2-Cloro-6-metossibenzil-acetato
Ad una soluzione del composto 16 ( 2.41 g, 10.2 mmol) in AcOH (200 ml), è aggiunto AcONa (10.68 g, 130.3 mmol) e la miscela risultante è lasciata a riflusso per circa 3h sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione viene estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto (2.54 g), dall’analisi ¹H NMR, è risultato essere costituito esclusivamente dal prodotto 17 puro (11.8 mmol). Di conseguenza, si è passati al passaggio successivo della sintesi senza ulteriore purificazione. (Resa > 99%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.08 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.30 (s, 2H); 6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.02 (d,1H, J = 8.1 Hz); 7.26 (t, 1H, J = 8.1 Hz).
Parte sperimentale
49
Sintesi composto 18
(2-cloro-6-metossifenil)-metanolo
Ad una soluzione del composto 17 (2.54 g, 11.8 mmol) in THF (109 ml) e MeOH (73 ml) è stata aggiunta una soluzione di NaOH al 20% (18 ml). La reazione è portata a riflusso a 100 ºC per 3 h.
La miscela di reazione aggiunta di HCl 1N ( per neutralizzare l’NaOH in eccesso) e acqua, viene estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia falsh (Esano/ AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 1.81 g (10.5 mmol) del composto 18 puro (resa 82%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.87 (s, 3H); 4.87 (s, 2H); 6.81 (d,1H, J = 8.2 Hz); 7.00 (d, 1H, J = 8.1, 0.9 Hz); 7.20 (t, 2H, J = 8.2 Hz).
Parte sperimentale
50
Sintesi composto 19
2-Cloro-6-metossibenzaldeide
Ad una sospensione di piridinio-cloro-cromato (PCC), (4.5 gr, 21 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) viene addizionato il composto 18 (1.81 gr, 10.5 mmol) sciolto in CH2Cl2 e il tutto è lasciato per 50 minuti sotto agitazione magnetica.
La reazione è diluita con Et2O e filtrata su celite ed evaporata.
L’evaporazione ha fornito un grezzo (1.59 g) che, dall’analisi ¹H NMR, è risultato essere costituito esclusivamente dal prodotto 19 ( 9.32 mmol), (resa 80%). Di conseguenza, si è passati al passaggio successivo della sintesi senza ulteriore purificazione.
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.92 (s, 3H); 6.91 (d,1H, J = 8.4Hz); 7.04(d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.41 (t, 1H, J = .2 Hz); 10.50 (s, 1H).
Parte sperimentale
51
Sintesi composto 20
3-Bromo-2-cloro-6-metossibenzaldeide
Il composto 19 (1.59 g, 9.32 mmol) disciolto nella minima quantità di AcOH glaciale, è aggiunto di Br2 ( 0.52 ml) e la miscela è stata lasciata reagire a t. a., per 48 h , sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione è stata aggiunta di una soluzione di tiosolfato di sodio (per neutralizzare il Br2), estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 1.87 g (7.50 mmol) del composto 20 puro (resa 80%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.92 (s, 3H); 6.84 (d,1H, J = 9.0 Hz); 7.73(d, 1H, J = 9.0 Hz); 10.40 (s, 1H).
Parte sperimentale
52
Sintesi composto 21
2-Cloro-4,4’- dimetossibifenil-3-carbaldeide
In una fiala, sotto flusso di N2, sono stati aggiunti toluene ed etanolo assoluto (4.6 ml ciascuno), Pd(AcO)2 (13.5 mg, 0.06 mmol) e PPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è stato aggiunto il composto 20, (500 mg, 1.99 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M ( 4.55 ml) e infine l’acido 4-metossifenilboronico (363 mg, 2.39 mmol). La miscela di reazione è stata fatta reagire a 100 ˚C, per 24h , sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione viene estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo che è stato purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2) hanno fornito 238 mg ( 0.87 mmol) del composto 21 puro (resa 44%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.86 ( s, 3H, OCH3); 3.95 (s, 3H, OCH3); 6.95-6.99 (m, 3H, H5, H3’, H5’); 7.31 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.8 Hz, JAA’XX’ = 2.2 Hz, H2’, H6’); 7.45 ( d, 1H, J = 8.6 Hz, H6); 10.50 (s, 1H, CHO ).
Parte sperimentale
53
Sintesi composto 22
2-cloro- 4,4’-diidrossibifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 21 ( 238 mg, 0.87 mmol) in CH2Cl2 anidro (10.6 ml), sotto flusso di N2, è stata raffreddata a -78 ˚C ed aggiunta di BBr3 goccia a goccia (6 ml) e lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1h circa.
Il trattamento prevede l’aggiunta di una soluzione satura di NaHCO3, l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto, purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3), ha fornito 65 mg (0.26 mmol) del composto 22 puro ( resa 31%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.90 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.8 Hz, JAA’XX’ = 2.4 Hz, H3’,H5’); 6.95 ( d, 1H, J = 8.9 Hz, H5); 7.27 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.5 Hz, JAA’/XX’ = 2.6 Hz, H2’,H6’); 7.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H6); 10.50 ( s, 1H,CHO); 12.10 ( s, 1H, OH).
Parte sperimentale
54
Sintesi composto 5
(E)-6-cloro-5-p-idrossifenil-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 22 ( 65 mg, 0.3 mmol) in EtOH assoluto ( 4.2 ml), viene aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (36.1 mg, 0.52 mmol) in acqua (1.01 ml) e la reazione procede sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1h.
