Il ruolo dei Micronutrienti

Mentre i macronutrienti (carboidrati, grassi e proteine) hanno principalmente il ruolo di fornire energia e di accrescere un organismo, con il termine micronutriente si identificano tutti quei nutrienti come vitamine e minerali (a loro volta distinguibili in macroelementi, microelementi e oligoelementi), generalmente assunti in quantità inferiori al grammo giornaliero, che sono necessari per la produzione di enzimi e ormoni e che intervengono nella regolazione della crescita, nello sviluppo, nella regolazione del sistema immunitario e dell'apparato riproduttivo, prendendo parte a reazioni enzimatiche, vie di trasduzione e trascrizione del segnale e processi ossidativi. La malnutrizione da micronutrienti rappresenta una questione importante per la salute pubblica in tutto il mondo, soprattutto in categorie vulnerabili come neonati, anziani, donne in gravidanza e in allattamento: carenze di micronutrienti sono state associate a rischi riproduttivi significativamente elevati, che vanno dalla infertilità a difetti strutturali fetali e a malattie a lungo termine.

Dunque, un'adeguata assunzione di micronutrienti è un fattore critico in generale per la salute di un individuo ma ancora

TABELLA 1. Principali funzioni dei micronutrienti coinvolti nel periodo pre-concezionale.

Vitamina B6 Metabolismo di amminoacidi, lipidi, coenzima del ciclo del carbonio; vie di gluconeogenesi, biosintesi dell'eme e dei neurotrasmettitori.

Ferro Emopoiesi; metabolismo degli acidi nucleici; trasportatore di ossigeno ai tessuti da parte dell'emoglobina dei globuli rossi; mezzo di trasporto per gli elettroni all'interno delle cellule; parte integrante di importanti sistemi enzimatici.

di più nel periodo pre-concezionale, durante una gravidanza e nella prima infanzia, momenti cruciali per la determinazione dello sviluppo e della salute del nascituro.

2.2.1 - M

Numerosi studi dimostrano come la maggior parte dei micronutrienti (folati, VIt.B6, B12, A, ferro, Zinco, magnesio, antiossidanti) sia coinvolta in diversi processi chiave durante il periodo pre-concezionale come l'embriogenesi, l’impianto e la placentazione, (Tabella 2). Tra questi, i folati e la vitamina D sembrano essere particolarmente importanti già dal periodo pre-concezionale per l’ottenimento di una gravidanza e la nascita di un bambino sano.

MICRONUTRIENTE FUNZIONE

Vitamina B12 Conversione dell'omocisteina in metionina come cofattore della metionina sintasi

Vitamina A Crescita e differenziazione di cellule e tessuti

Antiossidanti Sistemi di difesa contro i radicali liberi.

Zinco Cofattore per numerosi metalloenzimi coinvolti in funzioni strutturali, regolatorie e catalitiche.

Modificata da Cetin et al., 2010 (100)

2.2.1.1 - Le vitamine del gruppo B

Le vitamine del gruppo B sembrano rivestire un ruolo chiave per la salute riproduttiva di una donna in quanto coinvolte nel ciclo del carbonio, un importante percorso metabolico coinvolto nella metilazione del DNA e, dunque, nella regolazione epigenetica. Il micronutriente acido folico, noto anche come vitamina B9, all’interno di questo ciclo dona il suo gruppo metilico all'omocisteina mediante l’azione di co-enzimi come la vitamina B6, B2 e B12 per poi formare la metionina, che a sua volta funge da donatrice di metili per metilare il DNA tramite S-adenosil-metionina (SAM). Dunque, una dieta materna sbilanciata di questi micronutrienti potrebbe influenzare i modelli di metilazione del DNA del feto e provocare un'alterazione della programmazione fetale, modifiche che possono estendersi oltre le alterazioni associate al peso alla nascita ed influenzare il benessere a lungo termine. Inoltre, deficienze alimentari di tali micronutrienti porterebbero ad un aumento dell’omocisteina plasmatica, un marcatore sensibile di un ciclo del carbonio materno Rame Cofattore per numerosi cuproenzimi e proteine leganti il rame coinvolti nella neurotrasmissione,

maturazione dei neuropeptidi, fosforilazione ossidativa e difesa dai danni dei radicali liberi.

