1.3 Fattori angiogenetici placentari: PlGF E sFlt1
1.3.2 Lo stato dell’arte
Dal momento dell’isolamento del PlGF da tessuto istologico della placenta agli inizi degli anni ’90, diversi studi sono iniziati a comparire in letteratura con interesse ai due fattori angiogenici. Il loro ruolo come biomarcatori nella patologia preeclamptica è stato assodato agli inizi degli anni 2000 ed in alcuni centri europei sono stati aggiunti alla routine diagnostica delle pazienti preeclamptiche o con fattori di rischio per PE.
I primi sintomi di PE compaiono a partire dalle 20 settimane di gestazione78
, tuttavia il processo patogenetico responsabile dei segni e sintomi della malattia inizia in un’epoca precoce, già nella fase dell’impianto della blastocisti. La ricerca si è quindi indirizzata verso possibili markers che potessero essere predittivi o indicativi già in queste prime
Cap ito lo: In tro d u zio n e
fasi della gravidanza o comunque in precedenza alla comparsa di una sintomatologia clinica manifesta.
La diagnosi di PE si basa su segni aspecifici, proteinuria e ipertensione, e può essere difficile discriminarne l’appartenenza ad altri quadri clinici, come ad esempio una ipertensione cronica anche misconosciuta od una ipertensione gravidica, le quali hanno però una prognosi nettamente più favorevole rispetto alla PE. L’introduzione del dosaggio nel sangue materno dei biomarkers PlGf e sFlt-1, ed in particolare il rapporto sFlt-1/PlGF, in aggiunta all’attuale diagnosi clinica, ha permesso di identificare meglio le pazienti PE, differenziando donne sane da donne con PE con una specificità del 97% e una sensibilità dell’89%79,80.
Ma non solo.
Si riporta in seguito una sintesi di attuali evidenze al riguardo riscontrate in letteratura: - Miglioramento significativo nella stratificazione del rischio nelle donne che si
presentano per una valutazione sulla gestosi, e possibilità di includere o escluderle in un monitoraggio più stretto
- Il dosaggio di PlGF e sFlt-1 ed il rapporto sFlt-1/PlGF, avente una capacità diagnostica superiore rispetto ai marcatori presi singolarmente79,81, in aggiunta all’attuale diagnosi clinica standard, può confermare o escludere la diagnosi di pre- eclampsia in una donna sintomatica76
- In donne che hanno avuto diagnosi di PE, il rapporto sFlt-1/PlGF è un importante
elemento predittivo positivo o negativo dell’esito materno e fetale e può essere di
utilità per la gestione di quella gravidanza5.
- Il rapporto sFlt-1/PlGF insieme alla misurazione ecografica della velocimetria doppler delle arterie uterine migliora la sensibilità e la specificità della diagnosi rispetto alla sola misurazione doppler81
- Di fronte a una condizione di ipertensione in una paziente in gravidanza, il rapporto sFlt-1/PlGF è significativamente più alto nelle donne che svilupperanno Preeclampsia rispetto a quelle con altri disordini ipertensivi e rispetto ai controlli5,6 - I valori dei fattori placentari, correlati all’età gestazionale in cui vengono dosati,
sembrano riflettere anche la severità della malattia: la preeclampsia ad insorgenza precoce, entro la 34° settimana, è associata a maggior variabilità di PlGF e sFlt-1 rispetto alla PE ad insorgenza tardiva82
Tra gli studi più importanti si annoverano lo studio PROGNOSIS83 , i cui risultati sono stati pubblicati sul NEJM nel gennaio 2016, e lo studio PreOS84, quest’ultimo
Cap ito lo: In tro d u zio n e
presentato al 20° World Congress on Contraversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility.
1.3.2.1 Studio PROGNOSIS: PRediction of short-term Outcome in preGNant wOmen with suspected preeclampSIa Study using the angiogenic biomarkers sFlt-1/PIGF
Rappresenta il primo grande studio che ha dimostrato i valori predittivi di PlGF, sFlt-1 e sFlt-1/PlGF e il loro ruolo come “aid in diagnosis” nella patologia preeclamptica. Lo studio:
- Multicentrico, 32 centri in 14 paesi in 4 continenti;
- Prospettico, dal dicembre 2010 a gennaio 2014 prevedeva quattro visite una volta a settimana durante la gravidanza, una al parto e un’ultima nel postpartum
- Campione di 1273 donne in gravidanza, tra la 24+0 e la 36+6 settimana, con sospetto di preeclampsia, ma senza segni di preeclampsia/eclampsia/HELLP
- Metodo: 4 visite settimanali durante la gravidanza, una al parto e un’ultima nel postpartum, in cui si registravano dati clinici relativi allo stato di salute materno e fetale, dati relativi allo spettro preeclamptico e si prelevava un campione di sangue materno su cui dosare i fattori angiogenetici con test Elecsys® sFlt-1 e PlGF immunoassays
Gli obiettivi primari erano quelli di individuare dei valori soglia ottimali di PlGF, sFlt-1 e il ratio che permettessero di predire/escludere l’insorgenza di PE per un determinato periodo successivo al test.
