4.1 Studio retrospettivo
Dei 59 pazienti (40 F, 19 M) inclusi nello studio, 31 avevano diagnosi di PM, 26 di DM (di cui 1 CADM) e 2 di MCI (Fig. 4). In 7 casi si trattava di MII associata a neoplasia (6 DM, 1 PM), mentre 4 pazienti con PM presentavano una sindrome overlap (2 casi con sclerosi sistemica e 2 casi con sindrome di Sjögren).
Fig. 4 Caratteristiche epidemiologiche del campione
All’inizio della terapia con IgEV, l’età media dei pazienti era di 58,6 ± 14,3 anni (min. 25,2 – max. 88,0), con un intervallo medio dalla diagnosi di 29,5 ± 73,5 mesi (min. 0 – max. 458,9).
Le indicazioni primarie al trattamento erano una MII refrattaria alla terapia steroidea e/o immunosoppressiva in 30 pazienti, controindicazioni all’utilizzo di corticosteroidi e/o immunosoppressori in 20 pazienti, mentre in 9 pazienti le IgEV sono state introdotte in terapia al momento della diagnosi per una MII severa o rapidamente progressiva (Fig. 5).
PM
DM
MCI
22 16 2 9 10 0♀
♂
43 Fig. 5 Indicazioni alla terapia con IgEV
Profilo autoanticorpale. È stata riscontrata positività per gli anticorpi antinucleo
(ANA) in 43 pazienti (72,9%) e per gli anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (anti- ENA) in 31 pazienti (52,5%). Tra i MSA, i più frequenti sono risultati gli antisintetasi (8 pazienti: 7 anti-Jo1, 1 anti-PL7), seguiti da anti-Mi2 (3 pazienti) e anti-TIF1γ (3 pazienti) e da anti-SRP (1 paziente). Tra i MAA, 21 pazienti mostravano positività per anti- SSA/Ro, 2 per anti-SSB, 1 per anti-PM/Scl, 1 per anti-Ku e 1 per anti-RNP. La distribuzione delle specificità anti-ENA nei vari subset di malattia è riportata nella figura 6. I MSA anti-Mi2 e anti-TIF1γ sono risultati positivi esclusivamente in pazienti con DM.
Fig. 6 Distribuzione specificità anti-ENA per subset di MII
MII severa 15% MII refrattaria 51% Controindicazioni ad altre terapie 34% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 PM DM MCI
44
Terapie pregresse. Prima di introdurre in terapia le IgEV, 56/59 pazienti (94,9%)
avevano assunto glucocorticoidi, 22 dei quali (37,3%) anche in boli EV (500-1000 mg in 3 boli in giorni consecutivi), e 36 pazienti (61,0%) avevano intrapreso terapia immunosoppressiva con DMARDs (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs). Nello specifico, erano stati utilizzati metotrexato in 29 casi, ciclofosfamide in 9 casi, ciclosporina in 8 casi, azatioprina in 5 casi, micofenolato mofetile in 4 casi e rituximab in 2 casi. 17 pazienti (28,8%) avevano assunto più di un farmaco immunosoppressore.
Terapie associate. In associazione alle IgEV, tutti i pazienti assumevano terapia
steroidea orale e 38 (64,4%) effettuavano inoltre terapia immunosoppressiva. Tra questi ultimi, 22 pazienti assumevano metotrexato, 9 ciclosporina, 6 micofenolato mofetile, 5 ciclofosfamide, 5 rituximab e 1 azatioprina. In 8 pazienti (13,6%) sono state utilizzate varie associazioni dei suddetti farmaci.
Quadro clinico iniziale. All’inizio della terapia con IgEV, 58 pazienti presentavano
impegno muscolare (98,3%), 26 impegno cutaneo (44,1%), 40 impegno esofageo (67,8%), 21 impegno polmonare (35,6%) e 2 impegno cardiaco (3,4%). (Fig. 7)
Fig. 7 Quadro clinico a inizio terapia con IgEV
Tutti i pazienti, a eccezione della paziente con diagnosi di CADM, presentavano impegno muscolare. L’impegno cutaneo era presente in tutti i pazienti con DM sottoforma di rash eliotropo e/o papule di Gottron. L’impegno esofageo era presente in
0% 100% Impegno muscolare Impegno cutaneo Impegno esofageo Impegno polmonare Impegno cardiaco 98,3% 44,1% 67,8% 35,6% 3,4%
45 19/31 pazienti con PM (61,3%), in 19/26 pazienti con DM (73,1%) e in entrambe le pazienti con MCI. L’impegno polmonare era presente in 13/31 pazienti con PM (41,9%) e in 8/26 pazienti con DM (30,8%). Entrambi i pazienti con impegno cardiaco avevano diagnosi di PM.
