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Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile
Correlati neuroanatomici, clinici e psicopatologici
nell’Anoressia Restrittiva in età evolutiva:
uno studio di Voxel Based Morphometry.
Relatore
Correlatore
Candidato
Prof. Filippo
Muratori
Dr.ssa Sandra
Maestro
Dr.ssa Carlotta F. De
Pasquale
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INDICE
Riassunto
1 Anoressia Nervosa: Definizione ed Epidemiologia 1.1 Definizione.
1.2 Epidemiologia.
2 Costrutti psicopatologici e stili cognitivi associati all’Anoressia Nervosa 2.1 Perfezionismo clinico e sue implicazioni psicopatologiche
2.2 Stili cognitivi in Anoressia Nervosa
3 Correlati Neuroradiologici nell’Anoressia Nervosa Anoressia Nervosa e Neuroimmagini, introduzione.
3.1 Voxel Based Morphometry, il metodo 3.2 Stato dell’arte: VBM ed Anoressia
3.2.1 Risultati dall’analisi della Letteratura 3.2.2 Difficoltà metodologiche
3.2.3 Criticità legate alla patologia 4 Studio clinico
4.1 Obiettivi 4.2 Metodi
4.2.1 Partecipanti
4.2.2 Inquadramento clinico e psicopatologico 4.2.3 Risonanza Magnetica
4.2.4 Analisi statistica 4.3 Risultati
4.3.1. Descrizione della casistica
4.3.1.1 Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione AN-R. 4.3.1.2. Comorbidità
4.3.2 Differenze tra la popolazione dei casi e i controlli
4.3.2.1 Analisi dei dati demografici e di morfometria globale. 4.3.2.2 Analisi delle differenze regionali di sostanza grigia. 4.4 Discussione
4.4.1 Dati demografici
4.4.2 Discussione relativa ai risultati dell’analisi di VBM 4.4.2.1 Risultati volumetrici globali
4.4.2.2 Risultati a livello regionale 4.4.2.2.1 Cervelletto
4.4.2.2.2 Differenze regionali a livello sovratentoriale
4.4.2.3 Correlazione dei dati neuroanatomici esclusivamente con il BMI
4.4.2.4 Correlazione tra perfezionismo clinico e altre dimensioni psicopatologiche 4.4.3 Limiti dello studio
3 RIASSUNTO
L’Anoressia Nervosa (AN) è, tra tutte le patologie di interesse psichiatrico, quella con il maggior tasso di mortalità. Si tratta di una patologia ad esordio tipicamente adolescenziale ed è la terza patologia cronica più comune tra gli adolescenti. L’eziopatogenesi dell’AN resta in gran parte sconosciuta; come per altre patologie psichiatriche, si viene a creare una complessa interazione tra fattori neurobiologici, psicologici ed ambientali. Gli studi si stanno concentrando sulla ricerca di alterazioni neurali che possano in qualche modo favorire l’insorgenza dell’AN, o agire come fattore di mantenimento per la patologia in quegli individui con tratti personologici premorbosi e aspetti temperamentali considerati predisponenti. Nonostante la gravità di questa patologia ed il suo importante impatto sociale, il numero di studi di neuroimaging strutturale esistenti, riguardanti l’AN è ancora relativamente basso, specialmente per quanto riguarda gli studi condotti nelle popolazioni di bambini e adolescenti. Nel tempo sono state messe a punto tecniche di analisi dei dati sempre più raffinate e automatizzate, come la Voxel Based Morphometry (VBM) che, con un approccio di Mappatura Statistica Parametrica, consente di analizzare differenze volumetriche tra soggetti diversi dopo aver normalizzato e corretto i volumi riportandoli ad un atlante di riferimento elettronico, in modo da poter trascurare la maggior parte delle differenze anatomiche degli encefali esaminati, dovute alla variabilità anatomica interpersonale normale. Ad oggi è riconosciuto che la malnutrizione e la disidratazione portano a cambiamenti dinamici nella struttura cerebrale, il dibattito tuttavia è ancora aperto se alcune delle modifiche riscontrate nell’Anoressia Nervosa, in aree cerebrali specifiche, siano secondarie al digiuno, o stiano al contrario a suggerire la presenza di un'anomalia primaria, che precederebbe la malattia, rappresentando un substrato biologico preesistente di vulnerabilità. Pertanto, l’obiettivo primario di questo lavoro è quello di verificare, avvalendosi della metodologia innovativa, affidabile e non operatore dipendente che è la VBM, la presenza di differenze volumetriche a livello cerebrale tra pazienti adolescenti affetti da AN, sottotipo Restrittivo (AN-R) e controlli sani, selezionando una casistica ampia, altamente omogenea per caratteristiche cliniche, demografiche e psicopatologiche e ben appaiata con il gruppo di controllo. Uno scopo di questo lavoro è inoltre quello di approfondire e ampliare i dati preliminari ottenuti da questo gruppo di lavoro relativi all’esistenza di differenze neuroanatomiche strutturali, in termini di aumento di volume liquorale, e di riduzione dei volumi della sostanza grigia, a livello globale e regionale, tra la popolazione patologica e quella di controllo.Ulteriore scopo è infine quello di studiare la presenza di correlazioni tra i volumi cerebrali e le caratteristiche cliniche dei soggetti, al fine di chiarire la natura di eventuali alterazioni anatomiche, e tra queste ultime e le dimensioni psicopatologiche, così da metterne in luce il significato funzionale. Nello specifico uno dei costrutti psicopatologici approfonditi nello studio, è il perfezionismo clinico, valutato attraverso questionario specifico CAPS e considerato un tratto di personalità transdiagnostico e pervasivo, che rappresenta un fattore di vulnerabilità per lo sviluppo di molte condizioni psichiatriche e un fattore di rischio specifico per l’AN. Nello studio viene inoltre indagata la presenza di correlazioni tra il perfezionismo clinico con alcune dimensioni psicopatologiche nucleari della patologia anoressica valutate col questionario EDI-III e con aspetti dispercettivi, indagati col questionario BUT.
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1. ANORESSIA NERVOSA: DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA 1.1 Definizione
L’Anoressia Nervosa appartiene al più vasto capitolo dei “Disturbi della Nutrizione e dell’Alimentazione”, che nella quinta edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (American Psychiatric Association, 2013), vengono definiti come: “…caratterizzati da un persistente disturbo dell’alimentazione o di comportamenti
collegati con l’alimentazione che determinano un alterato consumo o assorbimento di cibo e che danneggiano significativamente la salute fisica o il funzionamento psicosociale.”
I Disturbi della Nutrizione e dell’Alimentazione annoverati nel DSM 5 sono i seguenti: 1. Pica
2. Disturbo di ruminazione
3. Disturbo da evitamento/restrizione dell’assunzione di cibo 4. Anoressia nervosa
5. Bulimia nervosa
6. Disturbo da alimentazione incontrollata
7. Disturbo della nutrizione o dell’alimentazione con specificazione 8. Disturbo della nutrizione o dell’alimentazione senza specificazione.
All’interno di questo lavoro ci focalizzeremo principalmente sull’Anoressia Nervosa (AN), per la quale il DSM 5 ha introdotto dei cambiamenti sostanziali rispetto alla precedente edizione. (Tab.1)
Anoressia Nervosa
DSM IV-R DSM 5
A. Severa perdita di peso (<dell’85% di quello previsto come appropriato). B. Paura d’ingrassare (anche essendo
molto sottopeso e continuo timore di perdere il controllo sul proprio peso e sul corpo).
C. Preoccupazione estrema per il peso e l’aspetto fisico (eccessiva influenza sui livelli di autostima).
D. Amenorrea (mancanza di almeno tre cicli mestruali consecutivi)
A. Il peso corporeo significativamente basso è definito come un peso inferiore al minimo normale oppure, per bambini e adolescenti, meno di quello minimo atteso.
B. Include non solo il timore apertamente espresso ma anche un comportamento persistente che interferisce con l’aumento di peso.
D. Non è più richiesta la presenza di amenorrea.
È stato introdotto il grado di severità, ossia i valori del BMI, che ne attestano la gravità.
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Tab.1 Principali differenze tra i criteri diagnostici del DSM IV-R e del DSM 5
I criteri diagnostici DSM-5 per definire la presenza di anoressia nervosa sono i seguenti (APA, 2013), in grassetto alcuni dei concetti oggetto di cambiamento rispetto alla precedente edizione:
A. Restrizione dell’assunzione di calorie in relazione alle necessità, che porta ad un peso corporeo significativamente basso nel contesto di età, sesso, traiettoria di sviluppo e salute fisica. Il peso corporeo significativamente basso è definito come un peso inferiore al minimo normale oppure, per bambini e adolescenti, meno di quello minimo atteso.
