Capitolo 3 L’uso dei campi magnetici in applicazioni biomedicali
3.2 Applicazioni dei campi magnetici per uso biomedico
3.2.1 Sistemi di attuazione magnetica per microrobot
Negli ultimi anni si è assistito ad un notevole sviluppo nel campo della microrobotica [Abbott 2007]. Recenti progressi nella scienza e nella tecnologia su micro-scala hanno portato allo sviluppo di robot molto piccoli da impiegare in applicazioni mediche, biologiche ma anche industriali [Nelson 2010]. Robot mobili con dimensioni inferiori a 1 mm, indicati con il termine di microrobot, possono muoversi facilmente nei fluidi biologici, possono avere accesso a piccoli spazi e interagire con sistemi microscopici presenti nel corpo umano [Lucarini 2014]. Tali sistemi rappresentano quindi strumenti rivoluzionari da impiegare in procedure di rilascio farmacologico, di manipolazione cellulare o in procedure chirurgiche e diagnostiche che coinvolgono l’orecchio interno, l’ambiente intraoculare o l’ambiente cardiovascolare [Yesin 2006].
Il problema principale nell’utilizzo di microrobot riguarda la modalità di attuazione. Quando le dimensioni scendono al di sotto del millimetro infatti è praticamente impossibile inserire attuatori o sorgenti di energia al loro interno, a causa di problemi di scalabilità e di vincoli di spazio. Numerosi studi hanno mostrato come l’uso dei campi magnetici sia la soluzione migliore per attuare e guidare microsistemi [Nelson 2010]. I campi magnetici esterni possono essere generati da magneti permanenti o elettromagneti.
Gli elettromagneti hanno il principale vantaggio di generare campi magnetici variabili senza usare parti in movimento, garantendo la sicurezza del paziente e del personale medico, e permettono di variare i campi magnetici variando il valore della corrente. Gli elettromagneti sono però generalmente ingombranti e richiedono alte correnti per generare adeguati campi magnetici e soprattutto gradienti, con conseguente alto consumo di potenza e produzione di calore [Lucarini 2015a].
I magneti permanenti possono applicare forze e coppie rilevanti su un sistema magnetico, in maniera poco costosa e in forma compatta, senza l’uso di correnti di elevato valore e senza riscaldamento dei tessuti. In questo caso però il campo magnetico può essere modulato traslando o ruotando uno o più magneti esterni. Inoltre il campo
36 magnetico generato non può essere spento ma solo diminuito, allontanando i magneti esterni dallo spazio di lavoro, andando ad interferire con l’ambiente circostante [Lucarini 2015].
Gran parte dei sistemi di attuazione magnetica per microborobot presenti in letteratura sono costituiti da elettromagneti in quanto permettono una guida più precisa rispetto ai magneti permanenti [Lucarini 2014]. In particolare molti sistemi usati per la navigazione magnetica di microrobot presentano bobine di Helmholtz e bobine di Maxwell disposte in diverse configurazioni nello spazio.
Yesin et al. [Yesin 2006] ad esempio hanno proposto un semplice sistema di guida magnetica che permette il movimento di un microrobot nel piano attraverso l’uso di una coppia di bobine di Helmholtz e una coppia di bobine di Maxwell coassiali, messe in rotazione da un motore. Le bobine sono posizionate lungo un asse comune, simmetricamente rispetto ad un canale centrale riempito con acqua, ampio 1000 μm e profondo 300 μm, in cui è presente il microrobot (Fig.18). Il controllo dell’orientamento e della direzione di moto del microrobot è del tutto indipendente: le bobine di Helmholtz sono messe in rotazione e attraverso la generazione di un campo magnetico uniforme esercitano una coppia sul microrobot determinandone l’orientamento lungo una certa direzione. Solo quando le bobine di Maxwell vengono alimentate il microrobot inizierà a muoversi.
Il microrobot proposto da Yesin et al. [Yesin 2006] è un sistema altamente miniaturizzato costituito da Nickel, che prevede un rivestimento polimerico biocompatibile. Ha una forma ellittica di dimensioni 950x400 (Fig.19a) ed una magnetizzazione di saturazione di circa - in corrispondenza di un campo magnetico esterno di 0.2 (Fig.19b). Possibili aree di applicazione per microrobot di questo tipo comprendono procedure chirurgiche, diagnostiche e di sensing in ambienti intraoculari, cardiovascolari o dell’orecchio interno. Studi compiuti sul gradiente di campo magnetico richiesto per vincere la forza di drag presente nel sangue o nel corpo vitreo hanno mostrato che sono necessari valori dell’ordine di 0.7 .