Quadro clinico dopo 6 mesi di trattamento. I dati al termine del ciclo semestrale di
terapia con IgEV sono parzialmente incompleti: due pazienti sono attualmente in terapia da meno di 6 mesi, un paziente ha completato le infusioni presso altro centro, una paziente è deceduta per cause indipendenti dalla MII, in un caso la terapia è stata interrotta precocemente per la comparsa di effetti collaterali, mentre in un numero limitato di casi è impossibile reperire tutte le informazioni necessarie dalle cartelle cliniche. I seguenti risultati, pertanto, sono relativi ai soli pazienti i cui dati sono disponibili sia al basale che al follow-up.
Impegno muscolare (dati disponibili di 43/59 pazienti): 42 pazienti (22 PM, 19 DM, 1 MCI) presentavano coinvolgimento muscolare a inizio terapia (97,7%); dopo 6 mesi di trattamento, la sintomatologia muscolare era scomparsa in 10 casi (1 PM, 9 DM) (23,3%) (p<0,05), mentre persisteva nei restanti 32 (74,4%), sebbene globalmente i pazienti presentassero un miglioramento della forza muscolare; la paziente che non presentava coinvolgimento muscolare al basale, continuava a non manifestare sintomi muscolari al follow-up (2,3%).
Impegno cutaneo (dati disponibili di 20/26 pazienti con DM): tutti i pazienti presentavano coinvolgimento cutaneo a inizio terapia; dopo 6 mesi di trattamento, le lesioni cutanee erano scomparse in 6 casi (30,0%), mentre persistevano negli altri 14 (70,0%).
Impegno esofageo (dati disponibili di 43/59 pazienti): 27 pazienti (12 PM, 14 DM, 1 MCI) presentavano coinvolgimento esofageo a inizio terapia (62,8%); dopo 6 mesi di trattamento, la sintomatologia esofagea era scomparsa in 8 casi (3 PM, 5 DM) (18,6%) (p<0,05), mentre persisteva nei restanti 19 (44,2%). Nessun paziente ha sviluppato disfagia durante il periodo del trattamento. Prendendo in considerazione i soli pazienti con impegno esofageo a inizio terapia, è stata ottenuta una completa remissione dei sintomi nel 29,6% dei casi.
Impegno polmonare (dati disponibili di 34/59 pazienti): 14 pazienti presentavano coinvolgimento polmonare a inizio terapia (41,2%); dopo 6 mesi di trattamento, la
46 sintomatologia polmonare, oltre a persistere in tutti i pazienti, era comparsa in 2 ulteriori pazienti che non presentavano coinvolgimento polmonare al basale (47,1%) (p=NS).
Impegno cardiaco (dati disponibili di 34/59 pazienti): 2 pazienti presentavano coinvolgimento cardiaco a inizio terapia (5,9%); dopo 6 mesi di trattamento, l’impegno cardiaco persisteva in entrambi (p=NS).
I dati relativi all’impegno d’organo basale e al follow-up sono riepilogati nella seguente figura (Fig. 8).
Fig. 8 Impegno d’organo a inizio terapia con IgEV e dopo 6 mesi di trattamento
14 pazienti (8 PM, 5 DM, 1 MCI) sono stati sottoposti a RM muscolare che mostrava al follow-up riduzione del grado di edema, passando da uno score medio di 1,54 ± 1,15 a 0,86 ± 0,63 (p<0,05).
I valori degli esami ematochimici basali e dopo 6 mesi di terapia con IgEV sono riportati nella tabella sottostante (Tab. 5).