Vitamina D Omeostasi del calcio, regola il sistema immunitario ed il mantenimento integrità della barriera intestinale.

Folati Coinvolgimento nella replicazione del DNA (ciclo cellulare); ciclo di metilazione (aminoacidi cisteina e ciclo della metionina)

squilibrato, che è in grado di influenzare le vie ossidative, vascolari, apoptotiche, infiammatorie, di metilazione e la sintesi di proteine, lipidi e DNA. Carenze dietetiche di vitamine del gruppo B sono un problema crescente sia in paesi sviluppati che in via di sviluppo, portando ad un aumento in media dell’omocisteina plasmatica tra 1 e 4 mmol/l.

L'importanza di un’adeguata assunzione di vitamina B9 è emersa inizialmente in seguito alla pubblicazione di dati provenienti da studi randomizzati che dimostrano gli effetti dell’uso di acido folico nel periodo pre-concezionale per prevenire difetti del tubo neurale nel feto. Tuttavia, questa evidenza sembra essere solo la punta dell’iceberg. Ad oggi, infatti, numerosi studi sembrano mettere in luce il ruolo chiave del metabolismo del carbonio e dei corretti livelli di omocisteina per molti altri processi. Ad esempio, l'iperomocisteinemia da lieve (9-15 mM) a moderata (16-20 mM) in età avanzata sembra associata a malattie cardiovascolari, osteoporosi e al morbo di Alzheimer.

Inoltre, è stata segnalata un'ampia gamma di associazioni tra folati, iperomocisteinemia e problemi riproduttivi, come subfertilità, sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), aborti spontanei, malformazioni congenite, restrizione della crescita fetale, pre-eclampsia e malattie cardiovascolari in età adulta. Sembrerebbe, infatti, che alterazioni del metabolismo del carbonio durante il periodo periconcezionale possano anche portare a disturbi nella gametogenesi, nella fecondazione, nell'impianto, nell'embriogenesi e nella placenta, con conseguenze per la salute a lungo termine nelle generazioni attuali e future. Nel contesto della riproduzione assistita, la risposta ovarica al trattamento con gonadotropine è sensibile ai livelli di folati nella dieta, vitamina B12 e altri substrati e cofattori del ciclo del carbonio. Inoltre, le carenze di vitamina B nelle donne, che portano a concentrazioni elevate di omocisteina nel fluido follicolare, compromettono la qualità degli ovociti e riducono il successo a seguito di procedure di riproduzione assistita come IVF/ICSI; inoltre, studi su modelli animali stanno fornendo informazioni chiave su come i disturbi a queste vie metaboliche compromettono la fecondazione e lo sviluppo dell'embrione pre-impianto. Infine, elevati livelli di omocisteina (≥20 mmol/l) sembrano essere associati ad aborti precoci ricorrenti e complicanze della gravidanza, inclusa la preeclampsia. Gli studi in vitro sembrano mostrare il coinvolgimento di stress ossidativo eccessivo e apoptosi associata come meccanismi d’azione che possono essere limitati, in parte, con l’integrazione di livelli fisiologici di acido folico oppure antiossidanti come l'acido ascorbico.