I risultati furono i seguenti:
- Un valore di sFlt-1/PlGF <38 ha valore predittivo negativo di comparsa di preeclampsia/eclampsia/HELLP per una settimana successiva, in maniera indipendente dall’età gestazionale
[sensibilità 95% e specificità 94% nella PE esordio precoce, e sensibilità 89,5% e specificità 73,1% nella PE tardiva]
- Un valore di sFlt-1/PlGF > 85 (< 34 settimane) o > 110 ( ≥34 settimana) sono fortemente suggestivi di preeclampsia
[sensibilità 88% e specificità 99,5% nella PE ad esordio precoce; sensibilità 58,2% e specificità 95,5% nella PE tardiva]
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- Valori molto elevati, > 665 in PE esordio precoce e > 201 in PE esordio tardivo, hanno indicazione all’inizio della terapia corticosteroidea per accelerare la maturazione polmonare e permettere l’espletamento del parto che si rende necessario entro 48 ore.
- Gli intervalli intermedi, sFlt-1/PlGF tra 38 – 85 e 38 – 110, hanno valore predittivo positivo di comparsa di preeclampsia/eclampsia/HELLP nelle quattro settimane successive, pertanto nel caso di PE esordio precoce trova indicazione un follow-up settimanale in cui si valuta il quadro clinico della paziente e si esegue nuovamente il test, mentre nel caso di PE tardiva è opportuno valutare l’espletamento del parto poiché il range intermedio anche in una sola valutazione è suggestivo di disfunzione placentare imminente
Osservando le sensibilità e specificità del test sopra riportate, si apprezza che tale test ha una maggior accuratezza diagnostica quando effettuato nelle fasi precoci, e questo ne aumenta la potenziale utilità quando ancora i segni clinici non sono manifesti e la diagnosi non è chiara.
1.3.2.2 Studio PreOS: Preeclampsia Open Study
Alla luce dei risultati promettenti dello studio PROGNOSIS, lo studio PreOS si prefiggeva come obiettivo la dimostrazione di come i risultati del test sFlt-1/PlGF fossero “aid in diagnosis” ovvero della loro influenza sulle decisioni prese dai clinici a fronte della paziente con sospetta PE.
Lo studio:
- Multicentrico, in 5 centri in Germania ed Austria - Prospettico, dal luglio 2012
- Campione di 150 pazienti con PE sospetta, dalla 24° settimana di gestazione fino al parto
- Metodo: Un questionario su App8 sul quale il medico era chiamato a riportare in tempo reale le sue decisioni in merito al management della paziente riguardo le seguenti procedure: ricovero ospedaliero (si/no), induzione del parto, inizio terapia corticosteroidea, stabilire intervallo dei follow-up successivi, modifica dell’intensità
8
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del monitoraggio pressorio, terapia farmacologica, studio ultrasonografico e doppler arterie uterine, cardiotocografia, dosaggio proteinuria 24 ore.
Alla prima visita, al momento dell’inclusione nello studio, il medico compilava il questionario basandosi solo sui dati clinici a sua disposizione: esami ematochimici di laboratorio e misurazione di pressione arteriosa, in assenza del rapporto tra i due fattori.
Dopo questa prima fase decisionale, veniva prelevato un campione di sangue materno e analizzato con sistema automatizzato che forniva il dosaggio dei due fattori ed il loro rapporto.
Reso noto al clinico il risultato del rapporto sFlt-1/PlGF, questi doveva decidere se confermare o modificare la decisione presa precedentemente in merito al managemenrt della paziente.