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Cardiaco (n=34) Polmonare (n=34) Esofageo (n=43) Cutaneo (n=20) Muscolare (n=43)
Impegno d'organo
Basale Follow-up Follow-up (nuova insorgenza)
*
*
47 Tab. 5 Esami ematochimici
Valori basali (media ± DS) Valori follow-up (media ± DS) p
CPK
[UI/l] 1302,13 ± 1718,20 363,81 ± 668,07 0,001LDH
[UI/l] 499,35 ± 245,98 299,03 ± 148,01 <0,001VES
[mm/h] 31,64 ± 24,57 31,21 ± 21,21 n.s.PCR
[mg/dl] 2,61 ± 5,83 1,16 ± 1,81 n.s.proteine totali
[g/dl] 6,24 ± 0,59 6,92 ± 0,68 <0,001La dose giornaliera di 6-metilprednisolone passava da una media di 22 ± 17 mg a inizio terapia a una media di 6 ± 4 mg dopo 6 mesi di terapia con IgEV (p<0,001). (Fig. 9)
Fig. 9 Dose quotidiana media di 6-metilprednisolone al basale e dopo 6 mesi di terapia con IgEV
Eventi avversi. Il trattamento è stato ben tollerato da 47 pazienti (79,7%), mentre 12
pazienti (20,3%) hanno presentato effetti collaterali da mettere in relazione alla terapia con IgEV (Fig. 10). Sono stati registrati 12 eventi avversi “direttamente correlati alla terapia” e 6 eventi avversi “non direttamente correlati alla terapia”.
0 5 10 15 20 25 Basale Follow-up D o s a g g i o g i o r n a l i e r o 6 - m e t i l p r e d n i s o l o n e 22 mg/die 6 mg/die
48 Secondo la classificazione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), si sono verificati sette eventi avversi di grado 1 (38,9%), dieci eventi avversi di grado 2 (55,6%) e un evento avverso di grado 3 (5,5%). (Fig. 11) Gli eventi avversi di grado 1 erano febbre (2 pazienti), vomito (1 paziente), sindrome simil-influenzale (1 paziente), astenia (1 paziente), mialgie (1 paziente), cardiopalmo (1 paziente). Gli eventi avversi di grado 2 erano cefalea (3 pazienti), dispnea (2 pazienti), parestesie al volto (2 pazienti), reazione da infusione (1 paziente), nausea (1 paziente), astenia (1 paziente). L’evento avverso di grado 3 era una crisi vaso-vagale, verificatasi in una paziente che stava eseguendo le infusioni in regime di ricovero e risoltasi senza complicazioni.
Tutti gli eventi avversi si sono verificati dopo l’infusione (da qualche ora a pochi giorni), ad eccezione del cardiopalmo, delle parestesie al volto, della reazione da infusione e della crisi vaso-vagale, che si sono verificati durante la somministrazione del farmaco.
La comparsa di cardiopalmo e parestesie al volto ha comportato l’interruzione del trattamento al terzo giorno di terapia in una paziente. Nel caso della reazione da infusione e nel caso della seconda paziente che ha presentato parestesie, l’infusione è stata sospesa e la condizione si è risolta in seguito a terapia corticosteroidea; in entrambi i casi, l’evento avverso non si è ripresentato cambiando la specialità commerciale del farmaco.
Fig. 10 Eventi avversi
0 1 2 3 4 Sì 20,3% No 79,7%
49 Fig. 11 Eventi avversi secondo la classificazione CTCAE
Follow-up. Dodici pazienti hanno proseguito il trattamento in cronico e sono tuttora
in terapia da 33,7 ± 28,5 mesi, anche se in 7 casi sono passati alla somministrazione di Ig per via sottocutanea. Due pazienti stanno effettuando infusioni di IgEV da meno di 6 mesi. Negli altri 45 pazienti, la durata media del trattamento con IgEV è risultata di 14,2 ± 23,4 mesi.
Durante il follow-up, 22/57 pazienti (38,6%) hanno presentato riacutizzazione di malattia, in media dopo 10,6 ± 8,4 mesi dalla sospensione della terapia. Tra i dodici pazienti trattati in cronico, nessuno ha presentato riacutizzazione. Il flare è stato trattato nuovamente con IgEV in nove pazienti, raggiungendo un buon controllo di malattia in otto casi, in assenza di risposta nel rimanente.