Il trattamento prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3), ha fornito 59 mg ( 0.2 mmol) del composto 5 puro (resa 88 %).
¹H NMR ( acetone-d6) δ (ppm): 6.81 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz, JAA’XX’ = 2.5 Hz,H3’, H5’); 6.89 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H5); 7.17 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz, JAA’XX’ = 2.5 Hz, H2’, H6’); 7.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H6); 8.79 ( s, 1H, -CH=N-).
¹³C NMR ( acetone-d6) δ (ppm): 115.73, 115.86, 116.22, 131.50, 131.72, 131.98, 132.83, 133.87, 150.27, 157.83, 158.85.
Parte sperimentale
55
Sintesi composto 23
2-cloro-3’-fluoro-4,4’-dimetossibifenil-3-carbaldeide
In una fiala, sotto flusso di N2, sono stati aggiunti toluene ed etanolo assoluto (3 ml ciascuno), Pd(AcO)2 (8.1 mg, 0.04 mmol) e PPh3 (48 mg, 0.2 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è stata aggiunto il composto 20, (300 mg, 1.20 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M ( 3 ml) e infine l’acido 3-fluoro-4-metossifenilboronico (246 mg, 1.44 mmol). La miscela di reazione è stata fatta reagire a 100 ˚C, per 24h , sotto agitazione magnetica.
Il trattamento prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2) ha fornito 248 mg ( 0.84 mmol) del composto 23 puro (resa 70%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.94 ( s, 3H, OCH3); 3.95 (s, 3H, OCH3 ); 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H5); 7.03 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H5’),7.06 -7.17 (m, 2H, H2’, H6’), 7.43 (d, 1H, J= 8.8 Hz, H6 ); 10.55 (s, 1H, CHO).
Parte sperimentale
56
Sintesi composto 24
2-cloro-3’-fluoro-4,4’-diidrossibifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 23 ( 248 mg, 0.84 mmol) in CH2Cl2 anidro (10 ml), sotto flusso di N2, è stata raffreddata a -78 ˚C ed aggiunta di BBr3 goccia a goccia (5.8 ml) e la miscela di reazione è stata lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1h circa.
La miscela di reazione è stata aggiunta una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1) ha fornito 120 mg (0.45 mmol) del composto 24 puro ( resa 54%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.95 (d, 1H, J= 8.8 Hz, H5); 6.95 (d, 1H, J = 8.9 Hz, H5); 7.04- 7.16 (m, 3H, H2’,H5’,H6’); 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H6); 10.53 ( s, 1H, CHO); 12.12 ( s, 1H, OH).
Parte sperimentale
57
Sintesi composto 6
(E) -2-cloro-3’-fluoro-4,4’-diidrossibifenil-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 24 ( 120 mg, 0.45 mmol) in etanolo assoluto ( 7 ml) è stata aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (62.5 mg, 0.90 mmol) in acqua (1.8 ml). La miscela risultante è stata lasciata sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1h. Il trattamento prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3), ha fornito 119 mg ( 0.42 mmol) del composto 6 puro (resa 93 %).
¹H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H5); 7.04 -7.19 (m, 3H, H2’,H5’,H6’); 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H6); 8.82 (bd, 1H, J = 1.3 Hz, 4’-OH); 8.84 (s, 1H, - CH=N-); 10.90 (s, 1H, OH); 11.14 (s, 1H, OH). ¹³C NMR ( acetone-d6) δ (ppm): 115.55, 116.38, 118.12 (d, J = 22.8 Hz),118.28, 126.78 (d, J = 3.7 Hz), 132.20 (d, J = 6.4 Hz), 132.35, 132.61, 133.92, 145.17 (d, J = 12.8 Hz), 150.36, 151.73 (d, J = 238.6 Hz), 159.06. MS m/z: 281 (M+, 100%), 263 (M+ - H2O, 64).
Parte sperimentale
58
Sintesi composto 25
2-(allilossi)-4-cloro-1-metilbenzene
Ad una soluzione 5-cloro-2-metil-fenolo commerciale (2.0 gr, 14 mmol) in CH3CN (40 ml), viene aggiunto K2CO3 (2.3 gr, 17 mmol). Dopo aver riscaldato a 80 ˚C, viene gocciolata una soluzione di allil-bromuro ( 2 ml) in CH3CN (10 ml) e la miscela risultante è lasciata a riflusso per circa 2 h sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione è stata diluita Et2O, filtrata su celite ed evaporata.
La reazione ha fornito un grezzo (2.50 gr) che, dall’analisi ¹H NMR, è risultato essere costituito esclusivamente dal prodotto 25 puro ( 13.7 mmol), resa 98%.
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.20 (s, 3H, CH3), 4.52 (dt, 2H, J = 4.9, 1.5 Hz, –CH2O–), 5.30 (dq, 1H, J = 10.4, 1.5 Hz, H3’anti), 5.43 (dq, 1H, J = 17.2, 1.6 Hz, H3’sin), 6.06 (ddt, 1H, J = 17.3, 10.5, 4.9 Hz, H2’), 6.79 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H3), 6.84 (dd, 1H, J = 7.9, 2.0 Hz, H5), 7.05 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H6).
Parte sperimentale
59
Sintesi composto 26
2-Allil-3-cloro-6-metil-fenolo
Il composto 25 (2.50 gr, 13.7 mmol) viene riscaldato a 180-210 ˚C; la reazione procede per 24 h sotto agitazione magnetica.
