'espressione dei geni indotti da IL-23. In uno studio clinico di fase 2 che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di IMO-8400 in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave, IMO-8400 non ha causato effetti avversi gravi e ha dimostrato miglioramenti clinici.

Il meccanismo d’azione dei composti IMO-3100 e IMO-8400 è dovuto al loro legame con i TLR endosomiali, e questo impedisce l'interazione dei TLR endosomiali con i loro agonisti. Sebbene il loro potenziale terapeutico per il trattamento della psoriasi non sia stato ancora va-lutato, questi composti hanno dimostrato effetti inibitori immunitari in studi preclinici e clinici del Lupus eritematoso sistemico. Questi risultati supportano l'ipotesi che il blocco dell'attiva-zione TLR endosomiale è un approccio terapeutico promettente per il trattamento della pso-riasi (Suarez-Farinas, et al., 2013).

La progettazione di strategie per bloccare le risposte infiammatorie provocate dall'attivazione dei diversi TLR endosomiali può essere basata sulle loro funzioni e sui meccanismi di segna-lazione. Queste strategie sono:

 Neutralizzazione delle citochine che mediano gli effetti dei TLR endosomiali;  Blocco delle interazioni del ligando TLR usando antagonisti del TLR;

 Blocco delle interazioni del ligando del TLR sequestrando i ligandi del TLR;  Blocco dell'attivazione del TLR inibendo l'attività proteasomale e acidificazio-ne endosomiale;

 TLR downregulation;

 Inibizione della trasduzione del segnale a valle dell'attivazione TLR endoso-miale (Lai, et al., 2017) (Suarez-Farinas, et al., 2013).

4. Co-morbilità

La psoriasi è associata ad un aumento del rischio di sviluppare altre malattie mediche. L’eziologia alla base di questo fenomeno non è stata completamente chiarita, ma presumibil-mente risulta dalla sovrapposizione di varie fisiopatologie; infatti, è noto che lo stato infiam-matorio cronico caratteristico della psoriasi colpisce altri sistemi corporei. Le co-morbilità più frequentemente associate alla psoriasi sono la riduzione della qualità della vita, depressione, aumento del rischio cardiovascolare, diabete mellito di tipo 2, sindrome metabolica, neopla-sie, morbo di Crohn, osteoporosi, bronconeumopatia, obesità ed artrite psoriasica (Traub M, 2007). La psoriasi è considerata attualmente una malattia multi-sistemica piuttosto che un esclusivo disturbo cutaneo. La possibile insorgenza del tumore, in particolare il tumore della pelle e il linfoma, può essere correlata alla psoriasi o al trattamento della patologia, ma questo non è ancora del tutto chiaro. La fototerapia e la terapia immunosoppressiva possono predi-sporre il paziente ad un aumento del rischio di cancro alla pelle, ma non melanoma. I pazienti affetti da una grave forma di psoriasi sembrano avere una maggiore incidenza di mortalità do-vuta a malattie cardiovascolari (Smith, et al., 2006). L’infiammazione cronica dodo-vuta alla pso-riasi può essere un fattore che contribuisce alla fisiopatologia dell’insulina-resistenza quindi nell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2, nell’accumulo di adiposità viscerale, aumento della pressione sanguigna e dislipidemia.

La patologia comporta un importante disagio psicologico, infatti circa un paziente su quattro ne risente, e la misura in cui si sentono socialmente esclusi è significativa.

L’artrite psoriasica è una malattia infiammatoria delle articolazioni ed è un’altra importante comorbilità che si verifica in un numero ristretto di pazienti con psoriasi; colpisce circa il 20% dei pazienti ed insorge molti anni dopo la manifestazione cutanea iniziale. I pazienti con artri-te psoriasica, rispetto ai pazienti affetti solo da psoriasi, hanno uno stato funzionale peggiore, una maggiore disabilità e una qualità della vita pessima.

La sclerosi multipla è una patologia che ha delle somiglianze con la psoriasi. L’ipotesi deriva dal fatto che sostanze come i Fumarati (Dimetifumarato) hanno efficacia sia nel trattamento della sclerosi multipla che nella psoriasi e questo suggerisce che le due patologie potrebbero avere una patogenesi comune. L’efficacia terapeutica dei Fumarati deriva dall’interazione nell’attivazione del NF-κB, provocando l’inibizione dell’espressione di IL-12 e IL-23. En-trambe le patologie presentano disturbi infiammatori e hanno delle somiglianze nelle varianti di rischio genetico e nei percorsi infiammatori (Hosseini, et al., 2019).