Dunque, una sana e corretta alimentazione deve certamente prevedere un adeguato apporto di vitamine del gruppo B non solo per la salute riproduttiva ma per la salute in generale di un individuo. Tuttavia, i problemi sempre più diffusi di malassorbimento intestinale ed il crescente numero di persone che scelgono modelli dietetici con scarsa o nulla presenza di fonti di proteine animali sta contribuendo ad un aumento sensibile di casi con deficit di vitamine del gruppo B, in particolare vitamina B12 e folati. Mentre per la vitamina B12 fonte primaria sono certamente le proteine animali, per i folati fonti importanti sono i legumi e le verdure a foglia verde. Dunque, particolare attenzione dovrebbe essere prestata nell’alimentazione al consumo di tali alimenti in modo da garantire un adeguato apporto di vitamine del gruppo B, cruciali per uno dei processi chiave del nostro organismo, il ciclo del carbonio.

Nelle donne a rischio di scarso apporto o insufficienza di questi micronutrienti dovrebbe essere sempre valutata un’eventuale integrazione, in particolare per le donne in età riproduttiva, tenendo sempre conto del fatto che l’apporto non deve essere in difetto ma neanche in eccesso, in quanto anche l’eccessiva integrazione potrebbe essere dannosa a lungo termine sul nascituro. Mentre, infatti, durante tutto il primo trimestre l'integrazione di acido folico è sempre consigliata, durante il resto della gravidanza sembrerebbe non essere necessaria e potrebbe addirittura essere associata a un rischio più elevato di sviluppare il cancro mammario in età adulta.

2.2.1.2 - La vitamina D

Numerosi studi suggeriscono l’importanza della vitamina D non solo per l’assorbimento del calcio e l’integrità della struttura ossea di un organismo ma anche per le modulazioni di diversi processi coinvolti nella patogenesi di condizioni croniche quali malattie endocrine, tumori e malattie autoimmuni come sclerosi multipla e artrite reumatoide. Evidenze recenti hanno indicato il suo coinvolgimento nella modulazione nei processi riproduttivi sia nelle donne che negli uomini, inoltre, recettori della vitamina D sono stati localizzati in più sedi sia dell’apparato riproduttivo maschile che femminile.

La vitamina D, dunque, sembrerebbe molto più che un micronutriente: alcuni studi dimostrano che il recettore della vitamina D (VDR) è espresso dalla maggior parte delle cellule immunitarie (linfociti B e T, monociti, macrofagi e cellule dendritiche); in secondo luogo, esisterebbe un metabolismo attivo della vitamina D da parte delle cellule immunitarie che sono in grado di convertire localmente 25(OH)D₃ in 1,25(OH)₂D₃, la sua forma attiva. Inoltre, l’interazione tra vitamina D ed il suo recettore sembrano avere un ruolo chiave per la soppressione dell'autoimmunità e generare un effetto antinfiammatorio agendo sia direttamente sulle cellule dendridiche e linfociti T, che riducendo la secrezione di citochine infiammatorie, due aspetti che sembrano avere un ruolo importante per la salute riproduttiva. Infine, la vitamina D sarebbe in grado di influire sulla funzione di ogni cellula dell'intestino legandosi al suo recettore intracellulare e trascrivendo i geni rilevanti per l’equilibrio intestinale. Questo micronutriente sosterrebbe la stabilità del muco intestinale e dell’epitelio sottostante (due elementi chiave per l’equilibrio della flora intestinale e la prevenzione della sindrome dell’intestino permeabile) garantendo un livello appropriato di peptidi antimicrobici nello strato di muco e mantenendo l'integrità epiteliale rafforzando le giunzioni intercellulari. La vitamina D svolge, dunque, un ruolo fondamentale nell'omeostasi intestinale, un altro fattore che come vedremo ha un’importante funzione per la salute riproduttiva.

