Serie Sepracor/ Sunovion

Il composto Dasotralina, che era stato precedentemente studiato per il trattamento dell'MDD, è stato sviluppato da “Sunovion Inc” per il trattamento di ADHD e BED, il disturbo da alimentazione incontrollata.

Questo composto deriva da successive trasformazioni chimiche della cis- sertralina, che ha subito inizialmente uno switch diasteroisomerico, con la trasformazione nel composto diasteroisomero trans, sul quale è stata effettuata una N-demetilazione, per accrescere l'attività NET/DAT, portando alla formazione del composto 8; questo è stato sviluppato intorno alla fine degli anni '80 dalla Pfizer, e recentemente è stato rivalutato a seguito del rinnovato interesse per i TRIs.21

Figura 28. Trasformazioni chimiche della cis-sertralina

Il composto 8 ha dimostrato una significativa riduzione del tempo di immobilità nei topi FST a dosi di 10 e 30 mg/kg, con un'efficacia maggiore dell'Imipramina. Nonostante questo, Dasotralina non è riuscita a superare i test clinici di fase II svolti su 514 pazienti affetti da MDD.

L'esposizione sistemica, alle dosi testate di 0,5 e 2,0 mg, è stata molto minore di quanto previsto, sulla base dei profili di esposizione ottenuti in diversi studi di fase I. Un successivo test PET su soggetti sani, ha mostrato un'occupazione SERT del 2-14% e DAT del 33-49% ad un range di dosi di 8-16 mg.

In pazienti affetti da ADHD, il composto Dasotralina ha mostrato una lunga emivita, t1/2: 47 h, con uno stato stazionario di concentrazione plasmatica raggiunto dopo

10 giorni, ed un miglioramento dei sintomi ottenuto già a dosi di 4 mg/die.

In studi clinici di fase II/III per il BED ha invece ottenuto risultati importanti alla dose di 4-8 mg/die.

Recentemente, trans-sertralina è stata sfruttata come punto di partenza per la formazione di regioisomeri.

In questi composti è stato ricollocato l'ammino-gruppo sull'anello saturo, omologando lo spazio tra il sistema biciclico e il gruppo amminico, mediante un linker CH2 o CH2-CH2.22La stereochimica S del centro chirale che presenta come

sostituzione il 3,4-diclorofenile, ha impartito una inibizione del SERT molto più alta rispetto alla chiralità R.

Lo spostamento dell'ammino gruppo in posizione 1, alla posizione 2, è ben tollerato, ed ha portato al composto 19, nel quale si ha un miglioramento della potenza sul SERT.

Uno spostamento invece in posizione 3 ha prodotto il composto 17, tollerato per SERT/DAT, ma poco tollerato per il NET.

In tutti i successivi stereoisomeri, i composti 18-29, si ha un'aumento progressivo dell'efficacia sul SERT, nell'ordine NMe2 ≥ NHMe ≥ NH2, mentre NHMe ha

mostrato una maggiore efficacia su NET e DAT rispetto agli altri due gruppi.

Inoltre, gli isomeri trans 18 e 19 con configurazione (2R,4S), hanno mostrato una maggiore efficacia nell'inibizione del triplo reuptake, rispetto a tutti gli altri stereoisomeri.

L'introduzione di uno spaziatore metilenico nelle ammine primarie 18, 21, 24 e 27, ha facilitato un miglioramento dell'azione, come evidente per gli omologhi 30, 32, 34 e 36, ad eccezione della potenza sul NET associata al composto 34.

Le ammine primarie e secondarie che sono state valutate per le loro proprietà ADME, sia in vitro che in vivo, mostrando una buona stabilità microsomiale sia nell'uomo che nei topi, con un tempo di emivita, nella maggior parte dei composti, maggiore di 300 minuti.

Il composto 25, che ha mostrato il miglior profilo ADME in termini di stabilità microsomiale, ed inibizione del CYP2D6 e dell'hERG, è stato analizzato anche in vivo, mostrando una significativa e dose-dipendente riduzione del tempo di immobilità nei topi TST a dosi di 10-30 mg/kg, con una alta concentrazione nel SNC.

A seguito di successive modifiche del composto Amitifadina, contenente un anello ciclopropilico, sono stati sintetizzati composti biciclici, come il 3- ariloctaidrociclopenta[c]pirrolo e il 3-aril-octaidro-1H-isoindolo.23

Figura 30. Derivati del 3-azabiciclo[3.1.0]esano

I composti 101 e 102 presentano, come sostituzione, un 3,4-diclorofenile, mentre i composti 103 e 104, un 2-naftile, che rappresentano le sostituzioni aromatiche preferenziali sull'anello biciclico.