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Fig.18. Sistema di attuazione magnetica con coppie di bobine di Helmholtz e Maxwell coassiali [Yesin 2006]
a) b)
Fig.19. (a) Microrobot al Nichel [Yesin 2006] (b) Curva di magnetizzazione del microrobot [Yesin 2006]
Uno dei sistemi di navigazione magnetica più ricorrenti e studiati in letteratura è quello proposto da Choi et al [Choi 2009a]. Si tratta di un sistema utilizzato per ottenere una navigazione 2D di un microrobot per applicazioni in ambiente cardiovascolare e consistente in una coppia di bobine di Helmholtz e una coppia di bobine di Maxwell disposte lungo ciascuna direzione ortogonale x e y (Fig.20). È stato progettato in modo che le bobine siano il più vicino possibile allo spazio di lavoro; in questo modo si va a minimizzare l’ingombro e la richiesta di energia complessiva del sistema. Il setup sperimentale prevede una arena quadrata in miniatura riempita d’acqua, di dimensioni 10 mm x 10 mm, in cui viene fatto muovere un microrobot attraverso campi magnetici e gradienti prodotti dagli elettromagneti. Un sistema elettronico personalizzato, controllato attraverso un PC, guida la procedura. La navigazione wireless del microrobot viene osservata usando un sistema di imaging posizionato superiormente (Fig.21).
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Fig.20. (a) Realizzazione del sistema di attuazione elettromagnetica [Choi 2009a]
(b) Schematizzazione del sistema di attuazione magnetica e direzione delle correnti. Hx–Hx’: coppia di bobine di Helmholtz lungo asse x, Mx–Mx’: coppia di bobine di Maxwell lungo x, Hy–Hy’: coppia di
bobine di Helmholtz lungo asse x, My–My’: coppia di bobine di Maxwell lungo y [Choi 2009a]
Fig.21. Setup sperimentale [Choi 2009a]
Controllando la corrente in ciascuna bobina si riesce a controllare il moto del microrobot nella regione di interesse. In particolare è possibile realizzare un controllo indipendente dell’orientamento e della velocità di moto del microrobot. Infatti la direzione di orientamento è definita dalla direzione del campo generato dalle bobine di Helmholtz mentre l’ampiezza della forza propulsiva dipende dall’ampiezza del gradiente generato dalle coppie di bobine di Maxwell.
Utilizzando come microrobot un magnete permanente cilindrico al Neodimio, di lunghezza pari a 2 mm e diametro pari a 2 mm, Choy et al. [Choi 2009a] hanno mostrato come fosse possibile il movimento del microrobot lungo un percorso predefinito. È stato visto infatti che il microrobot è in grado di muoversi lungo un percorso rettangolare e romboidale (Fig.22).
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Fig.22 Traiettorie seguite dal microrobot sotto l’effetto del campo magnetico [Choi 2009a]
Al fine di ridurre l’ingombro e il consumo di potenza del sistema di attuazione magnetica precedentemente descritto, Choi et al. [Choi 2009b] hanno poi proposto un nuovo sistema per la navigazione planare di microrobots, consistente in due coppie di bobine di Helmholtz stazionarie e una coppia di bobine di Maxwell stazionaria. Le bobine di Helmholtz sono disposte lungo gli assi x e y mentre la coppia di bobine di Maxwell è disposta lungo l’asse z (Fig.23).
Nel sistema di attuazione precedente i raggi delle bobine di Helmholtz e delle bobine di Maxwell lungo gli assi x e y erano rispettivamente e . Nel nuovo sistema le bobine di Helmholtz presentano le stesse dimensioni e sono attraversate dalla stessa corrente mentre la coppia di bobine di Maxwell presenta un raggio inferiore, pari a
(Fig.24). Con una configurazione di questo tipo hanno mostrato che si riesce ad ottenere una diminuzione del volume complessivo del 18% ed una riduzione del 91% della corrente necessaria per ottenere la stessa forza di attuazione.
Fig.23. Schematizzazione del sistema di attuazione magnetica e direzione delle correnti. Hx–Hx’: coppia di bobine di Helmholtz lungo asse x, Hy–Hy’: coppia di bobine di Helmholtz lungo asse x, Mz–Mz’:
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Fig.24. Schematizzazione due sistemi di attuazione. (a) Sistema di attuazione precedente [Choi 2009b] (b) Sistema proposto [Choi 2009b]
Diversi studi sono stati condotti a partire dal primo sistema di Choi et al. al fine di creare un sistema con minore ingombro e ridotto consumo di potenza. Jeon et al. [Jeon 2010] ad esempio hanno proposto un sistema di navigazione magnetica per la manipolazione wireless di microrobots nel piano costituito da una coppia di bobine di Maxwell, una coppia di bobine di Helmholtz e da due coppie di bobine a forma di sella usate per la generazione di campi magnetici e gradienti di campo magnetico uniformi (Fig.25).
