Sintesi, assorbimento e trasporto degli acidi grass

dispendio di energia richiesto dalla sintesi endogena.

Restano comunque ancora sconosciuti molti aspetti della sintesi cerebrale di colesterolo.

1.7.2 Sintesi, assorbimento e trasporto degli acidi grassi

Gli acidi grassi polinsaturi essenziali (PUFA) ω3 e ω6 svolgono un importante ruolo per lo sviluppo cerebrale e non potendo esser sintetizzati de novo, devo essere assunti con la dieta. Il rapporto tra LA e ALA, in particolare, risulta essere di fondamentale importanza per quanto riguarda la conversione in LC-PUFA come EPA e DHA. Questi due acidi grassi, infatti, sono fondamentali per lo sviluppo cerebrale (Diwakar et al., 2008) A livello cerebrale si trovano alte concentrazioni lipidiche che costituiscono circa la metà del peso secco dell’organo, di cui il 35% risulta formato da PUFA (Benatti et al., 2004).

I PUFA, presenti nel circolo sanguigno, sono trasportati nel plasma sotto forma di acidi grassi liberi o esterificati in fosfolipidi, colesterolo e trigliceridi all’interno delle lipoproteine, oppure legati in modo covalente agli eritrociti o alle piastrine (Spector, 2001; Bazán, 1990; Brown, 1991; Staufenbiel, 1988).

Gli acidi grassi non esterificati, che presentano catene carboniose con numero di atomi di carbonio inferiore o pari a 22, circolano nel sangue legati all’albumina, mentre quelli di lunghezza maggiore si ritrovano in modo preferenziale nelle lipoproteine (Shafrir et al., 1965; Wosilait and Soler-Argilaga, 1975).

Grazie a studi effettuati sull’uomo e sui topi, sono stati descritti diversi meccanismi di ingresso a livello cerebrale dei PUFA (Lagarde et al., 2001), anche se, ad oggi, non sono stati ancora definitivamente accertati poiché le molecole, per passare all’interno del cervello, devono poter oltrepassare la barriera emato-encefalica e le membrane neuronali (Reese and Karnovsky, 1967).

Il passaggio della barriera è una semplice diffusione per quanto riguarda i PUFA non esterificati ed è regolato dalla concentrazione di albumina a cui sono legati (Ouellet et al., 2009; Hamilton, 2007; Hamilton et al., 2002; Noronha et al., 1989; Washizaki et al., 1991). Le lipoproteine che arrivano alla BEE, invece, possono subire un’idrolisi preventiva ad opera di una lipoprotein-lipasi (LPL) situata sulla superficie delle cellule endoteliali; gli acidi grassi in forma non esterificata liberati dall’enzima possono passare all’interno del cervello (Brecher and Kuan, 1979; Purdon et al., 1997; Spector, 2001). La velocità di incorporazione di acidi grassi come l’acido arachidonico (AA, 20:4 n- 6) e l’acido docosaesaenoico (DHA, 22:6 n-3) all’interno di fosfolipidi cerebrali è particolarmente elevata (Chen et al., 2008). I PUFA n-6 e n-3 non esterificati rappresentano le fonti maggiori di PUFA nel cervello.

Altri studi hanno tuttavia fornito prove che supportano l’assorbimento preferenziale di PUFA esterificati. Le prove sono state effettuate prendendo in esame DHA esterificato alla lisofosfoatidilcolina (LPC), che risulta assorbito maggiormente rispetto a quello presente in forma non esterificata. L’assorbimento è favorito a livello dell’epitelio capillare cerebrale e degli astrociti, cosa che non avviene invece a livello di fegato, cuore e reni (Thies et al., 1994; Bernoud et al., 1999; Lagarde, 2001).

Questi studi sono stati inoltre confermati dalla scoperta della presenza di uno specifico trasportatore sodio-dipendete (Mfsd2a) trovato nel cervello di topolini appena nati e deputato all’ingresso specifico di DHA esterificato a LPC (Nguyen, et al., 2014).

Può essere inoltre utilizzato un ulteriore meccanismo di ingresso facilitato dalla presenza di proteine di trasporto che legano gli acidi grassi non esterificati e comprendono la proteina di membrana FATP (fatty acid transport protein) (Jia et al., 2007; Melton et al., 2011), la proteina transmembrana CD36 (Bastie et al., 2004; Drover et al., 2008) e la proteina periferica di membrana FABPpm (peripheral membrane fatty acid binding protein) (Luiken et al., 1999; Potter et al., 1987). Figura 14 - Sistemi di trasporto di acidi grassi esterificati e non esterificati all’interno della BEE

Gli acidi grassi non esterificati, una volta attraversata la barriera ed entrati nel tessuto cerebrale, seguono una via in cui vengono attivati ad acil-CoA ad opera di acil- CoA sintetasi.