2.2.1.2.1 - Vitamina D e fertilità

Diversi studi suggeriscono una correlazione tra vitamina D e marcatori di riserva ovarica, in particolare, con l'ormone anti-mulleriano (AMH) sia a livello genetico che sierico e FSH e che tale declino può essere prevenuto con supplementazione di vit. D. La vitamina D sembrerebbe anche coinvolta nello sviluppo di condizioni patologiche specifiche strettamente correlate ad infertilità come l'endometriosi e la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Le donne affette da endometriosi, infatti, avrebbero una carenza di vit. D più alta rispetto a donne senza endometriosi e donne con sindrome dell’ovaio policistico con bassi livelli di vit.D avrebbero meno probabilità di ovulare anche dopo induzione dell’ovulazione rispetto alle donne con livelli più alti (25(OH)D >20 ng/mL). Inoltre, la probabilità di ottenere un bambino nato vivo dopo l'induzione dell'ovulazione sembrano aumentati del 2% per ogni aumento di 1 ng/mL nelle concentrazioni di 25 (OH) D. Inoltre, è stato dimostrato che i recettori della vit. D sono implicati nella regolazione dei geni coinvolti nel metabolismo del glucosio e dei lipidi, suggerendo un potenziale ruolo della carenza di vitamina D nella patogenesi della sindrome metabolica dato supportato dall'espressione di VDR sulle cellule β pancreatiche e dall'associazione tra polimorfismi del gene VDR e insulino-resistenza. Inoltre, uno studio comparativo che ha valutato l'espressione di VDR nelle cellule della granulosa ha mostrato una forte correlazione negativa con il BMI ed un'espressione genica significativamente più bassa di VDR nei pazienti con PCOS/sovrappeso rispetto ai pazienti non

PCOS/normopeso rafforzando l’ipotesi che vitamina D e obesità rappresentano due attori che interagiscono tra loro nell’eziopatogenesi dell'infertilità.

Nonostante il ruolo chiave della Vit. D in molteplici processi legati alla salute riproduttiva, dagli studi ad oggi presenti in letteratura che analizzano il ruolo della Vit.D in relazione agli esiti riproduttivi, non è possibile trarre conclusioni chiare data l’etereogenicità dei risultati. In generale, sembrerebbe che, mentre la carenza di vitamina D potrebbe essere dannosa per la fertilità, non è chiaro se livelli più elevati di vitamina D conferiscano un beneficio aggiuntivo una volta raggiunta la sufficienza (25(OH)D >30 ng/mL). Tuttavia, livelli elevati di vitamina D sono estremamente rari da osservare in un individuo: lo stato di vitamina D basso è un problema globale principalmente causato della mancanza di radiazioni solari UVB. Pertanto, la dieta rappresenta un’importante fonte di questo micronutriente. Purtroppo, solo un numero limitato di alimenti contiene naturalmente vitamina D: buone fonti di vitamina D (3) sono il pesce, il tuorlo d'uovo, funghi e frattaglie come il fegato ma in tutti i casi si tratta di forme inattive che per essere attivate necessitano di una reazione enzimatica che avviene nel fegato e nei reni. Per questo motivo è opportuno monitorare i livelli di Vitamina D in tutti gli individui, ma in particolar modo nelle donne in età riproduttiva ed eventualmente intervenire con l’opportuna integrazione in tutte coloro che hanno livelli insufficienti di questo micronutriente oppure che sono a rischio di scarso apporto per scelte alimentari (es. vegani) oppure per problemi di malassorbimento intestinale (es. pazienti celiaci).

MICRONUTRIENTI Key messages:

• Nonostante i macronutrienti siano le principali fonti energetiche di un organismo, numerosi studi mostrano il ruolo chiave dei micronutrienti in diversi processi durante il periodo pre-concezionale.

• Le vitamine del gruppo B sembrano rivestire un ruolo chiave per la salute riproduttiva di una donna in quanto coinvolte nel ciclo del carbonio, un importante percorso metabolico coinvolto nella metilazione del DNA e, dunque, nella regolazione epigenetica.

• La vitamina D sembra anch’essa di un micronutriente chiave per la salute riproduttiva di una donna principalmente per il suo coinvolgimento nella soppressione dell'autoimmunità e in processi

antinfiammatori correlati anche all’equilibrio del microbiota intestinale.