Il grezzo ottenuto viene portato a t.a., e purificato mediante cromatografia flash (Esano). Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 1.97 gr (10.8 mmol) del composto 26 puro (resa 79%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.22 (s, 3H, CH3), 3.61 (dt, 2H, J = 6.0, 1.6 Hz. CH2), 5.06 (s, 1H, OH), 5.09 -5.21 (m, 2H, H3’anti, H3’sin), 5.98 (ddt, 1H, J = 17.7, 9.6, 6.0 Hz, H2’), 6.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H4), 6.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H5).
Parte sperimentale
60
Sintesi composto 27
(E)-3-Cloro-6-metil-2-(prop-1-enil)-fenolo
Il composto 26 (1.97 gr, 10.8 mmol) solubilizzato in DMSO (45 ml) e addizionato di t- BuOK (3.7 gr, 27 mmol) viene riscaldato a 55˚ C, e lasciato per 24 h sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione è diluita con HCl 1 N, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata; ha fornito un grezzo che è stato purificato mediante cromatografia flash ( Esano/ AcOEt 9:1). Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 203 mg (1,11 mmol) del composto 27 puro ( resa 10%). 1 H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.99 (dd, 3H, J = 6.4, 1.6 Hz, 3’-CH3), 2.22 (s, 3H, 6-CH3), 5.74 (s, 1H, OH), 6.09 (dq, 1H, J = 16.5, 6.4 Hz, H2’), 6.41 (dq, 1H, J = 16.4, 1.6 Hz, H1’), 6.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H4), 6.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H5). Punto Fusione: 51-53 °C.
Parte sperimentale
61
Sintesi del composto 28
6-Cloro-2-idrossi-3-metilbenzaldeide
Il composto 27 (203 mg, 1.11 mmmol) viene sciolto in diossano (11 mL), aggiunto di H2O (5.50 mL) ed NaIO4 (535 mg, 2.50 mmol), ed infine di OsO4 al 25% (0.40 mL) in t-BuOH. La reazione procede per 2 h sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione viene trattata con una soluzione di tiosolfato di sodio per neutralizzare OsO4 al 25% , estratta con H2O/ CH2Cl2, filtrata ed evaporata; ha fornito un grezzo (99 mg) che, dall’analisi ¹H NMR, è risultato essere costituito esclusivamente dal prodotto 28 puro ( 0.6 mmol), resa 52%.
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.22 (s, 3H, CH3), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H5), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H4), 10.40 (s, 1H, CHO), 12.20 (s, 1H, OH).
Parte sperimentale
62
Sintesi del composto 29
3-Bromo-2-cloro-6-idrossi-5-metilbenzaldeide
Il composto 28 (99 mg, 0.6 mmol) disciolto nella minima quantità di AcOH glaciale, è aggiunto di Br2 ( 0.03 ml) e la miscela è stata lasciata procedere, 48 h, sotto agitazione magnetica.
Alla miscela di reazione viene aggiunta una soluzione acquosa di tiosolfato di sodio (per neutralizzare il Br2), estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è stato purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 242 mg (0.97 mmol) del composto 29 puro (resa 99%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.22 (s, 3H, CH3), 7.58 (s, 1H, H4), 10.40 (s, 1H, CHO), 12.30 (s, 1H, OH).
Parte sperimentale
63
Sintesi del composto 30
3-Bromo-2-cloro-6-metossi-5-metilbenzaldeide
Il composto 29 (242 mg, 0.58 mmol) sciolto in acetone, viene inseguito aggiunto rispettivamente di K2CO3 ( 160.3 mg, 1.16 mmol) e MeI (164 mg, 0.07 mL). La miscela di reazione procede per 24 h sotto agitazione magnetica.
Il trattamento prevede l’estrazione tramite AcOEt/ HCl, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto è stato purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 9:1).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 63 mg (0,2 mmol) del composto 30 puro ( resa 41%).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.28 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 7.66 (s, 1H, H4), 10.40 (s, 1H, CHO).
Parte sperimentale
64
Sintesi del composto 31
2-Cloro-4,4'-dimetossi-5-metilbifenil-3-carbaldeide
Nella fiala, sotto flusso di N2 , sono aggiunti toluene ed etanolo assoluto (0.92 ml ciascuno), Pd(AcO)2 (3 mg, 0.01 mmol) e PPh3 (16 mg, 0.1 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è aggiunto il composto 30, (63 mg, 0.2 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M ( 0.9 ml) e infine l’acido 3-fluoro-4-metossifenilboronico (90 mg, 0.5 mmol). La miscela di reazione è stata fatta reagire a 100 ˚C, per 24h , sotto agitazione magnetica.
Il contenuto della fiala viene estratto con AcOEt, filtrato ed evaporato. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 90 mg ( 0.3 mmol) del composto 31 puro (resa 75%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.97 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz, JAA’/XX’ = 2.5 Hz, H3’, H5’), 7.31 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz,
JAA’/XX’ = 2.6 Hz, H2’, H6’), 7.35 (s, 1H, H6), 10.50 (s, 1H, CHO). Punto fusione: 44-46 °C.
Parte sperimentale
65
Sintesi del composto 32
2-Cloro-4,4'-diidrossi-5-metilbifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 31 ( 80 mg, 0.3 mmol) in CH2Cl2 anidro (4 ml), sotto flusso di N2, è raffreddata a -78 ˚C, aggiunta di BBr3 goccia a goccia (2 ml) e la miscela di reazione è stata lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1h circa.