B. Intensa paura di aumentare di peso o di diventare grassi, oppure un comportamento persistente che interferisce con l’aumento di peso, anche se significativamente basso.
C. Alterazione del modo in cui viene vissuto dall’individuo il peso o la forma del proprio corpo, eccessiva influenza del peso o della forma del corpo sui livelli di autostima, oppure persistente mancanza di riconoscimento della gravità dell’attuale condizione di sottopeso.
Vengono identificati due sottotipi: uno con restrizioni e uno con abbuffate/condotte di eliminazione:
- Tipo con restrizioni: Durante gli ultimi 3 mesi, l’individuo non ha presentato ricorrenti episodi di abbuffate o condotte di eliminazione (per es., vomito autoindotto o uso inappropriato di lassativi, diuretici o enteroclismi). In questo sottotipo la perdita di peso è ottenuta principalmente attraverso la dieta, il digiuno e/o l’attività fisica eccessiva.
- Tipo con abbuffate/condotte di eliminazione: Durante gli ultimi 3 mesi, l’individuo ha presentato ricorrenti episodi di abbuffata o condotte di eliminazione (cioè, vomito autoindotto o uso inappropriato di lassativi, diuretici o enteroclismi).
Si riconosce la possibilità di una remissione completa e di una remissione parziale:
- In remissione parziale: Successivamente alla precedente piena soddisfazione dei
criteri per l’anoressia nervosa, il Criterio A (basso peso corporeo) non è stato soddisfatto per un consistente periodo di tempo, ma sia il Criterio B (intensa paura di aumentare di peso o diventare grassi o comportamenti che interferiscono con
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l’aumento di peso) sia il Criterio C (alterazioni della percezione di sé relativa al peso e alla forma del corpo) sono ancora soddisfatti.
- In remissione completa: Successivamente alla precedente piena soddisfazione dei
criteri per l’anoressia nervosa, non è stato soddisfatto nessuno dei criteri per un consistente periodo di tempo.
Il livello di gravità viene stabilito in base all’Indice di Massa Corporea (IMC)
Livello di gravità attuale
▪ Lieve: IMC ≥ 17 kg/m2
▪ Moderato: IMC 16-16,99 kg/m2 ▪ Grave: IMC 15-15,99 kg/m2 ▪ Estremo: IMC < 15 kg/m2
Per quanto concerne i cambiamenti tra la vecchia e l’attuale edizione del DSM, innanzitutto è stata eliminata l’amenorrea dai criteri diagnostici, dal momento che il ciclo mestruale può essere presente in soggetti che soddisfano completamente i criteri per anoressia nervosa (Attia, Roberto; 2009), si tratta inoltre di un criterio non applicabile a uomini, donne in menopausa o in terapia sostitutiva con estroprogestinici e difficile da stabilire in pazienti adolescenti con cicli irregolari (Walsh, 2019).
Un ulteriore cambiamento riguarda il criterio A, che nel DSM-IV recitava “Un peso
corporeo inferiore all’85% del peso corporeo ideale relativo ad età, altezza e condizioni fisiche” definito attualmente come un peso “significativamente basso” inferiore al minimo normale o, per i bambini e gli adolescenti, inferiore a quello minimo atteso; è stata inoltre eliminata la frase “rifiuto di mantenere il peso corporeo ai di sopra o al peso minimo
normale per l’età e la statura” perché implicava la presenza di un’intenzione attiva da
parte del paziente, aspetto difficile da valutare in maniera oggettiva. Il DSM suggerisce di adottare per gli adulti il cut-off di Indice di Massa Corporea, (IMC) calcolato in chilogrammi/altezza in metri2 individuato dai Center for Disease Control and Prevention (CDP) e dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come limite inferiore del peso corporeo normale, corrispondente a < 18,5 kg/m2. Per i bambini e adolescenti si ricorre invece all’impiego dei percentili dell’IMC. Il CDC identifica il sottopeso con un IMC < 5° percentile per sesso ed età, tuttavia bambini e adolescenti con un IMC al di sopra di questo parametro di riferimento, possono essere giudicati significativamente sottopeso alla luce dell’incapacità di mantenere la traiettoria di crescita prevista.
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Per quanto concerne il criterio B) relativo alla paura di ingrassare, è stata aggiunta la frase “oppure un comportamento persistente che interferisce con l’aumento di peso, anche in presenza di un peso significativamente basso”. Come il DSM tiene a sottolineare, l’intensa paura di diventare grassi non è solitamente alleviata dalla perdita di peso, tale preoccupazione tende anzi ad aumentare con la cronicizzazione del disturbo, anche al diminuire del peso corporeo, aspetto questo che si lega alla distorsione della percezione (dispercezione) e al significato attribuito al peso alla forma corporea, che influenzano in maniera preponderante i livelli di autostima.
Dal punto di vista clinico-epidemiologico tali cambiamenti hanno reso possibile una miglior precisione diagnostica, con un maggior numero di diagnosi specifiche di anoressia nervosa a scapito delle generiche diagnosi di disturbo alimentare non altrimenti specificato (EDNOS del DSM IV).
1.2 Epidemiologia
L’anoressia è, tra tutte le patologie di interesse psichiatrico, storicamente nota come quella con il maggior tasso di mortalità, pari al 12% (Harris et al, 1998; Arcelus et al, 2011 Hoang et al, 2014). L’exitus può derivare tanto dalle conseguenze cliniche della patologia (Westmoreland et al, 2017), quanto da atti anticonservativi, (Preti et al, 2009; Bodell et al, 2018) dal momento che tentativi di suicidio si riscontrano in una percentuale che va dal 3 al 20% dei pazienti con AN (Franko et al, 2006).
L’incidenza di AN in Italia, secondo i Dati Ministeriali del 2018, è di 8 nuovi casi/100.000/anno per il sesso femminile e di 0,02-1.4 nuovi casi/100.000/anno per il sesso maschile, con un rapporto femmine:maschi di 8/9 a 1, dato confermato anche nella letteratura internazionale (Coelho et al., 2018). Gli studi di prevalenza condotti in Italia sulla diffusione dei disturbi alimentari sono pochi, spesso riferiti a dimensioni locali e riguardanti per lo più popolazioni adulte.
Lo studio di Faravelli et al, del 2006, individuava una prevalenza life time di AN, nella popolazione Toscana ≥ 14 anni, pari allo 0,42%, simile alla prevalenza lifetime riscontrata nel 2009, da Preti e al., all’interno dello studio ESEMed, riguardante la popolazione Europea con età ≥ 18 anni, che era pari allo 0,48%. Dati questi, che rimangono piuttosto costanti quando esaminati per i vari Paesi.
Dati più recenti attestano che una percentuale che varia dal <1% al 4% delle donne Europee, soffre di AN (Keski-Rahkonen et al., 2016).
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Un recente lavoro del 2019 ha studiato in modo osservazionale l’incidenza nel Regno Unito, di AN in bambini e adolescenti. Lo studio ha valutato, per un periodo di otto mesi, i contatti ricevuti dai Servizi di Salute Mentale, per l’insorgenza di un primo episodio di Anoressia Nervosa in bambini e adolescenti con un’età compresa tra gli 8 e i 17 anni. Il dato riportato dallo studio è di 14 nuovi casi su 100.000 persone. Dall’analisi del campione è emerso che nel 91% dei casi si trattava di femmine. L’età media di insorgenza era di 14.6 anni, con un aumento dell’incidenza all’aumentare dell’età fino al raggiungimento di un picco ai 15 anni per le femmine e ai 16 anni per i maschi. (Pektova et al, 2019).
L’esordio della patologia è infatti, tipicamente adolescenziale, e la fascia dei 15-19 anni costituisce il 40% dei casi di nuova diagnosi, circa l’85% dei casi ha un esordio entro i 20 anni e la quasi totalità esordisce entro i 25 anni di età (Herpertz-Dahlmann et al, 2008). L’Anoressia Nervosa è la terza patologia cronica più comune tra gli adolescenti (Papadopoulos et al., 2009).
Il dato interessante e al contempo preoccupante, riguarda l’aumento negli ultimi dieci anni del numero di diagnosi in età precoce (al di sotto dei 12 anni), trend che in realtà veniva già evidenziato da uno studio Italiano che aveva preso in considerazione pazienti anoressiche afferite consecutivamente tra il 1985 e il 2008 il quale riscontrava un abbassamento dell’età alla diagnosi, (Favaro et al. 2009) e dato confermato da un più recente studio Norvegese in cui i tassi globali rimanevano stabili tra il 2010 e il 2016, con un incremento di insorgenza precoce nel sesso femminile in una fascia di età compresa tra i 10 e i 14 anni (Reas et al., 2018).