I cambiamenti nelle decisioni in seguito alla conoscenza dei risultati del test sFlt- 1/PlGF da parte del medico, venivano giudicati da una commissione composta da tre esperti nell’impiego del test nella pratica clinica. La commissione giudicava l’appropriatezza o la non appropriatezza della decisione gestionale: se il medico decideva di ospedalizzare una paziente che successivamente sviluppava PE era una decisione appropriata, al contrario la mancata ospedalizzazione di un simile caso era una decisione inappropriata.
Gli obiettivi primari erano quelli di valutare l’influenza del test Elecsys sFlt-1/PlGF sulla decisione dei medici riguardo l’ospedalizzazione della paziente con sospetta PE valutandone l’adeguatezza, ed anche riguardo decisioni su induzione del parto o procedure diagnostiche e terapeutiche ulteriori.
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Figura 1-3: Studio PreOS, cambiamenti nella decisione di ospedalizzazione prima e dopo conoscenza del risultato del test sFlt-1/PlGF ed appropriatezza gestionale
In conclusione, lo studio PreOS è il primo che ha dimostrato l'impatto dei fattori angiogenetici, in particolare del rapporto sFlt-1/PlGF, sulle decisioni dei medici in merito alla gestione clinica delle pazienti con sospetto di PE mostrando di fatto l’utilità del loro impiego nella pratica clinica.
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2 LO STUDIO
2.1 Obiettivi
Oggetto di questa tesi sperimentale è lo studio, retrospettivo e prospettico, che si pone come obiettivo di individuare una utilità di un singolo dosaggio dei fattori angiogenetici PlGF e sFlt-1, in particolare del rapporto sFlt-1/PlGF (più sensibile rispetto al valore dei fattori presi singolarmente85) nel contesto di vari quadri clinici e complicanze che si potrebbero prospettare in una paziente con preeclampsia.
Inoltre con questo studio si vuole avvalorare il ruolo dei biomarkers angiogenetici come cofattori dell’inquadramento diagnostico e prognostico della malattia, e la loro potenziale utilità al clinico che deve prendere decisioni riguardo gestione e strategie terapeutiche della paziente preeclamptica.
2.2 Materiali e Metodi
Per questo studio sono stati raccolti dati da un campione iniziale di 49 pazienti ricoverate presso l’Unità Operativa Ostetricia e Ginecologia 2 SSN, dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana in un periodo tra settembre 2010 e febbraio 2017 per sospetto, accertamento o diagnosi di Preeclampsia. Tutte le pazienti hanno partorito presso questa U.O, ed i loro neonati sono stati ricoverati nello stesso edificio presso la U.O. Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale, centro di terzo livello assistenziale, ovvero centro di alta specializzazione per l'assistenza ai neonati nell'Area Vasta Nord- Ovest della Toscana.
I criteri di inclusione includevano almeno un dosaggio dei fattori angiogenetici PlGF, sFlt-1 e rapporto sFlt-1/PlGF.
Unico criterio di esclusione era il non espletamento del parto entro il termine della raccolta dei dati. Per tale motivo una paziente è stata esclusa dallo studio.
Cap ito lo: L o s tu d io
Il dosaggio dei fattori angiogenetici è stato effettuato una sola volta per ogni paziente mediante test Elecsys®, immunodosaggio automatizzato da campione di siero materno le cui caratteristiche si rimandano alle note9. Il sangue è stato prelevato in provetta contenente attivatore della coagulazione e successivamente analizzato presso il Laboratorio di Analisi Chimico Cliniche Specialistiche del Dipartimento ad Attività Integrata di Medicina di Laboratorio e Diagnostica Molecolare dell’AOUP.
In figura 2-1 e figura 2-2 si riportano i valori soglia di sFlt-1/PlGF Elecsys® per la diagnosi/predizione/esclusione di preeclampsia:
Gli strumenti per il recupero dei dati sono stati i seguenti:
Cartella clinica cartacea
Database informatico Areas per gli esami di laboratorio
9
Elecsys® sFlt-1 Elecsys® PlGF
Durata del test 18 min. 18 min.
Tipo di campione Siero Siero
Volume del campione 20 µL 50 µL
Limite di rilevazione approx. 6 pg/mL < 2 pg/mL Range di misura 10 - 85,000 pg/mL 3 - 10,000 pg/mL
Imprecisione < 5% < 5%
Cap ito lo: L o s tu d io
Registri di parto informatizzati su programma Ormaweb
Test Elecsys® Preeclampsia (sFlt-1 & PlGF) Roche™.
