Risultati a livello regionale

4.4.2.2.1 Cervelletto

In accordo con precedenti lavori su popolazioni di adolescenti affette da AN-R (Mainz et al.,2012; King et al., 2015; Bomba et al; 2015; Seitz et al., 2015), si è riscontrata una diminuzione di volume di sostanza grigia, rispetto al gruppo di controllo, a livello cerebellare. Riduzioni volumetriche di GM cerebellare sono state riscontrate da altri

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gruppi di ricerca, nelle pazienti con AN, specialmente adolescenti, come sottolineato nella review di Seitz et al., 2016.

Tale risultato è un dato interessante per l’implicazione fisiopatologica del cervelletto nel comportamento alimentare in Anoressia Nervosa. Il cervelletto è difatti connesso all'ipotalamo, area in cui è stata spesso riportata una diminuzione contestuale di volume della GM (Seitz et al., 2016), attraverso circuiti cerebello-ipotalamici che si ritiene siano coinvolti nella regolamentazione dell'assunzione di cibo e legati al senso di sazietà (Zhu et al., 2008). Si tratta peraltro di un dato che ha trovato un ulteriore riscontro attraverso studi di resting state in Risonanza Magnetica Funzionale, che hanno dimostrato la presenza di un’alterata connettività intrinseca a livello del verme cerebellare in pazienti AN (Amianto et al., 2013).

È da molto ormai che al cervelletto sono riconosciuti ruoli più complessi rispetto alle storiche e ben note funzioni di equilibrio, apprendimento e coordinazione motoria, molti approfondimenti sono stati condotti relativamente al ruolo svolto dal cervelletto nella cognizione e nell’esperienza emotiva (Stoodley et al., 2009; Schmahmann et al, 2007; Tiemeier et al., 20010) ed è stata dimostrata, dal punto di vista istologico, l’esistenza di connessioni cerebellari con la corteccia prefrontale dorsolaterale, la corteccia frontale mediale, le aree parietali - tutte aree nelle quali abbiamo riscontrato una diminuzione di volume - e temporali superiori (Ramnani, 2006, Middleton e Strick, 1998, 2001). Fonville et al. sostengono che la disfunzione cerebellare possa correlare con tratti evidenti nei soggetti affetti da AN, quali ansia, comportamenti rituali e stereotipati, nonché disforia, depressione e aspetti ruminativi ed ossessivi (Fonville et al., 2013; Schmahmann et al. 2007).

Vi sono tuttavia aspetti che fanno deporre per un interessamento del cervelletto secondario agli effetti della malnutrizione. La maturazione cerebellare infatti si protrae a lungo nel periodo adolescenziale, aspetto che contribuisce a rendere questa struttura maggiormente vulnerabile a plurimi aspetti ambientali e nutrizionali (Tiemeier et al., 2010). Tra gli aspetti nutrizionali che sembrano influenzare il cervelletto vengono annoverate alterazioni elettrolitiche, deficit di tiamina e ridotta sintesi proteica (Vargas et al. 2003), aspetti presenti anche nei pazienti alcolisti, nei quali si ritrovano, parimenti, importanti alterazioni volumetriche a livello cerebellare (Boghi et al., 2011). Un ulteriore aspetto che fa deporre per un interessamento cerebellare secondario a malnutrizione è il fatto che numerose ricerche che hanno verificato una diminuzione del volume della sostanza grigia cerebellare, abbiano poi verificato una restitutio ad integrum contestuale

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con il recupero ponderale, (King et al., 2015; Bomba et al., 2011) con correlazione tra l’incremento volumetrico e l’aumento in termini di BMI. Secondo Seitz et al., infine, un maggior interessamento cerebellare, insieme alla diminuzione del volume della sostanza bianca, ha un valore predittivo relativamente al peso ad un anno di follow-up (Seitz et al., 2015).

Nel nostro campione i volumi cerebellari non hanno mostrato alcuna correlazione con la durata di malattia, tema sul quale la discussione è aperta: alcuni studi sugli adulti (Borghi et al., 2011; Fonville et al., 2014) hanno infatti evidenziato una correlazione tra minori volumi cerebellari e maggiore durata di malattia, dato tuttavia smentito recentemente da Solstrand Dahlberg et al. che hanno esaminato i volumi cerebellari in una popolazione di adolescenti con AN acuta di recente diagnosi, senza trovare correlazioni con la durata di malattia (Solstrand Dahlberg et al., 2017).