Si tratta di un disturbo caratterizzato da frequenti ricadute, i costi legati al trattamento sono elevati (Khalsa et al. 2017) e L’AN ha un tasso di mortalità dodici volte superiore al tasso di mortalità per tutte le cause di morte nelle donne dai 15 ai 24 anni (Frank et al, 2019). Le strategie terapeutiche di cui disponiamo sono poche, non risultano efficaci come vorremmo, e fino a un terzo dei pazienti affetti da AN non guarisce, con una mediana della durata di malattia di sei anni (Støving et al., 2011 in Treasure et al, 2015). L’AN si associa inoltre a comorbidità psichiatriche, che negli studi su popolazioni adolescenti sono risultate presenti in quasi il 50% delle pazienti (Bühren et al., 2013). L’AN si associa in particolare a disturbi dell’umore e a disturbi d’ansia (Aspen et al., 2014).
L’eziopatogenesi dei disturbi della nutrizione e dell’alimentazione resta in gran parte sconosciuta, ciò che si sa è che, come per altre patologie psichiatriche, si viene a creare
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una complessa interazione tra fattori neurobiologici, psicologici ed ambientali. (Frank et al., 2016; Bulik et al, 2005 citato in Frank al, 2019). Come schematizzato in Figura 1, vi sono alcuni fattori predisponenti e tratti personologici premorbosi, sui quali possono agire fattori scatenanti e ulteriori di rinforzo e di mantenimento della patologia, fattori quest’ultimi sia su base ambientale che neurobiologica (Oldershaw et al., 2019).
Figura 1 Alcuni fattori predisponenti e di mantenimento dell’AN. Modificato da Oldershaw, 2019
2. COSTRUTTI PSICOPATOLOGICI E STILI COGNITIVI ASSOCIATI AD AN
Oltre alle comorbidità frequentemente riscontrate in AN, vi sono dei tratti psicopatologici e degli stili cognitivi, considerati in maniera transdiagnostica, che tendono ad associarsi in modo più forte con l’Anoressia Nervosa, rispetto a quanto riscontrato in altri disturbi psichiatrici.
2.1 Perfezionismo clinico e sue implicazioni psicopatologiche
Il perfezionismo è considerato un tratto di personalità pervasivo, che rappresenta un fattore di vulnerabilità per lo sviluppo di molte condizioni psichiatriche e un fattore di rischio specifico per l’Anoressia Nervosa e per la Bulimia Nervosa (Fairburn et al., 1999; Lilenfeld et al., 1998).
Certamente esiste un perfezionismo funzionale e positivo, che non ha alcuna rilevanza clinica (Burns, 1980). In questo lavoro consideriamo invece il perfezionismo disadattivo, o perfezionismo clinico, che è tale in quanto la ricerca di perseguire gli standard
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autoimposti, eccessivamente elevati, risulta fino a sé stessa, ma soprattutto avviene nonostante comporti conseguenze negative significative per la persona (Shafran et al., 2001).
Hamaeck e Hollender sono stati tra i primi studiosi ad occuparsi di soggetti affetti da perfezionismo clinico. Hamaeck ha messo in luce che si tratta di individui i cui sforzi - anche i migliori - non sembrano mai abbastanza, almeno ai loro occhi, con una costante impressione di poter e dover impegnarsi per eccellere. La continua autoimposizione e richiesta di un livello di prestazioni superiore a quello che è normalmente possibile ottenere, comporta elevati livelli di sofferenza (Hamchek et al., 1978).
L'autovalutazione rigidamente legata al successo, caratteristica dei soggetti con perfezionismo è stata evidenziata anche da Burns (1980), il quale ha osservato come gli individui perfezionisti tendano a fissare standard irrealisticamente elevati, aderendovi rigidamente, fino ad interpretare gli eventi in modo distorto, finendo col definire sé stessi e il proprio valore in termini di capacità di raggiungere i propri obiettivi (Burns, 1980). Una delle cause che sottende questi comportamenti autoimposti risiede nel fatto che la motivazione principale che guida tali soggetti, non è tanto la gratificazione derivante dal soddisfacimento di aspettative legate al proprio miglioramento, quanto la paura del fallimento. La paura porta spesso a comportamenti di elusione, che a loro volta comportano un’allerta costante con attivazione di meccanismi disfunzionali per evitare la paura stessa (Hamchek et al. 1978).
Questo aspetto è strettamente legato alla dimensione dell’harm avoidance, la tendenza cioè ad inibire dei comportamenti per timore delle conseguenze negative (Cloninger, Svrakic, & Przybeck, 1993). Hollender ha richiamato l'attenzione sui processi cognitivi che sottendono e mantengono il perfezionismo clinico, come l'attenzione selettiva in base alla quale la persona è costantemente in allerta per ciò che è sbagliato e raramente si concentra su ciò che è giusto. La persona con perfezionismo "vede sé stesso come giudicato da ciò che fa, non per quello che è" (Hollender et al., 1965). Anche in questo caso il perfezionismo si interconnette a quello che è un altro aspetto spesso riscontrato nelle pazienti affette da AN: una carenza di autodeterminazione, intesa come il grado di autonomia e integrazione dell’io (Cloninger, 1993). La scarsa autodeterminazione è stata ipotizzata come substrato di vulnerabilità alla pressione sociale per la magrezza (Fassino et al., 2004).
Un’ipotesi interessante combina i tratti descritti, e vede le pazienti anoressiche aderire a regimi alimentari rigidi nell’ottica di perseguire un ideale di magrezza (perfezionismo),
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piuttosto che fare affidamento e riferirsi a modelli propri interni di guida (bassa autodeterminazione), comportamento finalizzato al prevenire l’aumento ponderale (harm avoidance) (Duffy et al., 2019).
Questi tratti temperamentali, personologici e del carattere, sono associati all’AN, ma si riscontrano sia come tratti premorbosi che in studi longitudinali, dopo la remissione dalla patologia alimentare (Klump et al., 2004; Wonderlich et al., 2005).
Il perfezionismo è considerato un costrutto multidimensionale, e una delle scale di misurazione impiegata in uso clinico e di ricerca per bambini ed adolescenti, è la Children and Adolescent Perfectionism Scale (CAPS; Flett et al., 2016), che individua le dimensioni del Perfezionismo Auto-Orientato (SOP, dall’inglese Self-Oriented Perfectionism) e del Perfezionismo socialmente prescritto (SPP, dall’inglese Socially Prescribed Perfectionism). Il SOP, definito dalla forte aspirazione ad essere perfetto, dalle aspettative eccessivamente elevate e irrealistiche rispetto al sé, si associa a stili cognitivi rigidi e dicotomici del “tutto o niente”. Il SPP si riferisce alla convinzione che l’accettazione sociale passi necessariamente attraverso il soddisfacimento ed il rispetto degli standard irrealisticamente elevati e del giudizio severo altrui. (Flett et al., 2016; Shafran et al, 2001). Entrambe le dimensioni sono state descritte in associazione all’intolleranza all’incertezza (Koerner et al., 2016), un costrutto transdiagnostico con implicazioni neuropsicologiche nei processi decisionali che si ritrova nei Disturbi della Nutrizione e dell’Alimentazione.
Il SOP, inizialmente descritto come una dimensione adattativa del perfezionismo (Shafran & Mansell, 2001), si è rivelato essere più specificamente associato allo sviluppo di disturbi alimentari come asserito da alcuni studi (Egan et al., 2011), e in particolare per i pazienti con AN (Bardone-Cone et al., 2007; Castro-Fornieles et al., 2007). Tale dimensione sembra essere, nei pazienti adolescenti con AN-R maggiormente espressa rispetto ai pazienti con Disturbo Ossessivo Compulsivo (Flamarique et al., 2019).
12 2.2 Alterazioni cognitive in Anoressia Nervosa
Tra le anomalie cognitive più frequentemente riscontrate in AN si annoverano quelle a carico delle abilità visuospaziali (Favaro et al. 2012), attentive e di memoria (Sato et al., 2013).