Alla miscela di reazione è aggiunta una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 28 mg (0.1 mmol) del composto 32 puro ( resa 43 %).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.25 (s, 3H, CH3), 5.05 (bs, 1H, OH), 6.90 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz, JAA’/XX’ = 2.4 Hz, H3’, H5’), 7.25 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz, JAA’/XX’ = 2.4 Hz, H2’, H6’), 7.33 (s, 1H, H6), 10.50 (s, 1H, CHO), 12.40 (s, 1H, OH).
Parte sperimentale
66
Sintesi del composto 7
(E)-2-Cloro-4,4'-diidrossi-5-metibifenil-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 35 ( 28 mg, 0.1 mmol) in etanolo assoluto ( 7 ml), è aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (62 mg, 0.9 mmol) in acqua (1.75 ml). La miscela risultante è lasciata sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1h.
Il trattamento della reazione prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 25 mg ( 0.1 mmol) del composto 8 puro (resa 96%).
1
H NMR (acetone-d6) δ ( ppm): 2.27 (s, 3H, CH3), 6.90 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz, JAA’/XX’ = 2.6 Hz, H3’, H5’), 7.41 (s, 1H, H6), 7.46 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.8 Hz, JAA’/XX’ = 2.5 Hz, H2’, H6’), 8.37 (s,1H, OH), 8.42 (s, 1H, –CH=N–), 10.30 (s, 1H, OH), 10.70 (s, 1H, OH). 13
C NMR (acetone-d6) δ (ppm): 15.95, 116.47, 117.53, 126.25, 126.96, 128.27, 130.77, 132.64, 133.08, 153.20, 155.29, 157.46.
MS m/z: 277 (M+ 5), 260 (M+ –OH, 10), 243 (M+ –2OH, 100%), 225 (M+ –2OH –H2O, 56%).
Parte sperimentale
67
Sintesi del composto 33
2-(Allilossil)-1-cloro-4-metilbenzene
Ad una soluzione del 2-cloro-5-metil-fenolo commerciale (1 gr, 7 mmol) in CH3CN (20 ml), viene aggiunto K2CO3 (1.2 gr, 8.4 mmol) e dopo aver riscaldato a 80 ˚C, viene gocciolata una soluzione di allil-bromuro ( 0.9 ml) in CH3CN (5 ml) e la miscela risultante è lasciata a riflusso per 2 h sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione è filtrata su celite utilizzando Et2O, ed evaporata.
Il grezzo ottenuto (1.1 gr) dall’analisi ¹H NMR, è risultato essere costituito esclusivamente dal prodotto 33 puro ( 5.9 mmol), resa 85%.
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.37 (s, 3H, CH3), 4.59 (dt, 2H, J = 5.1, 1.6 Hz, –CH2O–), 5.29 (dq, 1H, J = 10.5, 1.5 Hz, H3’anti), 5.47 (dq, 1H, J = 17.2, 1.6 Hz, H3’sin), 6.13 (ddt, 1H, J = 17.2, 10.6, 5.1 Hz, H2’), 6.68-6.75 (m, 2H, H3, H5), 7.23 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H6).
Parte sperimentale
68
Sintesi del composto 34
2-Allil-6-cloro-3-metilfenolo
Il composto 33 (1.2 gr, 5.9 mmol) viene riscaldato a 180-210 ˚C, per 24 h sotto agitazione magnetica. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 536 mg (2.91 mmol) del composto 34 puro (resa 50%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.26 (s, 3H, CH3), 3.46 (dt, 2H, J = 5.9, 1.6 Hz, CH2), 4.90-5.06 (m, 2H, H3’anti, H3’sin), 5.58 (s, 1H, OH), 5.84-6.04 (m, 1H, H2’), 6.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H4), 7.10 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H5).
Parte sperimentale
69
Sintesi del composto 35
(E)-6-Cloro-3-metil-2-(prop-1-enil)fenolo
Ad una miscela del composto 34 (536 mg, 2.91 mmol) solubilizzato in DMSO (10 ml) viene aggiunto il t-BuOK (1.0 gr, 7.4 mmol). Dopo aver riscaldato a 55˚ C, la reazione è lasciata per 24 h sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione è diluita con HCl 1 N, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 9:1).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 418 mg (2.29 mmol) del composto 35 puro ( resa 78%). 1 H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.96 (dd, 3H, J = 6.0, 0.8 Hz, 3’-CH3), 2.27 (s, 3H, 6-CH3), 5.78 (s, 1H, OH), 6.20 (dq, 1H, J = 16.1, 6.0 Hz, H2’), 6.37 (dq, 1H, J = 16.4, 0.6 Hz, H1’), 6.69 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H4), 7.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H5). Punto fusione: 53-55 °C.
Parte sperimentale
70
Sintesi del composto 36
3-cloro-2-idrossi-6-metilbenzaldeide
Il composto 35 (418 mg, 2.29 mmmol) sciolto in diossano (23 mL), viene aggiunto di H2O (11 mL) ed NaIO4 (1.10 g, 5.15 mmol), ed infine di OsO4 al 25% (0.9 mL) in t-BuOH. La reazione procede per 2 h sotto agitazione magnetica.
La miscela di reazione viene trattata con una soluzione di tiosolfato di sodio per neutralizzare OsO4 al 25%, estratta con H2O/ CH2Cl2, filtrata ed evaporata.