In questo modo gli acidi grassi esterificati a Co-A formano un complesso che resta intrappolato all’interno del tessuto cerebrale (Semenkovich, 1997; Watkins, 1997).

Il trasporto intracellulare nell’uomo risulta particolarmente selettivo nei confronti degli acidi grassi, lasciando passare principalmente quelli essenziali (Pardridge and Mietus, 1980). All’interno del tessuto cerebrale sono riscontrabili diversi tipi di proteine di FABP (Owada Y., 2008): - Brain (B): privilegia il legame con n-3 ed in particolare con DHA; - Epidermal (E): ha massima espressione a livello embrionale e può essere utile per la rigenerazione di neuroni lesionati; - Heart (H): viene espresso in età adulta in grandi quantitativi ed è necessario per la differenziazione delle cellule.

Alcuni studi hanno proposto un modello matematico per la valutazione della percentuale di acidi grassi che passano dal plasma al cervello in forma acilata e dalla forma acilata all’incorporazione all’interno della struttura fosfolipidica, in relazione al tasso di turnover e di emivita nei fosfolipidi stessi. Queste relazioni sono nel seguente modello (Rapoport et al., 1997; Robinson et al., 1992):

dc*br,i / dt= k*ic*pl

• c*pl: concentrazione di acidi grassi non esterificati nel plasma • c*br,i: concentrazione di i nel cervello

Gli stessi Autori hanno anche evidenziato che l’incorporazione di acidi grassi nei fosfolipidi del cervello, sembra essere indipendente dal flusso ematico che giunge al cervello, poiché solo specifici acidi grassi entrano in particolari posizioni nei diversi fosfolipidi (Rapoport, 2000).

I PUFA a lunga catena, oltre ad essere assorbiti dal sangue, possono essere sintetizzati nel cervello partendo dai loro precursori.

Il processo inizia a partire da una prima elongazione e desaturazione svolta dalle cellule endoteliali della BEE (Moore et al., 1990).

Anche gli astrociti contribuiscono al pool acidico producendo AA e DHA (Moore et al., 1991).

Durante lo sviluppo cerebrale è possibile assistere ad una conversione di ALA in DHA, anche se in percentuali molto basse (Dhopeshwarkar e Subramanian, 1976), e all’incorporazione dei PUFAs in fosfolipidi ad opera di un’ acil-transferasi (Green e Yavin, 1993; Yamashita et al., 1997).

Il contributo endogeno alla neosintesi risulta quindi ininfluente in relazione al pool acidico totale presente nell’organismo.

1.8 La composizione in acidi grassi e i disturbi cerebrali nell’uomo

Grazie ai numerosi studi effettuati sui maiali ad oggi è possibile affermare che questi animali possono essere utilizzati come modelli dei disturbi neurodegenerativi dell’uomo e possono riferire informazioni riguardati le varie patologie cerebrali (Holm et al., 2016; Eaton e Wishart, 2017); i suini possono essere quindi considerati simili all’uomo per quanto riguarda l'anatomia, la mielinizzazione delle cellule neuronali e le variazioni comportamentali.

Nel corso degli ultimi anni sono state analizzate molte condizioni patologiche neurodegenerative umane legate ai disturbi cerebrali e comportamentali, hanno evidenziato che lo stress ossidativo riveste un ruolo cruciale nel progresso e nello sviluppo delle diverse anomalie neuronali, attraverso la perdita di acidi grassi polinsaturi essenziali legati a lipidi di membrana; si presume che questo possa essere uno dei fattori che inneschi la progressione della patologia (Petursdottir et al., 2008).

Anche la dieta assume un ruolo molto importante; il rapporto che si ha tra gli acidi grassi delle serie n-6 e n-3, influisce in maniera importante sul metabolismo che porta alla formazione di eicosanoidi, sulla comunicazione che si ha tra le cellule e sulla modulazione enzimatica.

Tra gli eicosanoidi si trovano i prostanoidi ed i leucotrieni, che apportano risposte metaboliche differenti in base all’equilibrio esistente tra n-6/n-3; un eccessivo apporto di n-6 è stato considerato dannoso per la promozione di infiammazioni croniche, ischemie cardiache, diabete, artrite ed in particolare anche alterazioni cerebrali (Connor, 2000; James et al., 2000), mentre l’influenza degli n-3 è stata valutata essenziale in fase prenatale per l’accrescimento del feto e lo sviluppo del sistema nervoso dopo la nascita;