Si riscontrano inoltre alterate capacità di decision making in termini di apprendimento guidato dall’esperienza (Steinglass et al., 2016) e con riferimento al sistema della ricompensa (Wagner et al., 2007; Wum et al., 2016), che sembrano avere le loro basi in un alterato controllo cognitivo con difficoltà di flessibilità cognitiva. Per flessibilità cognitiva si intende la facilità di adattamento di un comportamento in risposta ad una modifica dell’ambiente, riscontrabile in compiti di set shifting, in cui le prestazioni dei soggetti affetti da AN risultano peggiori rispetto ai controlli (Collantoni et al., 2016). Ulteriore deficit cognitivo in AN riguarda una debole coerenza centrale - una propensione cioè alla focalizzazione sull'elaborazione dei singoli dettagli rispetto ad una visione d’insieme (Lang et al., 2008). La debole coerenza centrale, le difficoltà di set-shifting e la minor flessibilità cognitiva unite ai deficit di empatia cognitiva (Kerr-Gaffney et al., 2019), fanno sì che nelle pazienti affette da AN, si riscontri un’elevata incidenza di tratti autistici (Tchanturia et al.,2013). Se queste alterazioni siano presenti solo in fase acuta, o permangano dopo il recupero ponderale è ancora fonte di discussione (Foerde et al., 2017; Steward et al., 2016), è stata tuttavia dimostrata la presenaz di difficoltà di set-shifiting e di debole coerenza centrale, anche nelle sorelle sane di soggetti con AN, a suggerire che si potrebbe trattare tratti di vulnerabilità preesistenti sui quali la patologia può trovare terreno fertile per svilupparsi ed auto-manteneresi (Holliday et al., 2005; Lopez et al., 2009; Tenconi et al., 2010).
3. CORRELATI NEURORADIOLOGICI NELL’ANORESSIA NERVOSA
Anoressia Nervosa e Neuroimmagini, introduzione.
Dal punto di vista biologico, gli studi si stanno concentrando sulla ricerca di alterazioni neurali che possano in qualche modo favorire l’insorgenza dell’AN, o agire come fattore di mantenimento per la patologia, argomento già oggetto di curiosità e di interesse scientifico molti anni fa (Heidrich et al., 1961). L’AN è infatti, tra tutte le patologie
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psichiatriche, quella in cui sono state riscontrate le maggiori alterazioni strutturali cerebrali (Seitz et al., 2014).
I precoci studi di tomografia computerizzata nell’Anoressia Nervosa (Kohlmeyer et al.,1983) erano limitati nella loro capacità di rilevare alterazioni localizzate, mentre i recenti studi di risonanza magnetica (RM) strutturale risultano più efficaci grazie alla presenza di procedure di scansione e ad analisi più sofisticate (King et al., 2018).
Già infatti i primi studi di neuroimaging strutturale, che si sono concentrati sull'anatomia cerebrale nei pazienti con Anoressia Nervosa, hanno riscontrato la presenza di un approfondamento dei solchi e uno slargamento dei ventricoli, anomalie che di solito tendevano a regredire con la rialimentazione (Palazidou et al. 1990; Katzmann et al., 1997).
Una delle tecniche di neuroimaging più utilizzate per studiare la macrostruttura cerebrale, e in particolare le possibili alterazioni a livello di sostanza bianca, sostanza grigia, e liquido cerebrospinale (Frank et al, 2018) è la volumetria ottenuta con sequenze di risonanza magnetica pesate in T1 (King et al, 2018) e le tecniche di neuroimaging recentemente, hanno contribuito ad ampliare il bagaglio di conoscenze relative ai meccanismi fisiopatologici alla base dei disturbi psichiatrici in generale, ma soprattutto dell’Anoressia Nervosa (Phillipou et al., 2014). Un vantaggio del neuroimaging strutturale nella patologia psichiatrica, è che questo tende a essere, rispetto al neuroimaging funzionale, più stabile e univocamente interpretabile, in quanto meno dipendente da stati emotivi e motivazionali acuti (King et al., 2018) e col tempo, sono state messe a punto tecniche di analisi dei dati sempre più raffinate e automatizzate, come la Voxel Based Morphometry.
3.1 Voxel Based Morphometry, il metodo
La volumetria basata sui voxel (VBM, dall’inglese Voxel Based Morphometry) è una tecnica automatizzata di analisi del neuroimaging, che attraverso un approccio di Mappatura Statistica Parametrica, consente di analizzare differenze volumetriche tra soggetti diversi dopo aver normalizzato e corretto i volumi riportandoli ad un atlante di riferimento elettronico, come ad esempio quello del Montreal Neurological Institute, in modo da poter trascurare la maggior parte delle differenze anatomiche degli encefali esaminati, dovute alla variabilità anatomica normale.
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Oltre alla normalizzazione delle immagini ad alta risoluzione dei vari soggetti, è necessaria la segmentazione delle stesse, in modo da poter distinguere la sostanza grigia (GM, dall’inglese Gray Matter), la sostanza bianca (WM, dall’inglese White Matter) e il liquido cefalo-rachidiano (CSF, dall’inglese Cerebro-Spinal Fluid). Le immagini subiscono un ulteriore processo di smoothing (letteralmente ammorbidimento) matematico, cosicché ogni voxel rappresenti la media di sé stesso e dei 26 voxel vicini (immaginandolo al centro di un cubo con 3 x 3 x 3 voxel) e di warping (letteralmente deformazione delle immagini) in modo da rendere tutte le immagini sovrapponibili, aspetto che viene reso più accurato dall’utilizzo di toolbox quale DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration using Exponentiated Lie algebra) (Ashburner, 2007). A questo punto, si può procedere con l’analisi statistica basata su modello generale lineare (GLM), ricorrendo alla mappatura statistica parametrica. (Ashburner et al, 2000). La VBM può superare alcune delle limitazioni associate agli approcci per regione di interesse (ROI, dall’inglese Region Of Interest), che si concentrano su regioni selezionate e impediscono l'esplorazione di altre regioni del cervello che potrebbero essere coinvolte. (Zhang et al, 2018).
3.2 Stato dell’arte: studi di VBM ed Anoressia.
Nonostante la gravità di questa patologia ed il suo importante impatto sociale, il numero di studi di neuroimaging strutturale esistenti, riguardanti i Disturbi della Nutrizione e dell’Alimentazione, e più specificatamente l’Anoressia Nervosa -come già precedentemente accennato- è ancora relativamente basso, specialmente per quanto riguarda gli studi condotti nelle popolazioni di bambini e adolescenti, anche se in crescita (King et al, 2018).
Anche se ad oggi è riconosciuto che la malnutrizione e la disidratazione portano a cambiamenti dinamici nella struttura cerebrale (Frintrop et al, 2018), aspetti che, almeno in parte, tendono a regredire con il recupero ponderale (Frank et al., 2019), il dibattito tuttavia, è ancora aperto se alcune delle modifiche riscontrate nell’Anoressia Nervosa, in aree cerebrali specifiche, siano secondarie al digiuno, o stiano al contrario a suggerire la presenza di un'anomalia primaria, che precederebbe la malattia, rappresentando un substrato biologico preesistente di vulnerabilità (Seitz et al., 2014).
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La maggior parte degli studi è concorde nel descrivere cambiamenti pseudoatrofici del cervello che consistono nella riduzione del volume della sostanza grigia e nell'aumento del liquido cerebrospinale, come possibile effetto delle carenze nutrizionali sul cervello anoressico (Frank et al, 2019) e che tendono a normalizzarsi col recupero ponderale, specialmente per quanto riguarda pazienti giovani e non cronicizzate (Wagner et al., 2006). Il volume della sostanza grigia corticale è una misura composita, alla quale contribuiscono due fattori indipendenti: lo spessore corticale e la superficie dell’area (Winkler et al., 2010). Vi sono studi recenti che valutano lo spessore (Lavagnino et al., 2016), il folding corticale o la girazione (Schultz et al., 2017; Favaro et al., 2015). Vi sono anche evidenze di un assottigliamento corticale in pazienti fortemente sottopeso, che tende a normalizzarsi con il ripristino del peso (King et al, 2016; Bernardoni et al, 2016). La diminuzione del volume della sostanza bianca sembra essere un riscontro meno costante, in particolare quando si tratti di pazienti adolescenti (Curzio et al. submitted; Castro-Fornieles et al, 2009). Tuttavia, nel panorama della letteratura scientifica, vi è una grande eterogeneità dei risultati, con studi di VBM che riportano volumi di sostanza grigia ridotti in un'ampia varietà di aree. Alcuni studi ben controllati hanno -di contro- riscontrato incrementi settoriali di sostanza grigia a livello regionale e la loro persistenza a lungo termine, a seguito della guarigione (Friederich et al., 2012).
3.2.1 Risultati dall’analisi della Letteratura
Il dato relativo alla diminuzione globale di sostanza grigia con aumento del liquido cefalorachidiano durante la fase acuta di Anoressia Nervosa è stato confermato per la prima volta attraverso una metanalisi da Titova et al., nel 2013. Per tale fine sono stati presi in esame 7 studi di VBM, pubblicati tra il 2009 e il 2012, che confrontavano i correlati neuroradiologici popolazioni di pazienti anoressiche vs controlli, due dei quali riguardavano pazienti in età adolescenziale (Castro-Fornieles et al., 2009; Gaudio et al., 2011). Attraverso una prima metanalisi sui volumi cerebrali globali, gli Autori hanno dimostrato, oltre alla già citata diminuzione del volume della sostanza grigia con aumento del volume liquorale, una diminuzione consensuale della sostanza bianca, nelle pazienti in fase acuta di malattia (Titova et al., 2013).