Il grezzo ottenuto (286 mg) dall’analisi ¹H NMR, è risultato essere costituito esclusivamente dal prodotto 36 puro ( 1.67 mmol), resa 73%.
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.60 (s, 3H, CH3), 6.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H5), 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H4), 10.30 (s, 1H, CHO), 12.40 (s, 1H, OH).
Parte sperimentale
71
Sintesi del composto 37
3-Bromo-5-cloro-6-idrossi-2-metibenzaldeide
Il composto 36 (286 mg, 1.67 mmol) disciolto nella minima quantità di AcOH glaciale, è aggiunto Br2 ( 0.1 ml) e la miscela è lasciata reagire per 48 h sotto agitazione magnetica. Alla miscela di reazione è stata aggiunta una soluzione acquosa di tiosolfato di sodio (per neutralizzare il Br2), estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 178 mg (0.72 mmol) del composto 37 puro (resa 43%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.68 (s, 3H, CH3), 7.79 (s, 1H, H4), 10.30 (s, 1H, CHO).
Parte sperimentale
72
Sintesi del composto 38
3-bromo-5-cloro-6-metossi-2-metilbenzaldeide
Il composto 37 (178 mg, 0.72 mmol) viene sciolto in acetone (2.4 mL), aggiunto rispettivamente di K2CO3 ( 198 mg, 1.43 mmol) e MeI (1.4 mmol, 0.1 mL). La reazione procede per 24 h sotto agitazione magnetica.
Il trattamento prevede l’estrazione utilizzando AcOEt/ HCl, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 9:1).
Le opportune frazioni, riunite ed evaporate, hanno fornito 140 mg (0,53 mmol) del composto 38 puro ( resa 74%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.60 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.81 (s, 1H, H4), 10.40 (s, 1H, CHO).
Parte sperimentale
73
Sintesi del composto 39
5-cloro-4,4'-dimetossi-2-metilbifenil-3-carbaldeide
In una fiala, sotto flusso di N2, sono aggiunti toluene ed etanolo assoluto (0.7 ml ciascuno), Pd(AcO)2 (2.16 mg, 0.01 mmol) e PPh3 (13 mg, 0.1 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è aggiunto il composto 41, (80 mg, 0.3 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M ( 0.7 ml) e infine l’acido 4-metossifenilboronico (58 mg, 0.4 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire a 100 ˚C, per 24h , sotto agitazione magnetica.
Il contenuto della fiala è diluito con acqua, estratto con AcOEt, filtrato ed evaporato. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 88 mg ( 0.3 mmol) del composto 42 puro (resa >99%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.39 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 6.95 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.8 Hz, JAA’/XX’ = 2.3 Hz, H3’, H5’), 7.16 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.5 Hz,
JAA’/XX’ = 2.5 Hz, H2’, H6’), 7.47 (s, 1H, H6), 10.60 (s, 1H, CHO). Punto fusione: 50-52 °C.
Parte sperimentale
74
Sintesi del composto 40
5-cloro-4,4'-diidrossi-2-metilbifenil-3-carbaldeide
Il composto 39 ( 88 mg, 0.3 mmol) in CH2Cl2 anidro (3 ml), sotto flusso di N2, è raffreddato a -78 ˚C, e aggiunto di BBr3 goccia a goccia (3.5 mL). La miscela di reazione è lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1 h.
Alla miscela di reazione viene aggiunta una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 83 mg (0.3 mmol) del composto 40 puro ( resa > 99%). 1 H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.48 (s, 3H, CH3), 6.89 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.4 Hz, JAA’/XX’ = 2.4 Hz, H3’, H5’), 7.11 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.4 Hz, JAA’/XX’ = 2.5 Hz, H2’, H6’), 7.49 (s, 1H, H6), 10.40 (s, 1H, CHO). Punto fusione: 57-59 °C.
Parte sperimentale
75
Sintesi del composto 8
(E)-5-cloro-4,4'-diidrossi-2-metilbifenil-3-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 40 ( 83 mg, 0.3 mmol) in etanolo assoluto (5 mL) stata aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (42 mg, 0.6 mmol) in acqua (1.2 ml). La miscela risultante è stata lasciata sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1h.
Il trattamento della reazione prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 66 mg (0.2 mmol) del composto 8 (resa 79 %).
1
H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 2.32 (s, 3H, CH3), 6.91 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.8 Hz, JAA’/XX’ = 2.5 Hz, H3’, H5’), 7.13 (AA’XX’, 2H, JAX = 8.6 Hz, JAA’/XX’ = 2.4 Hz, H2’, H6’), 7.21 (s, 1H, H6), 8.47 (s, 1H, OH), 8.70 (s, 1H, –CH=N–), 11.0 (s, 1H, OH), 11.4 (s, 1H, OH). 13
C NMR (acetone-d6) δ (ppm): 16.84, 115.96, 117.48, 118.88, 131.44, 132.57, 133.03, 135.10, 135.61, 150.91, 153.56, 157.52.
MS m/z: 277 (M+, 100%), 260 (M+ –OH, 80%), 225 (M+ –2OH –H2O, 51%). Punto fusione:139-140 °C.