L’obesità comporta un forte peso sociale e psicologico sui pazienti, infatti sono caratterizzati da una bassa autostima a causa della critica sociale e la preoccupazione per il proprio aspetto fisico (Gisondi, et al., 2014). Una meta-analisi di 16 studi ha dimostrato che i pazienti con psoriasi hanno una probabilità superiore al 50% di essere obesi rispetto alla popolazione gene-rale. Sono stati proposti vari meccanismi per l’associazione dell’obesità alla psoriasi come mediatori genetici e infiammatori o effetti avversi ad alcuni farmaci. La psoriasi potrebbe au-mentare il rischio di obesità per il paziente a causa della depressione, aumento de consumo di alcool e isolamento sociale, nonché abitudini alimentari insalubri e attività fisica ridotta. L’isolamento sociale è molto frequente nei pazienti psoriasici a causa della non accettazione della malattia e del sentirsi spesso criticati per il loro aspetto. Tutto questo può portare a di-sturbi legati allo stress, come depressione e ansia. La depressione non solo è stata riportata come una condizione di comorbilità ma può anche innescare o peggiorare la psoriasi. Le cito-chine hanno un grande impatto nel provocare la depressione, perché nei pazienti con depres-sione è stato registrato un aumento dei livelli di agenti pro-infiammatori come il TNF-α, IFN-γ ed interleuchina (IL) 6 e IL-17. Questa inclinazione è stata anche identificata nella psoriasi. Pertanto, possiamo concludere che questo comune percorso immunitario può portare alla cor-relazione bidirezionale tra psoriasi e depressione.

L’uso eccessivo di alcool, che può esacerbare le patologie della salute mentale, è più diffuso nei pazienti con psoriasi rispetto ai pazienti che non presentano la patologia.

In una meta-analisi, che valuta la relazione tra psoriasi e suicidio, il rischio del pensiero suici-da è aumentato di due volte nei pazienti con psoriasi (Traub, et al., 2007). Un recente studio (Singh, et al., 2017) europeo mostra una prevalenza significativamente maggiore di depres-sione clinica, disturbo d’ansia e ideazione suicidaria tra i pazienti con malattie cutanee comu-ni. Nei pazienti affetti da psoriasi c’è un aumento del rischio di suicidio. Questo aumento è dovuto alla relazione che c’è tra psoriasi e depressione, infatti hanno lo stesso meccanismo in-fiammatorio. Per questo motivo nel momento in cui il trattamento psoriasico viene interrotto è necessario somministrare un antidepressivo. La depressione è associata ad un aumentato ri-schio di infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare, specialmente durante la depressio-ne acuta.

Le molte comorbilità mediche associate alla psoriasi possono ridurre la qualità della vita. Le preoccupazioni per le condizioni mediche e le loro conseguenze possono contribuire ulterior-mente nell’insorgenza di depressione e ansia.

Varie manifestazioni neurologiche e psichiatriche sono state riportate anche nella psoriasi. Le disabilità fisiche e psicosociali complessive della psoriasi possono influenzare tutti gli aspetti della vita dei pazienti in modo negativo; gli studi hanno riportato una minore qualità di vita e costi più elevati dei trattamenti nei soggetti con psoriasi (Oliveira, et al., 2015)

Recentemente la disfunzione sessuale è stata descritta nella psoriasi. La prevalenza stimata di questo disturbo nei pazienti affetti da psoriasi è stata riportata tra il 22,6-71,3%. La diminu-zione del desidero sessuale, disfundiminu-zione erettile e disturbo orgasmico sono stati tutti riportati nei pazienti affetti da psoriasi (Dalgard, et al., 2015) Inoltre, l’alto rischio di comparsa della disfunzione sessuale può essere correlato al coinvolgimento delle articolazioni, età crescente, psoriasi a livello genitale e la presenza di altre patologie psichiatriche, tra cui depressione, ipertensione e iperlipidemia.

Diversi studi (Gowda, et al., 2010) hanno indicato un’alta prevalenza di disturbi del sonno nei casi di psoriasi come insonnia iniziale, risvegli notturni e sonnolenza diurna. Un singolo stu-dio ha anche riconosciuto l’alta prevalenza di narcolessia nella psoriasi (Martinez-Orozco, et al., 2014). La sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno è un’altra condizione di comorbidità identificata nella psoriasi, con prevalenza approssimativa del 36-81%.

Le comuni comorbidità psichiatriche della psoriasi compromettono sostanzialmente la qualità della vita; sebbbene la frequenza dei problemi psichiatrici diminuisca con i sintomi clinici de-crescenti, i pazienti con psoriasi lieve possono continuare a provare un profondo disagio. La malattia non controllata influenza le attività quotidiane dei pazienti, le capacità lavorative, la vita sociale e la vita sessuale. La psoriasi merita considerazione anche dal punto di vista psicofisiologico dermatologico. Tali disturbi possono peggiorare in risposta a stress, ansia o depressione. La psoriasi può essere esacerbata poiché i pazienti provano ansia, imbarazzo o tristezza per la loro malattia e il disagio emotivo può ulteriormente peggiorare i sintomi fisio-logici della malattia a livello della pelle, peggiorando il loro impatto psicologico.