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5
7
10
1
50
4.2 Studio osservazionale prospettico
Dei 59 pazienti valutati retrospettivamente, 11 (8 F, 3 M) che erano in trattamento con IgEV nel periodo novembre 2016 – giugno 2017 sono stati arruolati nello studio prospettico: 5 avevano diagnosi di PM (di cui 1 overlap con sclerosi sistemica), 5 di DM e 1 di MCI (Fig. 12).
Fig. 12 Caratteristiche epidemiologiche del campione
L’età media al momento della prima valutazione era di 58,6 ± 15,1 anni (min. 36,6 – max. 77,7), con una durata media di malattia di 60,0 ± 136,0 mesi (min. 0,5 – max. 463,4). I pazienti effettuavano terapia con IgEV da 10,8 ± 23,7 mesi (min. 0 – max. 81,5). Il trattamento era stato intrapreso per MII refrattaria a terapia steroidea e/o immunosoppressiva in 5 casi (45,4%), controindicazioni all’utilizzo di glucocorticoidi e/o DMARDs in 3 casi (27,3%), MII severa o rapidamente progressiva nei restanti 3 casi (27,3%).
Profilo autoanticorpale. Positività per ANA e per anti-ENA era riscontrabile
rispettivamente in 8 (72,7%) e 6 pazienti (54,5%). Tra questi ultimi, 4 pazienti mostravano positività per anti-Ro52, 2 per anti-TIF1γ, 1 per anti-PL7 e 1 per anti-SRP.
Terapie pregresse. Tutti i pazienti avevano assunto in precedenza terapia steroidea
orale e 6 pazienti erano stati trattati anche con corticosteroidi in boli EV. La dose
PM
DM
MCI
4 3 1 1 2 0♀
♂
51 cumulativa di 6-metilprednisolone era in media 15,8 ± 31,2 g (min. 2,0 – max. 108,0). Dieci pazienti avevano effettuato terapia immunosoppressiva con uno o più farmaci (8 metotrexato, 3 ciclosporina, 1 ciclofosfamide, 4 rituximab).
Terapia attuale. Alla valutazione, oltre alle infusioni mensili di IgEV, 10 pazienti
assumevano terapia steroidea a dosaggio medio-basso (min. 1 mg/die – max. 16 mg/die) e 8 effettuavano in associazione terapia immunosoppressiva (6 con metotrexato, 1 con ciclosporina e 1 con rituximab). Una paziente eseguiva esclusivamente terapia infusionale con IgEV.
Quadro clinico. Tutti i pazienti presentavano sintomatologia muscolare (deficit di
forza e/o mialgie) e 6 pazienti (54,5%) mostravano lesioni cutanee (5 DM, 1 paziente con sclerosi cutanea). Disturbi della deglutizione erano presenti in 7 pazienti (63,6%), documentati dalla presenza di ipotono/ipocinesi all’Rx esofago in un paziente e di ritenzione orofaringea ed esofagea alla TOFES negli altri sei. Due pazienti (18,2%) presentavano dispnea e il coinvolgimento polmonare era confermato in entrambi i casi da reperti HRCT compatibili con interstiziopatia. La RM mostrava impegno cardiaco di malattia in una paziente (9,1%).
Otto pazienti avevano da poco eseguito una RM muscolare, che documentava presenza di edema in 7 casi (87,5%), con uno score medio di 2,36 ± 0,94, e assenza di edema in un unico caso (12,5%).
Agli esami ematochimici risultavano: CPK 362,50 ± 792,80 UI/l; LDH 236,60 ± 84,29 UI/l; VES 20,50 ± 11,96 mm/h; PCR 2,32 ± 5,39 mg/dl; proteine totali 6,82 ± 0,58 g/dl; emoglobina 13,35 ± 1,20 g/dl; piastrine 205455 ± 64851/μl.
Clinimetria: valutazione basale. In aggiunta ai parametri inclusi nel monitoraggio
settimanale e mensile (vedi oltre), all’inizio del ciclo infusionale di IgEV i pazienti sono stati valutati mediante SF-36 e MDAAT. Gli indici di salute fisica e mentale ricavabili dal questionario SF-36 sono risultati rispettivamente di 28,18 ± 8,53 e di 38,00 ± 8,01 (range 0-100).