Gli autori hanno inoltre individuato, attraverso una seconda metanalisi condotta sui volumi cerebrali regionali, quattro regioni in cui si poteva asserire vi fosse una
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diminuzione focale della Sostanza Grigia. Si tratta dell’Ipotalamo, del Lobo Parietale Inferiore sinistro, del Nucleo Lentiforme destro, e del Caudato Destro (vedi Figura 2). Un ultimo quesito riguardava quali lobi fossero riportati come più frequentemente e come maggiormente interessati (in termini di T-score) dalle diminuzioni di volume della sostanza grigia. Da questa terza e ultima metanalisi, gli autori hanno sottolineato come la diminuzione della sostanza grigia venisse riportata più frequentemente nel Lobo Temporale, nel Lobo Parietale e nel Mesencefalo, con punteggi T più alti quando la diminuzione della sostanza grigia riguardava i lobi Temporali e Occipitali (Titova et al., 2013).
Figura 2 Tratto da Titova et al., 2013, (A) Ipotalamo, (B) Lobo Parietale Inferiore sinistro, (C) Nucleo Lentiforme destro, (D) Caudato Destro.
Seitz et al. nel 2016, hanno condotto uno studio di revisione della letteratura per cercare di rispondere a vari quesiti. Nel loro lavoro hanno considerato 22 studi, 9 dei quali includevano popolazioni adolescenti.
Anche questo gruppo di studio ha verificato la presenza di volumi globali di sostanza grigia e di sostanza bianca ridotti, con un consensuale aumento del volume del liquor nelle pazienti anoressiche rispetto ai controlli. Gli Autori hanno inoltre sottolineato come la riduzione di volume riguardante la sostanza grigia sia maggiore negli adolescenti rispetto a quanto avvenga negli adulti (adolescenti: -8.4 % vs adulti: -3.1 %, p = 0.02), il decremento di sostanza bianca e l’aumento di liquor non sembrano invece presentare differenze significative legate all’età. Il volume del liquor tuttavia, se confrontato nel sottogruppo di pazienti adolescenti rispetto ai controlli, mostra un trend in senso aumentantivo, e non un vero e proprio significativo aumento di volume negli adolescenti.
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Un ulteriore quesito riguardava l’eventuale reversibilità “a breve termine” dei cambiamenti volumetrici riscontrati in fase acuta di malattia (dover con la dicitura “short term recovered” si includevano le pazienti al momento del recupero ponderale, il tempo di follow up non viene specificato, ma risulta più breve di un anno e mezzo). I risultati della metanalisi hanno mostrato come, mentre i volumi di sostanza grigia e di liquor dei pazienti mostrassero ancora differenze statisticamente significative rispetto ai controlli, queste non sussistevano più per quanto concerneva la sostanza bianca, si trattava inoltre di risultati omogenei e concordi per entrambe le popolazioni di pazienti, adulti ed adolescenti.
Gli Autori hanno infine cercato di studiare anche gli eventuali effetti di una guarigione protratta più a lungo nel tempo (in questo caso la durata media della guarigione è esplicitata ed è pari a 4 anni e mezzo) sui risultati morfometrici, includendo nella metanalisi dieci studi, nove dei quali riguardanti popolazioni composte principalmente da pazienti adulti e uno che includeva principalmente pazienti adolescenti. Analizzando nuovamente i dati dopo un periodo di “remissione a lungo termine” non sussistono più differenze statisticamente significative tra casi e controlli, seppur permanga la tendenza alla diminuzione dei volumi di sostanza grigia e di sostanza bianca e di aumento del liquor. In quest’ultima analisi tuttavia gli Autori non hanno potuto studiare le differenze tra i due sottogruppi di pazienti adulti e adolescenti, a causa della scarsità di dati riguardanti questi ultimi in studi longitudinali a lungo termine (Seitz et al., 2016).
Anche questo gruppo di studio, oltre alle metanalisi precedentemente illustrate ha cercato di rispondere attraverso una revisione qualitativa della letteratura esistente, al quesito se e quali regioni risultassero particolarmente interessate, cercando di cogliere eventuali differenze in popolazioni adolescenti rispetto a popolazioni di pazienti adulti.
Nello specifico, gli Autori hanno riportato una frequente riduzione del volume regionale di sostanza grigia a livello del Giro del Cingolo (Mühlau et al. 2007; McCormick et al. 2008; Brooks et al. 2011; Gaudio et al. 2011; Joos et al. 2011a, 2012; Friederich et al. 2012; van Opstal et al. 2015; Bär et al. 2015) e, anche se meno frequentemente, a livello dell’Area Motoria Supplementare (Amianto et al. 2013; Bär et al. 2015; D’Agata et al. 2015), negli adulti. La diminuzione dei volumi della sostanza grigia a livello dell’Ippocampo (Giordano et al. 2001; Connan et al. 2006; Chui et al. 2008; Brooks et al. 2011; Burkert et al. 2015) e del Mesencefalo (Boghi et al. 2011; Friederich et al. 2012) viene indicata come un dato riscontrabile sia nei campioni di adolescenti che in quelli di adulti, ma più spesso in questi ultimi (King et al. 2015; Seitz et al. 2015).
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Infine, gli autori hanno evidenziato come la riduzione di Sostanza Grigia a livello Cerebellare fosse un reperto di più frequente riscontro nei campioni di pazienti adolescenti. (Mainz et al. 2012; King et al. 2015; Bomba et al. 2015; Seitz et al. 2015) rispetto agli adulti (Boghi et al. 2011; Fonville et al. 2014; Amianto et al. 2013). Tale reperto ricorreva sette studi, quattro dei quali riguardanti pazienti adolescenti, è inoltre interessante notare che la riduzione di sostanza grigia cerebellare non correla tanto con il BMI in fase acuta, ma sembra avere piuttosto un qualche valore predittivo per quanto concerne l’outcome ad un anno (Seitz et al. 2015), si tratta infine di un dato che permane invariato nei pazienti adolescenti, anche dopo un recupero a lungo termine (King et al. 2015).
Lo studio di Frank et al., del 2013, è interessante in quanto per la prima volta fa emergere dati discordanti con la letteratura precedente, dimostrando un riscontro di aumento di volume di sostanza bianca e di sostanza grigia in alcune regioni specifiche. Gli autori hanno studiato le alterazioni locali di sostanza grigia in un campione di 19 pazienti femmine adolescenti, affette da Anoressia Nervosa sottotipo restrittivo (17 pazienti) e sottotipo Binge/Purging (BP, n = 2 pazienti) confrontato con controlli sani appaiati per sesso ed età. L’inclusione delle due pazienti B/P è stata sostanziata dagli autori, dal momento che i punteggi ai questionari e i reperti di neuroimaging apparivano sovrapponibili a quelli riscontrati nel più ampio sottogruppo di pazienti restrittive, senza pertanto perturbare le analisi statistiche.
Per ovviare al possibile effetto della malnutrizione e della disidratazione acute sui volumi cerebrali, nello studio sono state arruolate pazienti aderenti ad un piano dietetico prestabilito.
Ciò che emerge dallo studio è discordante con quanto asserito dalla maggior parte degli studi pubblicati fino a quel momento. Gli Autori non hanno riscontrato infatti differenze tra i due gruppi per quanto riguarda i volumi totali di sostanza grigia, bianca e liquorali. A livello regionale, per di più, l’analisi statistica ha evidenziato un maggior volume di sostanza grigia nelle pazienti anoressiche rispetto al gruppo di controllo, localizzato per la precisione, a livello del giro retto della corteccia orbitofrontale sinistra, del giro fusiforme bilateralmente, dell’ippocampo bilateralmente, dell’insula a destra e del giro paraippocampale. Questi reperti si associavano a un incremento di volume della sostanza bianca a livello dell’ippocampo destro, del giro paraippocampale, del giro temporale medio destro e del giro temporale superiore sinistro (vedi Figura 3). Si tratta peraltro di
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dati che replicano quanto già osservato dallo stesso gruppo di ricerca in una popolazione di pazienti adulte affette da Anoressia Nervosa, nella quale si riscontrava un incremento di volume di sostanza grigia a livello della corteccia orbitofrontale mediale (giro retto) e dell’insula antero-ventrale destra. I reperti a carico dell’insula permanevano negli adulti, anche dopo il recupero ponderale, e un aumento di volume nelle stesse regioni insulari, ma controlateralmente, a sinistra, viene riportato nello stesso lavoro quando gli Autori hanno preso in esame un campione di pazienti adulte affette da bulimia (Frank et al., 2013).