Nella serie di composti octaidro-1H-isoindolici, sono state apportate due modifiche, che hanno portato alla presenza di un N-alchile (Me o Et) e di un arile (fenile, fenile sostituito, e 1- o 2-naftile); tra i composti di questa serie, quello con un potenziale d'azione maggiore è risultato essere il 48.

I composti indolici trans 42 e 43 hanno mostrato una azione TRI più bassa rispetto ai loro corrispondenti isomeri cis, 40 e 41, suggerendo che l'anello a configurazione cis sia fondamentale per un'azione adeguata.

In termini di stabilità microsomiale, le ammine secondarie sono favorite rispetto alle terziarie, e risultano più stabili i derivati con gruppi 3,4-diclorofenili rispetto a quelli 2-naftil sostituiti.

Sulla base della potenza d'azione e delle caratteristiche ADME, 38, 44 e 48 sono stati testati in vivo; il composto 38 si è distinto per un eccellente profilo ADME, con moderata inibizione CYP e hERG.

Nei topi TST, ha mostrato un'efficacia statisticamente importante a dosi di 10 e 30 mg/kg, senza aumentare significativamente l'attività locomotrice spontanea, suggerendo che la sua efficacia non sia legata a questa attività.

Un profilo di efficacia simile è stato osservato per gli N-metilanaloghi 44 e 48, ma con un importante aumento del numero dei metaboliti N-demetilati, ritrovati nel tessuto neuronale.

È stata inoltre evidenziata un'attività TRI nei derivati dell'amfetamina, gli 1-aril-1- aminometilcicloesani.

Figura 31. Derivati dell'amfetamina ad azione TRI

Nonostante i composti N,N-dimetilati del set iniziale dessero la maggiore attività, erano tuttavia caratterizzati da un rapido metabolismo in vitro e in vivo, a dare i metaboliti N-monometilici 50 e 51. Per evitare questo problema sono stati quindi introdotti gruppi adiacenti ingombranti per ottenere un impedimento sterico.

Un'analisi dei gruppi arile e α-alchile, considerati come racemi, ha evidenziato come componenti arilici preferenziali il 3,4-diclorofenile e il 2-naftile, e come gruppo metilico il sostituente α-alchile. I singoli enantiomeri sono poi stati separati e analizzati singolarmente.

I composti più rappresentativi 53, 54 e 57 hanno mostrato una debole inibizione di hERG e CYP ed una riduzione dose-dipendente del tempo di immobilità nei topi TST, ad un dosaggio di 3-30 mg/kg. A dosi efficaci, i livelli cerebrali dei trasportatori erano molto più elevati dell'IC50.

Figura 32. Ottimizzazione della serie dell'1-arilcicloesilmetilammina

Mentre il prototipo 58 ha dimostrato una scarsa attività di inibizione del triplo reuptake, l'inversione della porzione del carbinolo terziario ha portato al composto 59, con attività maggiore, e la successiva N-metilazione, ai composti 60 e 9, con ulteriore aumento di attività.

La sostituzione del diclorofenile del composto 9 con un 2-naftile ha portato al composto 61, con una maggiore attività sul SERT, ma ridotta sul DAT.

Recentemente, uno studio esplorativo condotto sul composto 9, su volontari sani, trattati con 300 mg/die di composto, ha mostrato, al quattordicesimo giorno di trattamento, una tmax di 4 ore e un tempo di emivita di 18 ore nel liquido

cerebrospinale.

Il composto 9 ha portato ad un aumento di NE nel liquido cerebrospinale, accompagnato da una importante riduzione della quantità di DHPG, diidrossifenilglicole, un metabolita della noradrenalina e biomarker dell'inibizione NET, confermando l'attività del composto.

Al contrario, SEP-228432 non è riuscito ad aumentare i livelli di 5-HT, come confermato da una mancata riduzione di quelli di acido 5-idrossiindolacetico, 5- HIAA, nel liquido cerebrospinale.

Questi risultati mostrano che una riduzione clinicamente significativa di SERT e DAT con il composto 9 è improbabile; quindi la mancanza di correlazione tra i risultati in vitro e quelli in vivo potrebbe suggerire una mancanza di efficacia del composto nel trattamento di MDD.