Alla valutazione mediante MDAAT, i valori medi delle scale VAS relative all’attività di malattia extramuscolare (range 0-10) sono risultati: 3,27 (min. 0 – max. 7) per l’aspetto costituzionale; 2,00 (min. 0 – max. 7) per la cute; 0,09 (min. 0 – max. 1) per l’apparato
52 scheletrico; 2,18 (min. 0 – max. 8) per il tratto gastroenterico; 1,00 (min. 0 – max. 3) per il polmone; 0 per il cuore.
Clinimetria: monitoraggio mensile. I valori medi di MMT8 e VAS medico alla prima
e alla seconda valutazione sono riportati in tabella (Tab. 6). Tab. 6 Valori MMT8 e VAS medico
Inizio ciclo (giorno 0)
Inizio ciclo successivo (giorno 28)
MMT8 (range 0-80) 66,5 ± 9,1 68,4 ± 10,4
VAS medico (range 0-10) 4,09 ± 2,43 3,27 ± 2,41
Clinimetria: monitoraggio settimanale. I valori medi settimanali di VAS paziente e HAQ sono riportati in tabella (Tab. 7) e il rispettivo andamento è mostrato nelle figure
successive (Fig. 13, Fig. 14). Tab. 7 Valori VAS paziente e HAQ
Inizio ciclo
(giorno 0) 1ª settimana (giorno 7) 2ª settimana (giorno 14) 3ª settimana (giorno 21)
Inizio ciclo successivo (giorno 28) VAS paz. (range 0-10) 5,27 ± 2,94 5,18 ± 3,03 5,09 ± 3,02 4,73 ± 2,87 4,91 ± 2,51 HAQ (range 0-3) 1,43 ± 0,72 1,23 ± 0,68 1,05 ± 0,70 1,04 ± 0,73 1,01 ± 0,75
53 Fig. 13 Variazioni VAS paziente durante il ciclo mensile di terapia infusionale con IgEV
Fig. 14 Variazioni HAQ durante il ciclo mensile di terapia infusionale con IgEV
4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 4,9 5 5,1 5,2 5,3 5,4
Basale 7 giorni 14 giorni 21 giorni 28 giorni VAS paziente p = n.s. 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6
Basale 7 giorni 14 giorni 21 giorni 28 giorni HAQ
54 L’analisi dei risultati del MDADI ha evidenziato che soltanto 5 pazienti percepivano la presenza di disfagia, in 3 casi come disabilità media (grado 2) e in 2 casi come disabilità grave (grado 3). Per i restanti 6 pazienti la disfagia risultava assente o non percepita (grado 0). Comparando questi risultati con gli esami strumentali, si può supporre un impegno esofageo subclinico in 2 pazienti con TOFES positiva e disfagia non percepita. L’andamento dello score medio del MDADI (range 0-60), relativo ai soli pazienti con disfagia, è mostrato nella figura seguente (Fig. 15).
Fig. 15 Variazioni MDADI nei pazienti con disfagia 31,2 29,4 29,2 29 29 27,5 28 28,5 29 29,5 30 30,5 31 31,5
Basale 7 giorni 14 giorni 21 giorni 28 giorni MDADI
55 Dalla compilazione del TSQM sono risultati uno score medio di 12,55 sia sulla scala relativa all’efficacia del trattamento (min. 8 – max. 17; range 0-21) sia sulla scala relativa alla comodità di somministrazione del farmaco (min. 8 – max. 18; range 0-21) e uno score medio di 10,45 (min. 6 – max. 14) sulla scala relativa alla soddisfazione globale (range 0-17) (Fig. 16).
Otto pazienti (72,7%) hanno risposto sì alla domanda che indaga la comparsa di effetti collaterali, con una tollerabilità media di 13,75 (min. 9 – max. 19) (range 0-20). Al momento della visita, tuttavia, soltanto 3 pazienti (27,3%) hanno riferito la comparsa di lievi effetti collaterali dopo l’infusione (cefalea, rialzo della temperatura, spossatezza, disturbi gastroenterici).
Fig. 16 Risultati TSQM relativi a efficacia, comodità e soddisfazione globale 0% 50% 100% 59,8% 59,8% 61,5% TSQM: effectiveness TSQM: convenience TSQM: global satisfaction
56