Parte sperimentale
76
Sintesi del composto 41
5-cloro-3'-fluoro-4,4'-dimetossi-2-metilbifenil-3-carbaldeide
In una fiala, sotto flusso di N2, sono aggiunti toluene ed etanolo assoluto (0.7 ml ciascuno), Pd(AcO)2 (1.55 mg, 0.01 mmol) e PPh3 (9.10 mg, 0.03 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è aggiunto il composto 38, (60 mg, 0.2 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M ( 0.7 ml) e infine l’acido 3-fluoro-4-metossifenilboronico (48 mg, 0.3 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire a 100 ˚C, per 24h , sotto agitazione magnetica.
Il contenuto della fiala è diluito con acqua, estratto con AcOEt, filtrato ed evaporato. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 46 mg ( 0.2 mmol) del composto 41 puro (resa 65%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.39 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 6.91- 7.06 (m, 3H, H2’, H5’, H6’), 7.45 (s, 1H, H6), 10.60 (s, 1H, CHO).
Parte sperimentale
77
Sintesi del composto 42
5-cloro-3'-fluoro-4,4'-diidrossi-2-metilbifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 41 ( 46 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 anidro (2 ml), sotto flusso di N2, è raffreddata a -78 ˚C, aggiunta di BBr3 goccia a goccia (1.7 mL). La reazione procede, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1 h.
Alla miscela di reazione è aggiunta una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 40 mg (0.1 mmol) del composto 42 puro ( resa 94%).
1
H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.49 (s, 3H, CH3), 6.87-7.10 (m, 3H, H2’, H5’, H6’), 7.47 (s, 1H, H6), 10.40 (s, 1H, CHO).
Parte sperimentale
78
Sintesi del composto 9
(E)-5-cloro-3'-fluoro-4,4'-diidrossi-2-metilbifenill-3-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 42 ( 40 mg, 0.1 mmol) in etanolo assoluto ( 7.3 ml) è aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (62 mg, 0.9 mmol) in acqua (1.7 ml). La miscela risultante è lasciata sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1 h.
Il trattamento della reazione precede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 32 mg ( 0.1 mmol) del composto 9 puro (resa 79 %). 1 H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 2.33 (s, 3H, CH3), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.0, 0.7 Hz, H5’), 7.02-7.11 (m, 2H, H2’, H6’), 7.23 (s, 1H, H6), 8.70 (s, 1H, –CH=N–), 8.80 (bs, 1H, OH), 11.10 (bs, 1H, OH), 11.40 (bs, 1H, OH). 13 C NMR (acetone-d6) δ (ppm): 16.77, 117.46, 117.75, 118.23 (d, J = 11.9 Hz), 118.66 (d, J = 25.6 Hz), 126.64 (d, J = 2.7 Hz), 132.90, 133.35, 135.10, 137.98 (d, J = 38.4 Hz), 144.86 (d, J = 12.8 Hz), 150.72, 151.75 (d, J = 240.8 Hz), 153.78. MS m/z: 295 (M+, 97%), 278 (M+ –OH, 100%). Punto fusione: 155-156 °C.
Parte sperimentale
79
Sintesi del composto 43
3’-metil-4’-metossi-bifenil-salicilaldossima
In una fiala, sotto flusso di N2, sono aggiunti toluene ed etanolo assoluto (1.8 mL ciascuno), Pd(AcO)2 (5.4 mg, 0.1 mmol) e PPh3 (31mg, 0.1 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è aggiunto la 5-bromo-salicilaldeide commerciale (200 mg, 0.99 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M (1.8 mL) e infine l’acido 3-metil-4- metossifenilboronico (159 mg, 0.96 mmol). La miscela di reazione procede a 100 ˚C, per 24h , sotto agitazione magnetica.
Il contenuto della fiala è diluito con acqua, estratto con AcOEt, filtrato ed evaporato. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 131 mg ( 0.45 mmol) del composto 43 puro (resa 61%). ¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H, CH3 ); 3.87 (s, 3H, OCH3); 6.87- 6.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.02 -7.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.33- 7.36 (m, 2H); 7.57- 7.70 ( m, 2H); 9.97 (s, 1H, CHO); 11.95 (s, 1H, OH). ¹³C NMR ( CD3OD) δ (ppm): 76.52; 77.16; 77.79; 110.37; 118.00; 120.75; 124.90; 127.26; 128.98; 131.35; 133.29; 135.48; 157.45; 160.44; 196.71.
Parte sperimentale
80
Sintesi del composto 44
3’-metil-4’-idrossi-bifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 43 ( 131 mg, 0.46 mmol) in CH2Cl2 anidro (6 mL), sotto flusso di N2, raffreddata a -78 ˚C, è aggiunta di BBr3 goccia a goccia (3.10 mL) e la miscela di reazione è lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1 h.
Alla miscela di reazione è aggiunta una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 39 mg (0.2 mmol) del composto 44 puro ( resa 33%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.32 (s, 3H, CH3 ); 6.83- 6.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.02 -7.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.24- 7.31 (m, 2H); 7.69- 7.74 ( m, 2H); 9.96 (s, 1H, CHO); 10.95 (s, 1H, OH).
Parte sperimentale
81
Sintesi del composto 10
(E)-3’-metil -4’-idrossi-fenil-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 44 ( 30 mg, 0.1 mmol) in etanolo assoluto ( 2 mL), dopo riscaldamento a 50 ˚C, è aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (15 mg, 0.2 mmol) in acqua (0.5 mL). La miscela risultante è lasciata sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1 h.
Il trattamento della reazione prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 25 mg ( 0.1 mmol) del composto 10 puro (resa 82 %).