Fig.25. Sistema di navigazione magnetica [Jeon 2010]
Riducendo il numero di bobine di Maxwell e Helmholtz e ricorrendo a bobine con forma a sella, sono riusciti a creare una struttura più compatta all’interno della quale è possibile far distendere il paziente. Hanno inoltre osservato che alimentando le bobine con forma a sella, usate per la generazione di gradienti di campo magnetico ,con una corrente più piccola del 78.7% rispetto a quella che scorre nelle bobine di Maxwell di Choi et al.,si genera una forza magnetica maggiore del 12.8%. Inoltre è necessaria una corrente inferiore del 30.4% rispetto quella usata per alimentare le bobine di Helmholtz del sistema di attuazione di di partenza per generare la stessa coppia magnetica sui microrobots.
41 Lucarini et al. hanno cercato di ridurre il consumo di potenza e la dissipazione di calore del primo sistema di Choi et al. senza effettuare modifiche strutturali o avere perdite in termini di prestazioni. Riducendo di la corrente che scorre nelle bobine di Maxwell, che sono continuamente in uso durante la navigazione del microrobot e la cui resistenza è tipicamente più alta di quella delle bobine di Helmholtz, è stato possibile generare le stesse coppie e le stesse forze del sistema di partenza ma è stato possibile avere anche una drastica riduzione, pari all’85%, del consumo di potenza (Fig.26). L’unica differenza rispetto al sistema di Choi et al. è che il microrobot non è orientato nella direzione del moto (Fig.27) [Lucarini 2014].
Fig.26. Consumo di potenza del sistema di navigazione tradizionale e con riduzione di corrente valutato usando B=4mT e B= 0.6 T/m [Lucarini 2014]
Fig.27. (a) Orientamento e direzione di moto del microrobot nel metodo di propulsione tradizionale (b) Orientamento e direzione di moto del microrobot nel metodo di propulsione con riduzione di corrente
42 Oltre ai sistemi costituiti da combinazioni di bobine di Helmholtz e bobine di Maxwell, sono stati realizzati diversi sistemi per attuazione elettromagnetica costituiti da elettromagneti disposti in configurazioni diverse nello spazio.
L’Octomag (Fig.28) è un sistema elettromagnetico proposto da Kummer et al. [Kummer 2010] che consente il controllo magnetico wireless di un microrobot a cinque gradi di libertà (tre traslazioni e due rotazioni). È costituito da otto elettromagneti stazionari che generano campi magnetici non uniformi, disposti in modo da ottimizzare la capacità di generazione della forza.
Fig.28. Sistema di attuazione magnetica Octomag [Kummer 2010]
Sono stati scelti elettromagneti stazionari per la loro sicurezza: non richiedono parti in movimento per il controllo della forza magnetica e sono inerti quando spenti. La presenza di un core ferromagnetico soft negli elettromagneti consente la creazione di campi magnetici venti volte più grandi di quelli creati da elettromagneti senza core magnetico. Il design degli elettromagneti deve rispettare la geometria di testa, collo e spalle del paziente, come si vede in Fig. 29.
Fig.29. Disposizione elettromagneti per controllo microrobot intraoculari [Kummer 2010]
È presente inoltre un sistema di raffreddamento in quanto in condizioni normali si possono raggiungere temperature superiori ai 60°C.
43 Il sistema nasce per applicazioni in procedure oftalmiche per il controllo di microrobot intraoculari, da utilizzare per trattamenti terapeutici o procedure diagnostiche minimamente invasive alla retina, dove precisione e accuratezza sono fondamentali. Grazie alle sue caratteristiche si presta bene anche ad altre applicazioni mediche o di micromanipolazione sotto microscopio ottico.
Il microrobot è libero di muoversi all’interno di un’arena riempita d’acqua, sotto l’effetto dei campi magnetici generati, completamente svincolato nella rotazione.
Sono stati compiuti studi sull’utilizzo di microbot guidati da Octomag per il rilascio di farmaco trombolitico nella retina [Dogangil 2008]. Leng et al. [Leng 2004] hanno utilizzato un microrobot in NdFeB dotato di una punta di ago ipodermico per rilasciare piccole quantità di farmaco nella vena della membrana corioallantoidea di un embrione sviluppato di pollo (Fig.30). Il magnete era in grado di esercitare una forza in punta di 230 al momento del rilascio del farmaco in una vena di diametro pari a 220 . Il principale svantaggio nell’utilizzo di un sistema di questo tipo riguarda l’impossibilità di trasportare grandi quantità di farmaco e di esercitare grandi forze in corrispondenza della punta dell’ago.