Software MedCalc® versione 12.5.0.0 per l’analisi statistica dei dati
In tabella 9 si riportano i parametri complessivamente registrati. I dati raccolti:
Età materna
Anamnesi ostetrica
Ipertensione (presenza/assenza)
Proteinuria (presenza /assenza)
Preeclampsia severa o Eclampsia imminente, almeno uno tra: - Disturbi del visus
- Cefalea
- Alterazioni neurologiche
- Epigastralgia o dolore quadrante addominale superiore destro - Sindrome HELLP
PlGF (pg/mL)
sFlt-1 (pg/mL)
rapporto sFlt-1/PlGF
Età gestazionale al prelievo
Età gestazionale al parto
Modalità di parto:
- parto per via vaginale (PV) - taglio cesareo in elezione (TC) - taglio cesareo d’urgenza (TC – URG)
Dati sul neonato: - Peso alla nascita
- APGAR score a 5 minuti.
Tabella 9: Dati raccolti
2.3 Risultati
2.3.1 Statistica descrittiva
La distribuzione per età del nostro campione è riportata nel grafico in figura 2-3. La mediana si trova a 34,5 anni. Agli estremi della curva abbiamo solo 1 paziente di anni 17 e 1 paziente di anni 45.
Cap ito lo: L o s tu d io
Figura 2-3 Distribuzione del campione per età
Sample size 48
Lowest value 17,0000
Highest value 45,0000
Arithmetic mean 34,1875
95% CI for the mean 32,6043 to 35,7707
Median 34,5000
95% CI for the median 34,0000 to 36,0000
Variance 29,7301
Standard deviation 5,4525
Relative standard deviation 0,1595 (15,95%)
D'Agostino-Pearson test for Normal distribution
reject Normality (P=0,0065)
Percentiles 95% Confidence Interval
25° 32,5000 28,8073 to 34,0000
75° 37,0000 35,4219 to 39,1927
Tabella 10: Distribuzione per età
La distribuzione di età del campione è in linea con l’epidemiologia della malattia10
per quanto riguarda il range superiore d’età in cui aumenta il rischio d’incidenza di PE, ovvero 35 anni.
La percentuale di primigravide, ovvero pazienti in gravidanza per la prima volta nella loro vita, identificate all’anamnesi ostetrica come 000011
, era del 75% su tutto il campione (36 pazienti).
10
Vedi paragrafo 1.1.1. Epidemiologia e paragrafo 1.1.2 Fattori di Rischio
15 20 25 30 35 40 45 50 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Età F re q u en za
Cap ito lo: L o s tu d io
Il restante 25% del campione, 12 pazienti, non erano primigravide: anamnesi ostetrica 1001 (5 pazienti), 0101 (3 pazienti), 1011 (2 pazienti) 0010 (1 paziente), 1102 (1 paziente)
Anche l’anamnesi ostetrica del campione rispecchia il dato epidemiologico che vede la maggior incidenza della PE nelle primigravide o in pazienti pluripare al primo figlio da nuovo partner (la prevalenza di questa variabile era sconosciuta nel nostro campione di plurigravide).
Nell’intero campione, 7 pazienti hanno sviluppato segni di PE Severa o Eclampsia Imminente, e tra queste, 6 su 7 hanno partorito pre-termine.
Una (Pz 4) ha partorito a 29+0 un neonato “fortemente prematuro” (VLBW, Very low birth weight) . Vengono riportate in ordine crescente secondo il valore del ratio sFlt- 1/PlGF: Pz PE Severa/Eclampsia PlGF (pg/mL) sFlt-1/ PlGF G.A. al parto 1 epigastralagia 105 32.2, 40+0 2 cefalea 14 53,4 35+3 3 cefalea 16 88.7 36+6 4 sindrome HELLP 16.5 133.8 29+0 11 L’anamnesi ostetrica nella pratica clinica viene scritta con un codice di 4 cifre ognuna delle quale indica:
- neonati partoriti a termine - numero di nati prematuri - numero di aborti - numero di bambini vivi
Ad esempio, una paziente identificata con 1011 vuol dire che nel corso della vita ha avuto una gravidanza a termine e bambino vivente, e una gravidanza esitata in aborto.