¹H NMR (acetone-d6) δ (ppm): 2.25 (s, 3H, CH3 ); 6.85- 6.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.92-6.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.24- 7.29 (dd, 1H, AA’XX’, JAX = 8.3 Hz, JAA’XX’= 2.4); 7.36 ( m, 1H); 7.47- 7.52 (dd, 1H, AA’XX’, JAX = 8.3 Hz, JAA’XX’ = 2.4); 7.59- 7.60 (d, 1H, JAX = 2.4 Hz); 8.24 (s, 1H, OH); 8.44 (s, 1H, -CH=N-); 10.01 (s, 1H, OH); 10.69 (s, 1H, OH) .
¹³C NMR ( CD3OD) δ (ppm): 115.81; 117.31; 118.16; 125.34; 125.46; 128.94; 129.40; 129.62; 132.29; 133.55; 152.72; 155.47; 156.93; 206.02.
Parte sperimentale
82
Sintesi del composto 45
3’-cloro -4’-metossi-bifenil-3-carbaldeide
In una fiala, sotto flusso di N2, sono aggiunti toluene ed etanolo assoluto (0.6 mL ciascuno), Pd(AcO)2 (6.75 mg, 0.03 mmol) e PPh3 (39.5 mg, 0.15 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è aggiunto la 5-bromo-salicilaldeide commerciale (100 mg, 0.49 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M ( 0.6 mL) e infine l’acido 3-cloro-4- metossifenilboronico (112 mg, 0.70 mmol). La miscela di reazione procede a 100 ˚C, per 24 h , sotto agitazione magnetica.
Il contenuto della fiala diluito con acqua, viene estratto con AcOEt, filtrato ed evaporato. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 117 mg ( 0.45 mmol) del composto 50 puro (resa 90%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.95 (s, 3H, OCH3 ); 7.02-7.08 (dd, 2H, AA’XX’, JAX = 8.6 Hz,
JAA’XX’= 2.4 Hz ); 7.38-7.43 (dd, 1H, AA’XX’, JAX = 8.6 Hz, JAA’XX’= 2.4 Hz); 7.56-7.58 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.68-7.73 ( m, 2H); 9.97 (s, 1H, CHO); 10.99 (s, 1H, OH) .
Parte sperimentale
83
Sintesi del composto 46
3’-cloro -4’-idrossi-bifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 50 ( 107 mg, 0.50 mmol) in CH2Cl2 anidro (6 mL), sotto flusso di N2, viene raffreddata a -78 ˚C ed aggiunta di BBr3 goccia a goccia (3.5 mL). La reazione viene lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1 h.
La miscela di reazione aggiunta di una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, viene estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 53 mg (0.3 mmol) del composto 51 puro ( resa 50%). ¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.95-7.02 (dd, 2H, AA’XX’, JAX = 9.3 Hz, JAA’XX’= 5.5 Hz ); 7.23 -7.29 (dd, 1H, AA’XX’, JAX = 8.4 Hz, JAA’XX’= 2.4 Hz ); 7.45 -7.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.62- 7.67 ( m, 2H); 9.91 (s, 1H, CHO). ¹³C NMR ( CD3OD) δ (ppm): 116.84; 118.31; 118.40; 120.56; 126.75; 127.14; 131.51; 131.87; 133.20; 135.40; 150.94; 160.72; 160.99; 196.58.
Parte sperimentale
84
Sintesi del composto 11
(E)-3’-cloro -4’-idrossi-fenil-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 51 ( 53 mg, 0.3 mmol) in etanolo assoluto ( 0.6 mL), dopo riscaldamento a 50 ˚C, è aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (35 mg, 0.5 mmol) in acqua (1.5 mL). La miscela risultante è lasciata sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1 h.
Il trattamento della reazione prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 41 mg ( 0.2 mmol) del composto 12 puro (resa 72 %).
¹H NMR ( acetone-d6) δ (ppm): 6.95 - 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.05 – 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz ); 7.41-7.46 (dd, AA’XX’ 1H, JAX = 8.6 Hz, JAA’XX’ = 2.4 Hz); 7.51-7.57 (dd, AA’XX’ 1H,
JAX = 8.6 Hz, JAA’XX’ = 2.4 Hz); 7.59-7.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.65-7.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 8.46 (s, 1H, -CH=N-); 8.81 (s, 1H, OH); 10.10 (s, 1H, OH); 10.47 (s, 1H, OH).
Parte sperimentale
85
Sintesi del composto 47
2-cloro-3’-cloro-4,4’-dimetossibifenil-3-carbaldeide
In una fiala, sotto flusso di N2, sono stati aggiunti THF (2 ml), Pd(AcO)2 (5 mg, 0.02 mmol) e PPh3 (32 mg, 0.1 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è aggiunto il composto 20, (200 mg, 0.80 mmol), Na2CO3 (200 mg) e infine l’acido 3-fluoro-4- metossifenilboronico (180 mg, 0.96 mmol). La miscela di reazione procede a 100 ˚C, per 24h , sotto agitazione magnetica.
Il contenuto della fiala diluito con acqua, viene estratto con AcOEt, filtrato ed evaporato. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 76 mg ( 0.3 mmol) del composto 47 puro (resa 31%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.82 (s, 3H, OCH3); 3.94 (s, 3H, OCH3, J = 2.0 Hz); 6.68- 6.85 (m, 1H); 6.91-7.00 (m, 2H); 7.21- 7.26 (m, 1H); 7.37- 7.45 ( m, 1H); 10.53 (s, 1H, CHO).