Un’ipotesi affascinante è che un’alterazione cerebellare secondaria ai danni derivati dalla malnutrizione, e verosimilmente al rapido calo ponderale, possa a sua volta diventare fattore di mantenimento della patologia in questione, rafforzando schemi di comportamento legati all’alimentazione e ad altri tratti psicopatologici, come suggerito da modelli animali (Zhu et al., 2008).

4.4.2.2.2 Differenze regionali a livello sovratentoriale

Sono state inoltre trovate differenze statisticamente significative tra i due gruppi, in termini di diminuzione del volume della GM, a livello dei lobi frontali bilateralmente, anche se in modo non del tutto simmetrico. Anche in questo caso si tratta di un dato precedentemente segnalato in letteratura (Friederich et al., 2012 confermato da Lavagnino et al., 2016 e 2018).

Il coinvolgimento del giro frontale medio bilateralmente, a livello delle aree 8 e 9 di Brodmannn, del giro frontale superiore a livello dell’area 6 e del giro frontale mediale a livello dell’area 8 a sinistra; e del giro precentrale corrispondente all’area 4 a destra, fanno ipotizzare un legame tra queste strutture e le disfunzioni a carico dei pattern cognitivi e di funzioni esecutive (peraltro non prive di ripercussioni emotive e sul piano psicopatologico) che si riscontrano nelle pazienti anoressiche, e che riguardano ad esempio: i processi decisionali quando vengano richieste abilità di set-shifting (Hikosaka et al., 2010), a causa della presenza in queste pazienti, di una scarsa flessibilità cognitiva (Friederich et al., 2011), o quando aumenti il livello di incertezza, per una scarsa

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tolleranza all’incertezza che si riflette su processi cognitivi ed emotivi, estrinsecandosi in comportamenti a tipo harm avoidance, ma anche la scarsa coerenza centrale (il soffermarsi sui particolari perdendo la visione d’insieme del quadro generale) (Hamatani et al., 2018) e tutti quegli aspetti di rigidità cognitiva precedentemente descritti.

Dal punto di vista fisiopatologico, sono state chiamate in causa disfunzioni a carico dei circuiti frontostriatali (Friederich et al. 2013). Il gruppo della Treasure ha inoltre per primo anteposto l’importanza di un’alterazione a livello fronto-temporale, in opposizione alla classica visione dell’Anoressia come un disturbo di matrice ipotalamica (Uher et al., 2005).

Vi sono inoltre teorie interessanti, suffragate da studi di fMRI (Brooks, Rask-Andersen, Benedict & Schiöth, 2012) riguardanti la presenza di un imbalance tra regioni bottom-up (mesencefaliche) la cui attivazione risulterebbe ridotta, a vantaggio di un’iperattivazione top-down a livello pre-orbito-frontale e della DLPFC (Seidel et al., 2017), che si rispecchierebbe in un maggior controllo cognitivo con implicazioni relative alle difficoltà ad identificare la valenza emotiva degli stimoli.

Una regione in cui si è riscontrata bilateralmente una differenza significativa di sostanza grigia tra casi e controlli, in termini di riduzione di volume, è il Giro Frontale Medio, in corrispondenze dell’area di Brodmannn 8 (BA8). Vi sono evidenze di un ruolo di questa regione, all’interno di più ampi network neurali, nei compiti di decision-making, in termini di evitamento e scarsa tolleranza all’incertezza, come dimostrato da studi di neuroimaging funzionale (Krug et al., 2014). Tale regione sembra inoltre avere una diversa attivazione a seconda se dell’attitudine al rischio del soggetto esaminato (Tobler et al., 2009).

L’intolleranza all’incertezza è un tratto comune e alla base del perfezionismo, dell’harm avoidance, e dei sintomi ansiosi e ossessivi riscontrabili nei disturbi alimentari, che può rappresentare un fattore di mantenimento, in associazione a sintomi cognitivi, enterocettivi ed affettivi in questi disturbi (Brown et al., 2017). Il riscontro di alterazioni strutturali, rispetto ai controlli, in aree implicate in processi decisionali in condizioni di incertezza, potrebbe far ipotizzare un coinvolgimento a priori di tali regioni, come substrato cioè di vulnerabilità preesistente. In assenza tuttavia di correlazioni neuroanatomiche con le misure psicopatologiche, si tratta di un dato dalla difficile interpretazione, tantopiù che la correlazione del volume della GM con il BMI depone più a favore dell’ipotesi di un danno secondario a malnutrizione.

