4.2 Burst trascrizionali: distribuzione dei tempi di attesa
4.2.1 Statistica dei tempi di attesa
Nel paragrafo2.2.4abbiamo detto che, per il modello cinetico considerato, i tempi di attesa tra due eventi successivi all’interno di un singolo burst ven-gono estratti da una distribuzione esponenziale di parametro α1. In più, ab-biamo ricavato, mediante un semplice argomento, la distribuzione geometrica per la taglia dei burst. Nulla è stato detto, però, in merito alla distribuzione
Tabella 4.1. Rate cinetici: modello standard e IPP Modello standard IPP descrizione α0 kON transizione OF F → ON β1 kOF F transizione ON → OF F α1 ki rate trascrizionale
dei tempi di attesa per l’intera time series degli eventi trascrizionali, nell’i-potesi che il sistema sia descritto da uno schema del tipoFigura 4.15. Uno schema cinetico di questo tipo (analogo ai primi step dello schema cinetico mostrato inFigura 2.4) viene spesso citato in letteratura con il nome di pro-cesso di Poisson interrotto, o IPP. In un IPP, transizioni casuali dello stato del sistema modulano un processo con tempi di attesa distribuiti esponenzial-mente. Questa modulazione, in generale, può avvenire mediante transizioni non-poissoniane. Il caso più semplice di IPP si ha se gli switch ON ↔ OF F seguono la pdf del processo del telegrafo – i.e. avvengono con rate poisso-niani – con distribuzioni dei tempi di attesa fra le transizioni ON → OF F e OF F → ONdi tipo esponenziale (cfr. (2.42), (2.43)). InFigura 4.15è mostrato il tipico schema del processo IPP. Nonostante sia questo il processo comune-mente considerato per la descrizione dello stato di un gene, noi, in questa sezione, analizzeremo un processo leggermente diverso, che fornisce risulta-ti addirittura più semplici rispetto al processo di Poisson interrotto descritto in [19], che mostreremo per completezza inAppendice D.
Per semplicità di notazione, definiamo gli stati del gene ON e OF F rispet-tivamente gli stati in cui il gene è attivo, e dunque abile a trascrivere, e inattivo, e dunque non può trascrivere. I rate associati alle transizioni ON → OF F e OF F → ON sono rispettivamente kOF F e kON. InTabella 4.1sono mostrati i rate dello schema cinetico diFigura 2.4e i corrispettivi rate del modello di Figura 4.16. Rimarchiamo che gli stati ON e OF F non hanno niente a che fare con gli stati on e of f definiti nel paragrafo3.2.2, sebbene il modello di riferimento sia sempre lo stesso (vediFigura 2.4). Nel paragrafo3.2.2, infatti, il gene era nello stato on durante l’elongazione, mentre era nello stato of f quando non veniva trascritto. In questo caso la situazione è leggermente di-versa: come vedremo in seguito, un gene è nello stato ON se si trova ad un valore del rate trascrizionale ¯kt > k0 (σ < 0), mentre è nello stato OF F se kt∼ k0(σ ∼ 0). Pertanto il gene può trovarsi in ON al tempo t anche se non viene trascritto in quel determinato istante.
Un tempo di attesa t tra due arrivi consecutivi è il tempo necessario per l’arrivo dell’n+1-simo evento al tempo t, condizionato dall’arrivo dell’n-simo evento al tempo iniziale t = 0. In altre parole stiamo cercando la pdf asso-ciata all’occorrenza del primo evento nell’intervallo infinitesimo [t, t + dt] se
Figura 4.15. Schema degli stati discreti in un processo IPP. Notiamo che il sistema può andare in ON , aumentando il valore di k, solo se si trovava già in ON . La transizione OF F → ON la si può avere solamente per lo stesso valore di k.
Figura 4.16. Schema degli stati discreti in un processo IPP modificato. Ciascuna box rappresenta uno stato descritto da pk,. Il sistema può trovarsi in un determinato istante t nello stato ON ( = 1) o OF F ( = 0). L’indice k denota il numero degli arrivi nell’intervallo temporale [0, t], condizionato ad un arrivo avvenuto all’istante t = 0. Gli eventi occorrono con rate kise il sistema si trova in ON , oppure con rate kON se il sistema è in OF F . Immagine adattata da [19].
poniamo l’istante in cui è avvenuto l’evento precedente pari a t = 0. La diffe-renza sostanziale tra il processo IPP descritto inFigura 4.15, (o inFigura 2.4, gli step relativi alla trascrizione) e il processo descritto inFigura 4.16risiede nella modalità di attivazione del gene. Nel modello standard il sistema ef-fettua una transizione in ON e, in seguito può accadere il primo evento del burst; al contrario, nel modello che analizziamo in questo paragrafo, il sistema effettua una transizione OF F → ON contestualmente al primo evento.
Denotiamo con pk,la probabilità di avere k arrivi nell’intervallo di tempo [0, t], condizionata ad una arrivo a t = 0. La variabile dicotomica = {0, 1} descrive se ad un dato istante di tempo t il sistema si trova in OF F ( = 0) o in ON ( = 1). Si può facilmente scrivere un insieme infinito di master equation che governa l’evoluzione del sistema tra gli stati discreti mostrati in Figura 4.16:
dp0,1(t) dt = −(ki+ kOF F) p0,1(t) dpk,1(t) dt = (ki+ kON) pk−1,1(t) − (ki+ kOF F)pk,1(t), k = 1, 2, ... dpk,0(t) dt = kOF F pk,1(t) − kON pk,0(t) k = 0, 1, ... (4.14) con la condizione iniziale p0,1(t = 0) = 1.
La probabilità che il primo evento accada nell’intervallino [t, t + dt] è data da due contributi. Il primo contributo è pari alla probabilità che il sistema sia in ON senza aver trascritto fino al tempo t per la probabilità infinitesima kidt di trascrivere tra t e t + dt. Il secondo contributo è pari alla probabilità che il sistema sia in OF F all’istante t e trascriva per la prima volta tra t e t + dt, con probabilità infinitesima kidt, effettuando così la transizione ON → OF F :
f (t)dt = ki p0,1(t)dt + kON p0,0(t)dt (4.15) da cui si ottiene la pdf dei tempi di attesa, come somma dei flussi di probabilità entranti:
f (t) = kip0,1(t) + kON p0,0(t). (4.16) Osserviamo che per trovare p0,1(t)e p0,0(t), e dunque f (t), basta risolvere le seguenti due equazioni differenziali del prim’ordine estratte da (4.14):
dp0,1(t) dt = −(ki+ kOF F) p0,1(t) dp0,0(t) dt = kOF F p0,1(t) − kON p0,0(t). (4.17)
La soluzione è una somma pesata di due esponenziali: f (t) = w1r1e−r1t+ w2r2e−r2t
(4.18) dove i rate r1,2 e i pesi w1,2sono:
r1 = ki+ kOF F, r2 = kON. (4.19)
w1 = ki− r2
r1− r2, w1∈ [0, 1] (4.20)
w2= 1 − w2. (4.21)
4.2.2 Valor medio e varianza di T e andamenti asintotici di f (t)