Fig.30 Microrobot in NdFeB dotato di una punta di ago ipodermico inserito nella vena della membrana corioallantoidea di un embrione sviluppato di pollo [Kummer 2010]
L’Octomag è controllato in forza (Fig.31): noti il campo magnetico e la forza desiderati, se si conoscono il momento magnetico e la posa del microrobot, si può risalire alla corrente da inviare per far si che raggiunga una certa configurazione nello spazio. Pawashe et al. [Pawashe 2009] hanno proposto un sistema costituito da sei bobine usato per la guida di un microrobot, detto (Mag-μBot) di dimensioni 250 x 130 x 10 , composto interamente da Neodimio-Ferro-Boro. Si tratta di un sistema costituito da sei elettromagneti in configurazione ortogonale, che circonda uno spazio di lavoro cubico con volume pari a 10 .
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Fig.31. Diagramma a blocchi rappresentante il metodo di controllo dell’Octomag [Bouchebout 2012]
Quattro bobine sono posizionate verticalmente attorno allo spazio di lavoro e muovono il microrobot; due bobine sono posizionate superiormente e inferiormente al piano di lavoro e fanno si che il microrobot rimanga adeso alla superficie su cui risiede e si muove (Fig.32a). Il microbot ha una magnetizzazione di e mostra un moto oscillante non uniforme di tipo stick-slip, a causa dell’attrito di superficie, quando attuato da un campo magnetico pulsatile (Fig.32b). La bobina superiore attraverso la generazione di un campo magnetico alternato fa si che il microrobot oscilli verso il basso quando il campo magnetico decresce e verso l’alto quando il campo magnetico cresce.
A meno di errori di tolleranza le bobine sono identiche, con stesse dimensioni e pari numero di avvolgimenti. Nella parte superiore del sistema è presente una telecamera connessa ad un microscopio che permette di visualizzare il movimento del microrobot. Il campo magnetico e il gradiente di campo magnetico massimi generati al centro dell’arena sono rispettivamente pari a e .
Fig.32. (a) Sistema mag-μBot. A: telecamera, B: microscopio, C: bobina superiore, D: bobina verticale, E: arena, F: bobina inferiore [Pawashe 2009]
45 Il controllo del sistema avviene attraverso un feedback visivo (Fig.33): la telecamera posta sulla bobina superiore fornisce la posizione corrente del micrororobot al controllore. Nota la posizione finale desiderata, il controllore imposta la frequenza e l’ampiezza della corrente necessaria per raggiungerla [Bouchebout 2012].
Fig.33. Diagramma a blocchi rappresentante il metodo di controllo dell’Octomag [Bouchebout 2012]
Un altro approccio seguito per l’attuazione magnetica di micro e nanoparticelle magnetiche riguarda l’uso della risonanza magnetica. Diversi studi sono stati condotti sull’utilizzo della risonanza magnetica come mezzo di propulsione per nanoparticelle magnetiche nel sangue [Mathieu 2003]. La risonanza magnetica è un sistema di imaging non invasivo costituito da un magnete e da generatori di campi magnetici variabili nello spazio e nel tempo (Fig.34). L’idea è quella di sfruttare tali sorgenti per applicare una forza magnetica su particelle magnetiche e seguire il loro movimento attraverso l’acquisizione delle immagini. Processando ed elaborando le immagini MRI è possibile conoscere la posizione delle particelle all’interno del vaso sanguingo, da cui attraverso una legge di controllo è possibile stabilire la direzione e l’ampiezza delle forze da applicare.
La risonanza magnetica è presente in gran parte degli ospedali ed è in grado di generare campi magnetici abbastanza elevati, dell’ordine di 0.5-2T. I gradienti di campo magnetico generati invece sono bassi, dell’ordine dei 0.01-0.05 T/m [Yesin 2008]. La risonanza magnetica può rappresentare un valido sistema per guidare e mantenere nel sito di danno vettori farmacologici, costituiti da nanoparticelle con proprietà magnetiche.