75% 25%
Parità del campione
36 Primigravide 12 PlurigravideCap ito lo: L o s tu d io 5 sindrome HELLP 18.8 142,3 34+0 6 Sindrome HELLP 31.0 337.1 32 + 5
7 disturbi del visus, alterazioni neurologiche con esiti di lesioni ischemiche alla RMN, sindrome HELLP
57 379,7 33 + 3
Tabella 11: Pazienti con segni e sintomi di PE Severa o Eclampsia Imminente
Le modalità di espletamento dei parti del nostro campione sono state le seguenti: o 27 tagli cesarei elettivi
o 14 con taglio cesareo in regime di urgenza o 6 parto spontaneo per via vaginale
o 1 con parto per via vaginale indotto con prostaglandine o spontaneo
2.3.2 Statistica inferenziale
Sulla base dei dati a disposizione, le analisi in merito possono essere molteplici.
Analizzata la letteratura e sulla base di un intuito clinico, sono stati individuati 4 scenari da analizzare statisticamente.
Cap ito lo: L o s tu d io
2.3.2.1 Un unico dosaggio di sFlt-1/PlGF può essere indice di parto pre- termine nelle donne con preeclampsia?
E’ stata formalizzata una regressione lineare prendendo come variabile dipendente l’età gestazionale al parto (Ga Parto) e come variabile indipendente il valore sFlt-1/PlGF (FactorRatio).
Figura 2-4: Scatter diagram e Regressione Ga Parto e FactorRatio.
Si osserva l’esistenza di una correlazione lineare inversa tra le due variabili, la quale significa che le donne che sono si sono avvicinate o hanno raggiunto il termine della gravidanza (parte superiore del grafico), presentavano valori bassi di sFlt-1/PlGF (parte sinistra del grafico).
Il coefficiente di correlazione di Pearson, che esprime un’eventuale relazione lineare tra le due variabili, è risultato 0,518 ovvero “Buona Correlazione”.
Il coefficiente di determinazione R-quadrato 0,268 ci indica che la variabilità % dell’età gestazionale al parto è spiegata per il 27% da sFlt-1/PlGF.
Il coefficiente di regressione è -0,71 (P < 0,0002) e ciò significa che l’età gestazionale al parto diminuisce di un giorno per ogni aumento di 0,71 del valore sFlt-1/PlGF.
0 100 200 300 400 500 600 700 180 200 220 240 260 280 FactorRatio G a P a rt o
Cap ito lo: L o s tu d io Dependent Y GaParto Independent X FactorRatio Sample size 48 Coefficient of determination R2 0,2684 Residual standard deviation 19,7118
Regression Equation
y = 258,6540 + -0,07137 x
Parameter Coefficient Std. Error 95% CI t P
Intercept 258,6540 3,9153 250,7729 to 266,5350 66,0630 <0,0001 Slope -0,07137 0,01737 -0,1063 to -0,03640 -4,1082 0,0002
Analysis of Variance
Source DF Sum of Squares Mean Square Regression 1 6557,8806 6557,8806 Residual 46 17873,5985 388,5565
F-ratio 16,8775 Significance level P<0,001
L’analisi statistica prosegue con la curva ROC, Receiver Operating Characteristic. È una tecnica statistica di larga applicazione in campo biomedico, che serve a misurare l’accuratezza di un test diagnostico lungo tutto il range dei valori della variabile presa in considerazione
Al fine di definire un valore soglia ottimale di sFlt-1/PlGF per cui, con il miglior compromesso tra sensibilità e specificità, la variabile risulti positiva (parto pre-termine) o negativa (parto a termine), è stata costruita la Curva ROC.
Variabile del test: rapporto sFlt-1/PlGF Variabile di classificazione: Parto Pre-termine
Parto Pre-termine N° casi
Positivi 29
Cap ito lo: L o s tu d io
Figura 2-5: Curva ROC per la variabile sFlt-1/PlGF (FactorRatio)
L’area sottesa alla curva appare di dimensioni non ottimali, ma comunque significative, probabilmente per la ridotta ampiezza del campione e l’ampiezza del range della variabile in esame.
Area Errore std. Sig. asintotica IC asintotico 95% Lim. inferiore Lim. superiore
0,769 0,068 0,002 0,635 0,903
Figura 2-6 Area sottostante la curva
La costruzione della tabella con le coordinate della curva, prende ogni valore di FactorRatio e ne indica la sensibilità e la specificità con cui ogni singolo valore predice la positività di “parto pre-termine”.
Cap ito lo: L o s tu d io
E’ quindi possibile scegliere un valore soglia (cut-off) di sFlt-1/PlGF di cui se ne accetta la specificità e la sensibilità, oppure, andando verso gli estremi dei valori qualora si voglia prediligere l’una piuttosto che l’altra.