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decremento volumetrico è stato osservato in AN e riportato da vari Autori (Friederich et al, 2012; Amianto et al, 2013; Bär et al. 2015; D’Agata et al. 2015; Zhang et al., 2018). La SMA è primariamente implicata nella pianificazione e controllo del movimento volontario, vi sono inoltre chiare evidenze del suo coinvolgimento nell’adattamento della risposta comportamentale motoria in base a cambiamenti di contesto (Hikosaka et al., 2010), pertanto è plausibile che una compromissione di questa regione possa contribuire all'inflessibilità cognitivo-comportamentale dei pazienti con AN (Friederich e Herzog, 2011), fino a sostenere la restrizione alimentare autoindotta (Zhang et al., 2018), anche alla luce di un ruolo della SMA nella soppressione dell’appetito (Yoshikawa et al., 2014). Al giro frontale superiore sono infine attribuite funzioni correlate all’introspezione (Goldberg et al. 2006), con riscontro di ridotta attivazione in AN in processi di self- images (Vocks et al. 2010). Agli studi morfometrici si associano studi di fMRI, che sottolineano la ridotta attività del network sensomotorio (SMN) nella SMA in pazienti anoressiche (Mcfadden, et al., 2014), a riflettere l’implicazione funzionale di questa area insieme all’area motoria primaria e alla corteccia sensomotoria, altre due zone in cui il nostro studio ha evidenziato un ridotto volume della sostanza grigia.

Uno studio di fMRI di Zastrow et al. ha dimostrato un’alterata attivazione in pazienti AN, rispetto al gruppo di controllo, durante compiti che implicavano un set-shifting di natura comportamentale nel SMN che comprende le aree di Brodmann 3, 4 e 6 (Zastrow et al., 2009), tutte regioni in cui l’analisi VBM condotta dal nostro gruppo ha riscontrato un interessamento in termini di diminuzione di volume di GM.

Per quanto riguarda il riscontro nel nostro campione del diminuito volume della GM a livello del giro postcentrale, facente parte della corteccia sensomotoria 3,1,2 di Brodmann, nella corteccia parietale delle pazienti AN-R, si tratta di un dato non nuovo nel panorama letterario scientifico. La metanalisi di Zhang et al., che analizza 21 studi su popolazioni adulte e adolescenti, deponeva per un coinvolgimento di sostanza grigia, in termini di riduzione di volume, in tre aree principali in AN: a livello della corteccia del cingolo, frontale e parietale (Zhang et al., 2018); già Titova et al., avevano descritto le alterazioni di volume negli studi VMB a carico della regione parietale (Titova et al., 2013). Alterazioni a livello della corteccia parietale, sede delle aree somatosensoriali, possono essere implicate nel mantenimento delle alterazioni a carico della rappresentazione corporea (Nico et al., 2010), per quanto riguarda il coinvolgimento di quest’area vi sono studi orientati per un suo ruolo nella coscienza e del proprio corpo, intesa come qualcosa di più rispetto alla semplice sommatoria di stimoli propriocettivi,

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sensoriali ed enterocettivi da esso derivati, (Blanke et al., 2015).

Vi sono inoltre evidenze di alterati pattern di attivazione della corteccia parietale nei pazienti AN durante l’osservazione di immagini del proprio corpo distorte digitalmente (Uher et al., 2005; Grönemeyer et al., 2010) e recentemente Barona et al., in seguito al riscontro di un’alterata connettività strutturale in queste zone, hanno ipotizzato che tale area potesse sottendere le problematiche dispercettive, sintomo nucleare dell’AN (Barona et al., 2019), aspetto che secondo Philipou et al. potrebbe essere conseguente alle difficoltà di integrazione visuospaziale (Philipou et al., 2018) trovano il loro correlato anatomico nelle regioni parietali (Andersen et al., 2011).

È stata inoltre riscontrata una riduzione volumetrica della sostanza grigia a carico del giro frontale medio sinistro, a livello dell’area 9 di Brodmannn. Tale area corrisponde funzionalmente alla corteccia prefrontale dorsolaterale DLPFC, coinvolta in funzioni cognitive quali la valutazione della ricompensa, il mantenimento dell’attenzione e della working memory, il riconoscimento degli errori, la pianificazione motoria e il controllo cognitivo ed emotivo (Chevrier et al., 2007), anche legato ad aspetti alimentari, come evidenziato in studi in cui applicazioni di terapie di neuromodulazione mirate alla DLPFC (stimolazione transcranica tDCS) implicavano una riduzione dell’introito alimentare e del food craving in individui sani e in sovrappeso (Gluck et al., 2017).

Longe et al., inoltre hanno riscontrato che a in pazienti AN, a maggiori livelli di auto- critica corrispondeva una maggiore attività della regione DLPFC durante la visione passiva di stimoli ostili rispetto a stimoli neutrali (Longe et al., 2010).