Diversi studi sono state condotti a partire dal 2003 da Sylvain Martel [Martel 2008, Martel 2009a, Mathieu 2007], che ha usato un sistema di risonanza magnetica per guidare microparticelle magnetiche con diametro pari a 10.9 μm all’interno di un
46 microcanale con forma a Y. I risultati analitici e sperimentali hanno comunque mostrato che il sistema di navigazione usato era valido per particelle magnetiche di dimensioni millimetriche e micrometriche non funzionalizzate. Darton et al. [Darton 2008] hanno condotto studi preliminari in cui un sistema di risonanza magnetica veniva usato per muovere e tracciare agglomerati millimetrici di nanoparticelle. Pouponneau et al. [Pouponneau 2011] hanno usato lo stesso metodo per guidare microcarrier magnetici terapeutici contenenti dexorubicina per la cura di tumori nel fegato.
Il controllo di microrobot nei capillari è molto difficile a causa della mancanza di tecniche di rilevamento e a causa dei vincoli tecnologici che impediscono la generazione di forze propulsive sufficienti. È stato visto che i batteri magnetotattici possono essere usati come microrobot in grado di muoversi nei capillari e di raggiungere tumori presenti in regioni profonde del corpo umano. La propulsione è garantita dal movimento di flagelli ad elica semirigidi, che possono raggiungere velocità corrispondenti a molte volte la propria lunghezza per secondo. Martel et al. [Martel 2009b] hanno dimostrato che il sistema di risonanza magnetica può essere usato per localizzare e controllare il moto di uno sciame di batteri magnetotattici. La forza propulsiva esercitata su ciascun batterio è di circa considerando una velocità in assenza di carico di .
È importante sottolineare che il sistema di risonanza magnetica non può essere usato per l’attuazione di particelle magnetiche nello spazio a causa della presenza di bobine fisse e può presentare problemi legati ad artefatti nelle immagini quando è presente materiale ferromagnetico nei microrobot [Mathieu 2003].
47 Esistono in letteratura anche sistemi di attuazione magnetica basati su magneti permanenti. Fountain et al.[Fountain 2010] hanno proposto un sistema costituito da un manipolatore con magnete permanente rotante che genera un campo magnetico non uniforme per la propulsione di microrobot elicoidali magnetici (Fig.35).
La propulsione elicoidale di microrobot attraverso campi magnetici è particolarmente promettente per applicazioni mediche. Microrobot elicoidali si muovono ispirandosi ai flagelli dei batteri magnetotattici, particolarmente adatti a muoversi in regime laminare [Purcell 1977]. Un campo magnetico rotante genera una coppia sul microrobot e la rotazione dell’elica attorno al proprio asse permette la propulsione del microrobot in avanti e indietro.
L’uso di microrobot magnetici elicoidali in ambiente vascolare o in tessuti molli è altamente promettente. L’accesso di microrobot nei tessuti molli ad oggi sembra possibile solo attraverso l’uso di una propulsione elicoidale. Abbot et al. [Abbott 2009] hanno mostrato come la propulsione elicoidale sia da preferire ad altri sistemi di propulsione magnetica quando si ha a che fare con sistemi molto piccoli che devono muoversi in spazi difficilmente accessibili del corpo umano.
Fountain et al. hanno quindi proposto un sistema in grado di generare campi magnetici non uniformi che permette di avvicinare il magnete al paziente e di realizzare un sistema meno ingombrante e meno costoso. Il sistema è stato studiato per la propulsione ad un grado di libertà di microrobot all’interno di lumi, che potrebbe essere necessaria in un gran numero di procedure mediche.
Fig.35. Microrobot spinto lungo la spina dorsale dal manipolatore a magnete permanente rotante [Fountain 2010]
Sono state studiate due strategie di controllo: un controllo assiale, rappresentato in Fig. 36a, caratterizzato dal microrobot posizionato lungo l’asse di rotazione del magnete. Il manipolatore si muove descrivendo una sfera attorno al microrobot in modo che il suo
48 asse sia sempre allineato a quello del microrobot; un controllo radiale, rappresentato in Fig. 36b, caratterizzato dal microrobot disposto perpendicolarmente al magnete. In questo caso il manipolatore può descrivere un circolo nel piano definito dal microrobot e dall’asse del manipolatore o ruotare attorno ad una linea radiale per permettere il moto del microrobot. Avvicinando o allontanando il manipolatore dal microrobot è possibile variare l’ampiezza del campo magnetico e del gradiente di campo generato. Cambiando il verso di rotazione del manipolatore è possibile cambiare la direzione di moto del microrobot.
I primi test effettuati su microrobot in NdFeB hanno mostrato come il metodo di guida proposto lavori bene per manovre graduali ad ampio raggio, mentre il tentativo di far compiere curve strette al microrobot porta ad un moto poco intuitivo e imprevedibile.
Fig.36. Strategie di controllo del manipolatore magnetico rotante. (a) Controllo assiale (b) Controllo radiale [Fountain 2010]