.Le comorbilità psicologiche (Amanat, et al., 2018) associate alla psoriasi sono state associate ad una scarsa efficacia del trattamento antipsoriasico, quindi ad una scarsa risposta terapeuti-ca.

5. Trattamenti terapeutici

La psoriasi ha una fisiopatologia complessa che coinvolge componenti genetiche e cellulari e di conseguenza l’approccio terapeutico è molto vario, perché si può agire su differenti bersa-gli che variano da un trattamento sintomatico di riduzione dell’infiammazione a un trattamen-to di modulazione del sistema immunitario. La scelta di un trattamentrattamen-to si basa sul tipo di pso-riasi che il paziente manifesta e sulla localizzazione della manifestazione della malattia come cuoio capelluto, unghie, zone glabre, zone intertriginose e il coinvolgimento del muscolo scheletrico.

I trattamenti convenzionali sono: terapia topica, fototerapia, agenti sistemici come immuno-soppressione, e trattamenti biologici.

Le recenti opzioni sistemiche di trattamento per la gestione della psoriasi a placche da mode-rata a grave rientrano in due classi di agenti, biologici e non biologici. Gli agenti biologici so-no: inibitori del TNF-alfa, inibitori IL-12/23, inibitori IL-17 e inibitori IL-23 selettivi (Mrowietz, et al., 2009).

5.1 Terapia Topica

La terapia topica si basa sull’utilizzo di corticosteroidi, analoghi della vitamina D, catrame,

ditranolo, tazarotene (Smith, et al., 2006).

I corticosteroidi topici sono largamente usati nel trattamento della psoriasi, favoriti dalla loro efficacia a breve termine e dall’ottima accettabilità. Vanno ad agire sulla proliferazione dei cheratinociti, ma un trattamento a lungo termine provoca assottigliamento cutaneo, teleangec-tasia, ipopigmentazione. I corticosteoridi maggiormente utilizzati sono:

Il betametasone dipropionato è in grado di ridurre i mediatori dell’infiammazione come pro-staglandine e leucotrieni, e inibire la produzione di citochine da parte delle cellule infiamma-torie.

Clobetasolo propionato

Nel trattamento della psoriasi cronica a placche estesa, i corticosteroidi topici non sono adatti come unico trattamento perché si registra inizialmente un miglioramento, ma non viene gene-ralmente mantenuto e c’è il rischio di un deterioramento della pelle o della precipitazione in forme più gravi di psoriasi come quella eritrodermica o postulosa.

Il Catrame minerale agisce come un cheratolitico, permette di ridurre l’indurimento eccessivo della pelle, l’ispessimento e la dequamazione (Slutsky, 2010).

Gli agenti cheratolitici, come acido salicilico e urea, vengono utilizzati nel controllo delle forme ipercheratosiche stabili della psoriasi e permettono di rimuovere le squame; fanno sì che ci sia una miglior penetrazione degli agenti topici usati contemporaneamente e di conse-guenza migliorano la biodisponibilità delle altre terapie utilizzate. Agiscono sull’eliminazione dello strato corneo riducendo la coesione dei corneociti con conseguente rigetto delle cellule epidermiche.

Acido Salicilico Urea

Il Ditranolo o Antralina è un composto sintetico derivato dalla Crisaborina. Esplica la sua azione attraverso una diminuzione del turn over cellulare ed inibendo la funzione dei

neutrofi-degli effetti collaterali il suo uso è molto limitato; infatti si ossida colorando la cute di marro-ne marro-nel punto in cui viemarro-ne applicato e può essere irritante per una cute normale, infatti può in-nescare un processo infiammatorio (Jayakar, et al., 2016)(Kemeny, et al., 1990).

Ditranolo

Gli analoghi della vitamina D (Smith, et al., 2006) hanno un effetto cheratolitico, rallentano il turnover dei cheratinociti, sono più efficaci del ditranolo e hanno la stessa potenza dei cortico-steroidi. Tra questi abbiamo il Calcipotriolo, il Tacaltitolo e Calcitriolo. Il calcipotriolo è marginalmente più efficace, riduce la divisione dei cheratinociti e ne aumenta la differenzia-zione, ma causa irritazione della lesione psoriasica e della cute perilesionale nel 15% dei pa-zienti. L’associazione di analoghi della vitamina D con un potente steroide, come betameta-sone dipropionato, ha dimostrato avere un’efficacia maggiore rispetto alla somministrazione del solo calcipotriolo.

Calcipotriolo Tacrolimus

Gli inibitori della Calcineurina, come il Tacrolimus e il Pimecrolimus, sono degli immuno-soppressori e vengono prescritti occasionalmente in forme gravi di psoriasi come quella fac-ciale o a livello delle flessioni, ma nella somministrazione topica non da risultati soddisfacenti (Malecic, et al., 2016).