Figura 3: (tratto da Frank et al., 2013) In rosso: sostanza grigia aumentata nei pazienti rispetto ai controlli; in blu: sostanza bianca aumentata nei pazienti rispetto ai controlli.
Nel lavoro che ha per oggetto il campione di pazienti adolescenti, gli Autori discutono i risultati ipotizzando che l’aver reclutato pazienti aderenti ad un piano dietetico prestabilito possa aver in parte arginato gli effetti della malnutrizione acuta che comporterebbe alterazioni volumetriche in senso di perdita di sostanza, che potrebbero aver influito su studi di altri gruppi. Ritengono inoltre, che l’inclusione dell’età, delle eventuali comorbidità (diagnosi di disturbo d’ansia o di disturbo depressivo), dell’eventuale farmacoterapia come covariate possa aver contribuito a trovare risultati diversi da quanto riscontrato fino a quel momento. Asseriscono infine di aver utilizzato un software di analisi statistica (SPM8) particolarmente preciso nella segmentazione della sostanza bianca dalla grigia e accurato nel calcolo del volume liquorale (Frank et al., 2013).
van Opstal et al., nel 2015, hanno condotto uno studio di VBM che ha mostrato una differenza di volume corticale tra casi e controlli. Le pazienti affette da anoressia nervosa mostravano infatti una riduzione del volume della sostanza grigia nel giro cingolato bilaterale, con una distribuzione più anteriore a destra e più posteriore a sinistra (vedi
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Figura 4). Gli Autori ipotizzano che l’assenza di differenze statisticamente significative tra casi e controlli sia a livello globale che regionale potesse essere in parte da attribuirsi alla scarsa numerosità del campione esaminato (dieci pazienti in fase acuta e undici controlli appaiati per sesso ed età), alla diversa età delle pazienti che spaziava dai 18 ai 30 anni, e alle differenze in termini di durata di malattia. Il riscontro tuttavia di una differenza di volume a livello del giro del cingolo, area corticale implicata nei processi emotivi, attentivi, dolorifici e della memoria (Torta and Cauda, 2011) e per questo coinvolta nei meccanismi fisiopatologici di altre patologie psichiatriche come la schizofrenia e la patologia depressiva (Davey et al., 2012; Yan et al., 2012), fa deporre gli autori verso un’implicazione di quest’area nella fisiopatologia dell’Anoressia Nervosa.
Figura 4: van Opstel et al, 2018. HC: healty control; AN anorexia Nervosa. In rosso le zone di minore volume di sostanza grigia nei casi, le immagini in alto si riferiscono all’emisfero desro, le immagini in basso a quello sinistro.
Nel 2018 è stata pubblicata una metanalisi aggiornata riguardante ventuno studi di VBM in pazienti affetti da Anoressia Nervosa, il cui scopo era quello di identificare cambiamenti volumetrici della sostanza grigia nelle pazienti affette da Anoressia Nervosa (Zhang et al., 2018). Di questi studi solo sei prendevano in esame una popolazione clinica di età adolescenziale.
Dalla metanalisi emerge che le pazienti mostravano una diminuzione del volume della sostanza grigia evidente bilateralmente a livello della corteccia cingolata media (MCC dall’inglese Median Cingulat Cortex) e posteriore (PCC dall’inglese Posterior Cingulate
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Cortex), che si estendevano bilateralmente fino all’area motoria supplementare (SMA dall’inglese Supplementary Motor Area) e al precuneo (Pre). Ulteriore decremento del volume della sostanza grigia è stato ritrovato a livello cerebellare, bilateralmente (vedi Figura 5). Gli autori hanno poi condotto un’analisi tra sottogruppi per cercare di identificare elementi caratteristici dei pazienti adulti, l’analisi su sottogruppi non è stata tuttavia condotta anche sulle popolazioni adolescenti a causa della scarsità numerica del campione, ancora una volta a sottolineare la necessità di ulteriori studi su questo tipo di popolazione. Per quanto concerne gli studi sugli adulti, emergevano un minor interessamento della corteccia cingolata posteriore sinistra e la presenza di un diminuito volume di sostanza grigia an6he a livello del giro fusiforme destro).
Gli autori hanno infine studiato il sottogruppo di pazienti anoressiche “pure”, scevre cioè da comorbidità, riscontrando oltre alla diminuzione nelle aree sovracitate (MCC, PCC, SMA e Pre) un interessamento a livello dell’amigdala sinistra e della Corteccia Cingolata Anteriore, sempre a sinistra (vedi Figura 6).
Figura 5: (Zhang et al., 2018) in blu le aree con diminuito volume di sostanza grigia nel campione affetto da AN rispetto ai controlli.
Figura 6: (Zhang et al., 2018) in blu le aree con diminuito volume di sostanza grigia nel campione affetto da AN “pura” rispetto ai controlli.
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Phillipou et al, nel 2018 hanno confrontato un gruppo di 26 pazienti anoressiche con 27 controlli sani appaiati per sesso ed età. Attraverso un’analisi di VBM hanno riscontrato una diminuzione del volume globale di sostanza grigia nei casi, rispetto ai controlli, in assenza di reperti significativi a carico della sostanza bianca. A livello regionale, inoltre, hanno riscontrato la presenza di un minor volume di sostanza grigia nei pazienti rispetto ai controlli, in svariate aree che hanno raggruppato in cluster in base alle zone anatomiche coinvolte e alla soglia di significatività applicata all’analisi statistica. (vedi Figura 7). Attraverso l’applicazione di una soglia molto selettiva (p<.0001) gli Autori hanno identificato cinque cluster (A-D). Il cluster A è costituito dai giri temporale superiore e temporale medio, a sinistra (corrispondenti all’area 21 di Broadmann), a destra l’interessamento si estende più posteriormente fino alle regioni deputate al processamento uditivo (corrispondente quindi alle aree 21 e 22 di Broadmann) andando a costituire il cluster B. Il Cluster C vede l’interessamento del giro inferiore frontale sinistro e del giro superiore temporale, vicino all’opercolo rolandico; il cluster D si colloca nel lobo parietale sinistro (area 5di Broadmann) e il cluster E coincide con il giro medio frontale destro. Ripetendo l’analisi con una soglia intermedia (p<.0005), sono emersi tre cluster di riduzione della sostanza grigia: il cluster F che include il giro frontale medio e il giro precentrale, l’area supplementare motoria e il giro cingolato posteriore a destra; il cluster G che include una regione del lobo parietale inferiore sinistro, e il cluster H che coinvolge parte del mesencefalo, (parte della sostanza nigra e dell’area tegmentale ventrale). Infine, applicando una soglia standard (p<.001), gli Autori hanno riscontrato un minor volume di sostanza grigia nel gruppo dei pazienti rispetto ai controlli nello striato ventrale bilateralmente, compreso il nucleo accumbens (Cluster I) e nella tonsilla e nella corteccia cerebellare posteriore destra (cluster J).
Figura 7: (Phillipou et al; 2018). Clusters A, B, C, D, E p<.0001; Clusters F, G, H p<.0005; Clusters I e J p <.001.
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3.2.2 Difficoltà metodologiche
Una delle cause della scarsa coerenza ed univocità dei dati presenti in letteratura, è probabilmente da doversi ricercare nelle differenze metodologiche tra uno studio e l’altro, come segnalato da King et al. e da Frank et al., in due recenti studi del 2018. Entrambi i lavori infatti, partendo dall’eterogeneità dei risultati degli studi di neuroimaging nei Disturbi della Nutrizione e dell’Alimentazione, si soffermano sulle principali criticità degli stessi, così da poter fornire indicazioni guida per condurre in modo rigoroso ricerche di neuroimaging in questo campo, volte all’acquisizione di risultati validi, riproducibili e maggiormente affidabili. (Frank et al., 2018; King et al., 2018).
Già precedentemente c’era chi aveva guardato con preoccupazione al fatto che all’aumentare degli studi di neuroimaging non corrispondesse un maggior rigore statistico (Poldrack et al., 2017).
Le numerosità dei campioni presi in esame dagli studi riguardanti i correlati neuroanatomici dei disturbi alimentari risultano infatti, tutt’altro che elevate, questo avviene a causa della bassa prevalenza della patologia e della gravità della stessa, aspetto che pone spesso gli autori di fronte alla scelta se prediligere l’omogeneità del campione, a scapito della numerosità dello stesso (Bomba et al., 2013) o viceversa se prediligere la numerosità del campione, al fine di aumentare la potenza statistica dello studio, con tuttavia conseguente aggregazione di pazienti dalle caratteristiche non sempre del tutto sovrapponibili.
Una criticità relativa alla scarsa omogeneità dei campioni esaminati riguarda l’età dei soggetti, con studi che uniscono popolazioni adulte e popolazioni adolescenti (Frank et al., 2018), per di più solo alcuni degli studi correggono i risultati volumetrici ottenuti per l’età o per il volume intracranico totale.