Positivo se12: Sensibilità (%) Specificità (%)
≥2,63 100,00 0,00 >3,525 100,00 15,79 >5,28 93,10 15,79 >6,24 89,66 21,05 >19,1 89,66 36,84 >23,98 86,21 36,84 >27,54 86,21 42,11 >32,17 82,76 42,11 >51,6 82,76 63,16 >68,63 75,86 63,16 >92,87 75,86 73,68 >113,18 62,07 73,68 >133,83 48,28 84,21 >142,18 48,28 89,47 >148,65 44,83 89,47 >155,16 44,83 94,74 >277,07 27,59 94,74 >327,1179 27,59 100,00
12 Il valore di interruzione più piccolo è il valore minimo di test osservato nel campione e il valore più grande è il valore massimo di test osservato nel campione. Tutti gli altri valori di interruzione sono le medie di due valori di test osservati ordinati consecutivi.
Cap ito lo: L o s tu d io >681 0,00 100,00
Tabella 12: Coordinate della curva ROC
Abbiamo deciso di accettare il cut-off > 92,87 poiché era il valore soglia che ottimizzava la massima sensibilità con la massima specificità.
Sulla base di quest’analisi è possibile affermare che:
“Il valore sFlt-1/PlGF > 92,87 è indicativo di parto pre-termine con una sensibilità del 76% e specificità del 74%13.”
Si vedano adesso le tavole di contingenza, ovvero un particolare tipo di tabelle a doppia entrata utilizzate in statistica per rappresentare e analizzare le relazioni tra due o più variabili, riportando le frequenze congiunte delle variabili.
Nel nostro caso rappresentiamo una tabella tetracorica, ovvero facendo assumere solo due possibili valori a ciascuna delle due variabili:
“sFlt-1/PlGF” ≤ e > 92,87 (il cut-off scelto sulla tavola di contingenza)
“parto pre-termine” SI o NO, dove quest’ultimo indica il parto a termine (≥ 37 settimane). Pre-termine Totale NO SI sFlt-1/ PlGF ≤ 92,87 Conteggio 14 7 21 % in sFlt-1/PlGF 66.7% 33.7% 100% % in Pre-termine 73.7% 24.1% 43.8% % del totale 29.2% 14.6% 43.8% >92,7 Conteggio 5 22 27 % in sFlt-1/PlGF 18.5% 81.5% 100% % in Pre-termine 26.3% 75.9% 56.3% % del totale 10.4% 45.8% 56.3% Totale Conteggio 19 29 48 % in sFlt-1/PlGF 39.6% 60.4% 100% % in Pre-termine 100% 100% 100% % del totale 39.6% 60.4% 100%
Tabella 13: Tavola di contingenza sFlt-1/PlGF*Pre-Termine
13
Cap ito lo: L o s tu d io
Le deduzioni che si possono trarre da questa tabella sono le seguenti:
14 donne su 21 (66,7%) che avevano valori sFlt-1/PlGF ≤ 92 hanno partorito a termine, oltre la 37° settimana;
22 donne su 27 (81,5%) che avevano valori sFlt-1/PlGF > 92,87 hanno partorito pre- termine, entro la 37° settimana;
Solo 5 donne su 27 (18.5%) che avevano valori sFlt-1/PlGF > 92,87 hanno partorito a termine.
Per una maggior chiarezza, cambiamo punto di vista:
In generale su tutto il campione hanno partorito pre-termine 29 donne su 48 (60,4%)
- Di queste, 22 su 29 (81,5%) avevano il rapporto sFlt-1/PlGF > 92,87
In generale su tutto il campione hanno partorito a termine 19 donne su 48 (39.6%) - Di queste, 5 su 19 (26.3%) avevano il rapporto sFlt-1/PlGF > 92,87 - Mentre la maggior parte, 14 su 19 (73.7%) avevano un valore di sFlt-
1/PlGF ≤ 92,87.
A conclusione di questo primo scenario è doveroso andare a verificare che le differenze osservate non siano dovute al caso, quindi affermarne la significatività statistica ( Test del Chi-quadrato), dopo di che andiamo a quantificare l’associazione eventualmente riscontrata (Odd Ratio).
Lo strumento statistico appropriato è il test di verifica delle ipotesi o del test del Chi-
Quadrato, nella variante più adeguata al numero del nostro campione ovvero la