¹³C NMR ( CD3OD) δ (ppm): 110.46; 111.73; 113.56; 114.37; 117.71; 129.23; 131.45; 133.04; 136.30; 149.28; 150.06; 154.63; 160.84; 190.37.
Parte sperimentale
86
Sintesi del composto 48
2-cloro-3’-cloro-4,4’-diidrossibifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 47 ( 70 mg, 0.3 mmol) in CH2Cl2 anidro (3 ml), sotto flusso di N2, raffreddata a -78 ˚C, viene aggiunta di BBr3 goccia a goccia (1.5 ml) e la reazione è lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1 h.
Alla miscela di reazione è aggiunta una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 57 mg (0.2 mmol) del composto 48 puro ( resa 87%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 6.64 - 6.73 (m, 1H); 6.90 - 6.97 (m, 2H); 7.05-7.10 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.34 - 7.35 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.51 (s, 1H, CHO); 12.11 (s, 1H, OH).
¹³C NMR ( CD3OD) δ (ppm): 76.54; 77.17; 77.81; 115.67; 115.92; 116.16; 116.74; 117.12; 129.90; 130.16; 139.21; 163.35; 196,35.
Parte sperimentale
87
Sintesi del composto 12
(E)-2-cloro-3’-cloro-4,4’-diidrossifenil-salicilaldossima
Ad una soluzione del composto 48 (50 mg, 0.2 mmol) in etanolo assoluto ( 0.2 ml), dopo riscaldamento a 50 ˚C, è aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di NH2OH· HCl (10 mg, 0.2 mmol) in acqua (0.5 ml). La miscela risultante è lasciata sotto agitazione magnetica, a 50 ˚C, per 1 h.
Il trattamento della reazione prevede l’estrazione con AcOEt, filtrazione ed evaporazione. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 7:3).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 31 mg ( 0.1 mmol) del composto 7 puro (resa 62 %).
¹H NMR ( acetone-d6) δ (ppm): 6.64 - 6.73 (m, 1H); 6.90 - 6.97 (m, 2H); 7.05-7.10 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.34- 7.35 (d, 1H, J = 2 Hz); 10.51 (s, 1H, CHO); 12.11 (s, 1H, OH).
¹³C NMR ( CD3OD) δ (ppm): 115.69; 116.38; 116.96; 117.14; 118.04; 130.20; 131.66; 133.84; 150.28; 151.59; 153.18; 159.00; 206.11.
Parte sperimentale
88
Sintesi del composto 49
3’-metossi-bifenil-3-carbaldeide
In una fiala, sotto flusso di N2, sono aggiunti toluene ed etanolo assoluto (2 mL ciascuno), Pd(AcO)2 (6.7 mg, 0.03 mmol) e PPh3 (39 mg, 0.2 mmol), sotto agitazione magnetica. Dopo 10 minuti è aggiunto la 5-bromo-salicilaldeide commerciale (200 mg, 0.99 mmol), una soluzione di Na2CO3 2M ( 2.3 mL) e infine l’acido 3-metossifenilboronico (182.15 mg, 1.20 mmol). La miscela di reazione procede a 100 ˚C, per 24 h , sotto agitazione magnetica.
Il contenuto della fiala diluito con acqua, viene estratto con AcOEt, filtrato ed evaporato. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/AcOEt 8:2).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate, hanno fornito 107 mg ( 0.50 mmol) del composto 49 puro (resa 51%).
¹H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.87 (s, 3H, OCH3); 6.87- 6.93 (m, 1H); 7.04 -7.12 (m, 2H); 7.14- 7.16 (m, 1H); 7.33- 7.41 ( m, 1H); 7.75- 7.79 (dd, 2H, AA’XX’, JAX = 6.4 Hz, JAA’XX’ =2.4 Hz); 9.97 (s, 1H, CHO); 11.01 (s, 1H, OH).
Parte sperimentale
89
Sintesi del composto 50
3’-idrossi-bifenil-3-carbaldeide
Una soluzione del composto 49 ( 107 mg, 0.50 mmol) in CH2Cl2 anidro (6 mL), sotto flusso di N2, raffreddata a -78 ˚C, è aggiunta di BBr3 goccia a goccia (3.4 mL) e la reazione è lasciata, sotto agitazione magnetica, a -78˚ C per 10 minuti, poi portata a 0 ˚C per 1 h.
Alla miscela di reazione è aggiunta una soluzione satura di NaHCO3 e acqua, estratta con AcOEt, filtrata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia flash (Esano/ AcOEt 1:1).
Le opportune frazioni riunite ed evaporate hanno fornito 53 mg (0.3 mmol) del composto 50 puro ( resa 50%). ¹H NMR (CD3OD) δ (ppm): 5.64 (s, 1H, OH); 6.7- 6.8 (m, 1H); 7.00 -7.02 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.06- 7.11 (m, 2H); 7.24- 7.30 ( m, 1H); 7.7- 7.8 (dd, 2H, AA’XX’, JAX = 6.8 Hz, JAA’XX’ = 2.1 Hz); 9.92 (s, 1H, CHO); 11.01 (s, 1H, OH). ¹³C NMR ( CD3OD) δ (ppm): 113.68; 114.45; 118.18; 119.11; 120.71; 130.31; 131.95; 132.98; 135.79; 137.75; 156.23; 161.06; 196.77.
Parte sperimentale
90