Vi sono anche differenze relative alle diagnosi attribuite alla popolazione studiata: alcuni lavori non distinguono infatti i sottotipi di Anoressia Nervosa: Restrittiva vs Binge/Purging (King et al., 2018), e questo è rischioso ai fini dell’interpretazione dei dati, dal momento che un comportamento alimentare con abbuffate e condotte eliminatorie sembra associarsi di per sé ad un diminuito spessore corticale rispetto ai controlli sani (Marsh et al., 2015). Per questo motivo Frank et al. suggeriscono di segnalare la frequenza di eventuali abbuffate/condotte eliminatorie e di valutarne il peso nelle misure di outcome (Frank et al., 2018).
24 3.2.3 Criticità legate alla patologia
Oltre alle problematiche metodologiche, la ricerca di neuroimaging volta a comprendere i fattori eziologici alla base dei disturbi alimentari presenta ulteriori potenziali fattori confondenti, come i già menzionati effetti acuti o cronici della malnutrizione e della disidratazione sul tessuto cerebrale, ma anche quelli collegati alla precoce età di insorgenza della patologia, agli effetti sull’encefalo dovuti all'esercizio eccessivo (Streitburger et al., 2012; Bomba et al., 2013; Freund et al., 2012), alla presenza di un’eventuale terapia psicofarmacologica e alle frequenti comorbidità (Barbarich-Marsteller et al., 2013; Shetty, 1999 in Frank et al., 2018). Tutti questi aspetti potrebbero contribuire alle incoerenze riscontrate nella ricerca sull'imaging cerebrale dei disturbi alimentari (Van den Eynde et al., 2012).
- Oltre alla denutrizione, anche le anomalie legate all’idratazione presenti nei soggetti affetti da Anoressia Nervosa, sia in senso di scarsa assunzione di liquidi, sia al contrario in senso di iperidratazione (Lowinger, et al., 1999; Hart et al., 2011) possono giocare un ruolo confondente sui volumi cerebrali, come dimostrato da uno studio che riguardava soggetti sani esposti ad idratazione alterata durante un periodo massimo di due giorni. (Streitburger et al., 2012). I risultati hanno mostrato che 10 ore di iperidratazione si associavano a volumi maggiori nelle regioni caudate e temporo-parietali, mentre due giorni di disidratazione conducevano a una riduzione del volume della sostanza grigia e bianca nelle regioni temporo-parietali e orbito-frontali, con slargamento degli spazi ventricolari.
Ad oggi, tre studi hanno cercato di verificare se le anomalie cerebrali riscontrate nell'anoressia nervosa potessero essere dovute alla disidratazione, misurando il peso specifico urinario subito prima dell’acquisizione delle immagini, senza tuttavia trovare chiare correlazioni a riguardo. (Bernardoni et al., 2016; King et al., 2015; Vogel et al., 2016). A tal proposito Frank et al. suggeriscono di standardizzare il pasto e l’idratazione precedenti la scansione di Risonanza Magnetica sia per quanto concerne il contenuto, sia per quanto concerne il tempo intercorso tra l’assunzione del pasto e l’acquisizione delle immagini, in modo da limitare le differenze tra i vari soggetti che potrebbero essere dovute in acuto ad un diverso stato di idratazione/nutrizione (Frank et al., 2018).
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- Come abbiamo visto, inoltre, i disturbi alimentari si sviluppano più comunemente durante l'adolescenza, un momento cruciale nello sviluppo del cervello, prima che il volume encefalico, lo spessore corticale, i recettori ed i neurotrasmettitori raggiungano i livelli riscontrati negli adulti (Gogtay et al., 2004; Shaw et al., 2008). Si tratta di un periodo di intenso sviluppo morfologico del cervello. La corteccia orbitofrontale per esempio ha un picco di crescita intorno ai 9 anni, mentre lo spessore corticale dell’insula ha un picco ai 18 anni, e la corteccia temporale intorno agli 11 anni (Shaw et al., 2008). Si tratta di zone in cui alcuni Autori hanno riscontrato un aumento di volume nei campioni di adolescenti affette da Anoressia Nervosa rispetto a controlli sani, gli stessi Autori hanno interpretato questi dati come compatibili con un’aumentata crescita o con un pruning ed assottigliamento corticale ritardati (Frank et al, 2013), aspetti tuttavia che non sciolgono il dubbio su cosa causi queste alterazioni, se siano esse stesse a contribuire all’insorgenza della malattia o se la restrizione alimentare possa influire su questo processo di sviluppo del cervello.
Attraverso uno studio di Risonanza Magnetica che andava a valutare lo spessore corticale, King et al., nel 2018 hanno evidenziato come le traiettore di sviluppo dello spessore corticale risultassero interrotte nei pazienti adolescenti e giovani adulti con Anoressia Nervosa, hanno riscontrato cioè un pattern di assottigliamento corticale correlato con l’aumento dell’età, come fisiologicamente atteso (Salat et al., 2004; Tamnes et al., 2010) solo nel gruppo di controllo, tale pattern era assente nelle pazienti anoressiche.
Ciò ha implicazioni importanti, poiché lo sviluppo del cervello potrebbe essere direttamente correlato all'eziologia dei disturbi alimentari. Non sappiamo come le traiettorie dello sviluppo neurologico possano essere interrotte o deviate dall'insorgenza e dalla gravità di un disturbo alimentare, è questa è sicuramente una direzione importante da perseguire, per la ricerca.
Ai fini metodologici è importante che il campione sia omogeneo per l’età, ma soprattutto che il gruppo dei controlli sia ben appaiato con il gruppo dei casi, oltre che per il sesso, per l’età. Potrebbe inoltre essere utile ai fini statistici, includere l'età come covariata nelle analisi tra gruppi (Frank et al., 2018).
- L’Anoressia Nervosa si associa ad iperattività in una percentuale che va dal 30% all’ 80% dei pazienti (HerpertzDahlmann 2015). L’esercizio fisico di per sé, quando estremo, può portare a modificazioni di volume cerebrale, come studiato da Freund et al., nel 2014, che ha riscontrato riduzioni di volume della sostanza grigia temporale, occipito-parietale e
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a livello del cingolo anteriore e del nucleo caudato nei maratoneti che partecipavano alla TransEurope-FootRace (una maratona di 4,487Km). Tali alterazioni si sono normalizzate dopo otto mesi di follow-up. Per questo motivo, negli studi di neuroimaging in Anoressia Nervosa, sarebbe indicato specificare la presenza, il livello e la qualità dell’iperattività e valutare un’eventuale correlazione con i risultati ottenuti.
- L’anoressia nervosa, oltre a rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di ulteriori patologie psichiatriche anche dopo un’eventuale remissione del disturbo alimentare (Jagielska et al., 2017), si associa in fase acuta ad un alto grado di comorbidità psichiatriche, principalmente disturbo d’ansia e depressione, ma anche disturbo ossessivo-compulsivo, disturbi di personalità e tratti autistici (Micali et al., 2015; Miniati et al., 2016; Jagielska et al., 2017; Calderoni et al., 2015).
Numerosi sono gli studi riguardanti i correlati neuroradiologici delle patologie psichiatriche, con spesso una sovrapposizione e ridondanza nel coinvolgimento delle stesse aree cerebrali. Goodkind et al., nel 2015, revisionando la letteratura a riguardo, hanno ipotizzato la presenza di un circuito neurobiologico a comune per le patologie psichiatriche esaminate (schizofrenia, disturbo bipolare, depressione, dipendenze, disturbo ossessivo compulsivo e disturbo d’ansia). Dai 193 studi esaminati difatti, emergeva la presenza di una riduzione della sostanza grigia nel cingolo dorsale anteriore, nell’insula destra e nell’insula sinistra, a comune nelle patologie studiate.
Considerando invece le varie patologie psichiatriche di per sé, studi condotti nei pazienti con Disturbo Ossessivo Compulsivo, hanno rivelato riduzioni volumetriche nel solco temporale superiore destro, rispetto a controlli sani (Moreira et al., 2017).
I Disturbi dell’Umore, così come riscontrato da una metanalisi che ha analizzato i correlati neuroradiologici emersi da 66 studi riguardanti sia il Disturbo Bipolare che la Depressione Maggiore, hanno a comune una riduzione della sostanza grigia a livello della corteccia dorsmediale e ventromediale, compresa la corteccia cingolata anteriore e l’insula bilaterale, (Wise et al., 2017) rispetto a controlli sani.
Per quanto concerne il disturbo d’ansia generalizzato, si sono riscontrati in genere volumi di sostanza grigia diminuiti nei casi osservati, rispetto ai controlli, a livello dell’amigdala (Ferrari et al., 2008). Una recente metanalisi ha riscontrato invece un aumento del volume della sostanza grigia nello striato dorsale nei pazienti affetti da Ansia Sociale, rispetto ai partecipanti sani (Bas-Hoogendam et al., 2017).
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Alla luce di queste evidenze scientifiche, tali comorbidità potrebbero contribuire alle modificazioni neuroanatomiche strutturali riscontrate negli studi morfologici sui Disturbi dell’Alimentazione.
Per questo motivo è utile caratterizzare il campione con strumenti diagnostici che indaghino l’eventuale psicopatologia associata all’Anoressia Nervosa, così da poter in un secondo momento verificare da un punto di vista statistico le possibili correlazioni di eventuali comorbidità con i risultati volumetrici ottenuti (Frank et al., 2018).
- Poche sono le armi farmacologiche a nostra disposizione che abbiano dimostrato un’efficacia nella terapia dell’Anoressia Nervosa. La classe farmacologica che trova indicazione nel trattamento dell’Anoressia Nervosa è quella gli antipsicotici, in particolare vi sono evidenze di miglioramento dei sintomi cardine che riguardano l’Olanzapina (Davis et al., 2017; Himmerich et al., 2017) e l’Aripiprazolo (Marzola et al., 2015).
Alcuni studi mettono tuttavia in relazione un potenziale effetto di riduzione globale del volume cerebrale conseguente all’utilizzo di farmaci antipsicotici, specialmente nel lungo termine. (Moncrieff et al., 2010).
Come osservato precedentemente, la comorbidità in Anoressia Nervosa è tale che spesso le pazienti affette da Anoressia Nervosa seguono una terapia farmacologica per il disturbo dell’umore concomitante, anche in questo caso vi sono evidenze che un’esposizione a classi di farmaci antidepressivi possa incidere in senso protettivo sulla diminuzione dei volumi di sostanza grigia frontale in determinate categorie di pazienti (Lavretsky et al., 2005).
Anche in questo caso, andrebbe considerata ai fini delle analisi statistiche l’assunzione di una terapia farmacologica, la durata della terapia farmacologica in atto, il tipo di farmaco in uso ed il dosaggio, così da poterne verificare il potenziale effetto sui volumi cerebrali (Frank et al., 2018).
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4 STUDIO CLINICO
4.1 Obiettivi
L’obiettivo primario di questo lavoro è quello di verificare, avvalendosi della metodologia innovativa, affidabile e non operatore dipendente che è la VBM, la presenza di differenze morfovolumetriche a livello cerebrale tra pazienti adolescenti affetti da Anoressia Nervosa, sottotipo Restrittivo (AN-R) e controlli sani, selezionando una casistica ampia, altamente omogenea per caratteristiche cliniche, demografiche e psicopatologiche e ben appaiata con il gruppo di controllo.
Tale verifica è resa necessaria dalla grande eterogeneità metodologica e dei risultati del panorama scientifico attuale che non consente di sostanziare gli aspetti eziopatogenetici né di orientare in maniera razionale ed evidence based le scelte terapeutiche.
Uno scopo di questo lavoro è inoltre quello di approfondire e ampliare i dati preliminari ottenuti da questo gruppo di lavoro relativi all’esistenza di differenze neuroanatomiche strutturali, in termini di aumento di volume liquorale, e di riduzione dei volumi della sostanza grigia, a livello globale e regionale, tra la popolazione patologica e quella di controllo.
Ulteriore scopo è infine quello di studiare la presenza di correlazioni tra i volumi cerebrali e le caratteristiche cliniche dei soggetti, al fine di chiarire la natura di eventuali alterazioni anatomiche, e tra queste ultime e le dimensioni psicopatologiche, così da metterne in luce il significato funzionale.
4.2 Metodi
4.2.1 Partecipanti
Sono stati esaminati in modo consecutivo, i record clinici di tutti i pazienti che avevano effettuato un primo accesso nel periodo compreso dal mese di Maggio 2013 al mese di Maggio 2019 c/o la UO3 sez. DCA della Stella Maris, in regime di Day Hospital o di Ricovero Ordinario per un sospetto Disturbo del Comportamento Alimentare.
La casistica totale è di 124 pazienti. Da questo campione sono state selezionate tutte i pazienti:
29 2) di sesso femminile;
3) che avessero effettuato una Risonanza Magnetica strutturale (RM), come da protocollo clinico in vigore.
I criteri di esclusione stabiliti includevano:
1) la presenza di un Disturbo Alimentare diverso dall’Anoressia Nervosa, sottotipo restrittivo e/o la presenza di sintomi alimentari non inquadrabili in un Anoressia Nervosa Restrittiva, nel contesto cioè di un’altra diagnosi neuropsichiatrica;
2) la presenza di sindromi neurologiche o di segni neurologici focali; 3) la presenza di dismorfismi suggestivi di una sindrome genetica;
4) una circonferenza cranica ≥ 2DS o ≤ -2DS rispetto alla media per sesso ed età; 5) una storia positiva per asfissia alla nascita, epilessia o traumi cranici.
6) l’eventuale presenza di anomalie strutturali alla RM
Il campione esaminato dallo studio comprende a questo punto un pool di 47 pazienti adolescenti con diagnosi di Anoressia Nervosa sottotipo Restrittivo, sottoposte a Risonanza Magnetica.
Per quanto riguarda l’arruolamento dei controlli, da un database di Risonanza Magnetica Strutturale Clinica di soggetti sani sottoposti a RM per cefalea, episodi sincopali o per scopo di ricerca, sono stati scelti 39 controlli. Sono stati esclusi
1) soggetti di sesso maschile;
2) soggetti età inferiore agli 11 anni e superiore ai 20 anni;
3) soggetti con segni neurologici focali o con patologie neurologiche o di origine genetica; s
4) soggetti con patologia psichiatrica
5) soggetti con anomalie strutturali alla RM.
Sulla base del parere dei neuroradiologici, non sono state considerate anomalie strutturali rilevanti ai fini dell’esclusione dallo studio, alterazioni aspecifiche come la presenza di minime dilatazioni degli spazi perivascolari, lievi asimmetrie dei ventricoli laterali, o la presenza di piccole cisti aracnoidee.
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4.2.2 Inquadramento clinico e psicopatologico
Dal monitoraggio quotidiano del peso delle pazienti valutato con l'approssimazione di 0,1 kg utilizzando bilance digitali con partecipanti che indossavano indumenti intimi, e dal dato relativo alla misurazione dell’altezza (misurazione al mm più vicino usando uno staturometro, avvenuta all’ingresso con monitoraggio mensile), temporalmente più vicino alla data dell’acquisizione delle immagini, è stato estrapolato l’indice di massa corporea (IMC) al momento dell’acquisizione delle immagini.
La durata di malattia è stata calcolata come il tempo intercorso dall’esordio dei sintomi alimentari fino al momento dell’acquisizione delle neuroimmagini.
Le pazienti erano tutte aderenti ad un piano alimentare dietetico concordato con la nutrizionista e la pediatra del reparto.
La presenza di amenorrea e di iperattività sono dati clinici ricavati dalla raccolta anamnestica e dalla valutazione specialistica pediatrica.
Tutte le pazienti sono state inquadrate dal punto di vista diagnostico psicopatologico attraverso la conduzione di interviste cliniche e con materiale testologico standardizzato, come da protocollo clinico vigente in reparto, con acquisizione del consenso informato e del consenso al trattamento dei dati, da parte di un genitore o di un tutore legale delle minori, all’ingresso in reparto.
Le diagnosi di Anoressia Nervosa, sottotipo Restrittivo sono state poste in seguito alla somministrazione dell’intervista clinica semistrutturata K-SADS-PL condotta sia con le pazienti che con i genitori. Si tratta di un'intervista diagnostica finalizzata alla valutazione dei disturbi psicopatologici, passati e attuali, in bambini e adolescenti attraverso una rigorosa e dettagliata raccolta dei sintomi richiesti per soddisfare i criteri diagnostici secondo DSM-IV e ICD10. (Kaufman et al., 1997). Le pazienti diagnosticate prima del 2014 soddisfacevano i criteri per AN-R secondo DSM-IV-TR. Tali diagnosi sono state successivamente riesaminate alla luce dei criteri diagnostici del DSM-5 e tutte le pazienti si sono confermate affette da Anoressia Nervosa, sottotipo Restrittivo, soddisfacendo anche i più aggiornati criteri del DSM-5, così da potersi omologare alle diagnosi emesse per le pazienti afferite in reparto dopo il 2014.
La presenza di comorbidità è stata valutata in maniera qualitativa attraverso osservazione clinica e somministrazione alle pazienti e ai genitori di K-SADS-PL.
