I cambiamenti dipendenti dalla attività a lungo termine nella efficacia sinaptica a livello delle sinapsi centrali sono alla base di alterazioni dell’apprendimento e della memoria. Lo striato, specialmente il dorsolaterale (DL) sembra giocare un ruolo importante in relazione alla capacità di apprendimento [122].
Il potenziamento striatale a lungo termine (LTP) determina un aumento di lunga durata nell’efficacia sinaptica e richiede l’attivazione dei recettori del glutammato tipo NMDA [123] e dei recettori D1 della dopamina [124].
A sua volta la depressione striatale a lungo termine (LTD) provoca una diminuzione di notevole durata nella resistenza sinaptica e dipende da un numero di fattori convergenti che includono l’attivazione dei recettori D2 [125] e dei recettori metabotropici del glutammato [126] ed inoltre si verifica un aumento dell’attivazione che coinvolge il calcio a livello intracellulare postsinaptico dei canali del calcio di tipo L [127], ed un rilascio sempre a livello postsinaptico di endocannabinoidi che provocano l’attivazione del recettore CB1, ma non dei recettori NMDA [128]. Entrambe queste forme di plasticità sono determinate da una stimolazione ad alta frequenza (HFS) delle vie afferenti striatali, tuttavia l’espressione di LTP contro LTD varia in funzione dell’età postnatale degli animali.
Lo stesso protocollo di stimolazione induce in modo predominante LTD nello striato DL di ratti di 15 giorni ed oltre [127]. Come evidenziato ripetutamente, l’anandamide (AEA) e il 2-arachidonilglicerolo (2-AG) attivano i recettori CB1: questi metaboliti lipidici agiscono come molecole segnale di tipo retrogrado ed il rilascio a livello postsinaptico di uno di questi due endocannabinoidi è richiesto per l’ induzione dell’LTD.
L’mRNA del recettore CB1 nel ratto è presente nel cervello in maniera diffusa sia in fase prenatale sia per lo sviluppo postnatale [130]. È stato evidenziato in misurazioni condotte su tutto il cervello di ratto che i livelli di AEA, ma non di 2-AG, aumentano durante lo sviluppo postnatale. Alla luce dei dati raccolti è stato ipotizzato che un cambiamento nello sviluppo della plasticità striatale si verifichi in seguito ad un aumento della sintesi di AEA e del suo rilascio.
In particolare lo studio condotto a tale proposito ha avuto per oggetto la determinazione dell’incremento dei livelli di AEA nel corso della terza settimana di vita dei ratti e che questo aumento contribuisce a modificare l’efficacia sinaptica a lungo termine HFS indotta da LTP ad LTD nello striato DL. È stato evidenziato infatti che, mentre i recettori CB1 sono presenti e pienamente funzionanti nello striato di ratto di 13 giorni, i livelli di AEA nello striato aumentano più di 11 volte tra il tredicesimo ed il diciassettesimo giorno dopo la nascita.
È stato dimostrato che l’AEA applicato in modo esogeno durante l’HFS determina una induzione dell’LTD in sezioni di striato in ratti di 13 giorni, mentre il blocco dei recettori CB1 durante HFS provoca una induzione di LTP in ratti di 16-36 giorni. Inoltre il blocco della sintesi di 2-AG potrebbe non prevenire l’induzione dell’ LTD striatale.
Questi risultati pertanto suggeriscono che tutti gli elementi richiesti per LPT ed LTD sono necessari per ratti dell’età di 13 giorni e la presenza o
l’assenza di AEA costituisce un fattore determinante per cambiamenti nella plasticità dello striato.
L’ipotesi finora suggerita riguarda il fatto che l’LTD striatale richieda l’attivazione del recettore CB1 combinato e l’attivazione afferente ripetitiva.
L’attivazione afferente da sola non è in grado di indurre l’LTD, come evidenziato dal fatto che l’HFS non induce depressione quando i livelli di AEA sono bassi o quando i recettori CB1 sono bloccati. Approfondendo questi studi l’ipotesi che è stata formulata riguarda il fatto che AEA sia coinvolto nell’LTD striatale che a sua volta dipende dalla attivazione del recettore D2 della dopamina; studi in vivo hanno mostrato che la stimolazione del recettore D2 in seguito alla somministrazione per via sistemica di un agonista dello stesso recettore, il chinpirolo, aumenta il rilascio di AEA ma non di 2-AG nello striato di ratti che si muovevano liberamente [131].
I risultati ottenuti sono stati confermati in sezioni mostrando una risposta analoga in seguito all’applicazione di chinpirolo in presenza di una elevata concentrazione di potassio: tale effetto può essere bloccato in seguito all’applicazione di un antagonista del recettore dopaminergico, come ad esempio la sulpiride. Precedenti studi avevano evidenziato che la attivazione del recettore D2 a livello striatale denota un carattere colinergico che normalmente previene la produzione di endocannabinoidi [132].
Durante l’HFS la stimolazione del recettore D2 della dopamina con concomitante depolarizzazione dei neuroni spinosi dello striato mediano contribuisce alla sintesi di AEA ed al suo rilascio che attiva il recettore
Anche se AEA rappresenta un agonista per il recettore TRPV1, l’attivazione di tale recettore con AEA applicato in maniera esogena risulta responsabile dell’LTD indotto da HFS in ratti di età di 13 giorni poiché la coapplicazione di un antagonista selettivo del recettore CB1 ne ha bloccato completamente gli effetti [133].
L’LTD striatale non è bloccato dall’antagonista capsazepina. È possibile che l’AEA esogeno manifesti sinergia con altri endocannabinoidi presenti in sezioni striatali di ratto di giovane età.
I livelli di 2-AG sono circa 1000 volte più elevati rispetto ad AEA nello striato e la sintesi di 2-AG sembra coinvolta in una segnalazione retrograda e nell’LTD a livello di altre sinapsi cerebrali.
2-AG è comunque sia un prodotto finale per un meccanismo enzimatico che un precursore per altri meccanismi nel metabolismo lipidico [134].
A questo proposito è stato investigato il ruolo di 2-AG nell’LTD indotto da HFS inibendo la sua sintesi con l’inibitore THL della DAG lipasi ed è stato trovato che l’inibizione non riguarda l’LTD striatale, poiché lo striato è dotato di un circuito unitario. La forte depolarizzazione dei neuroni spinosi a livello della regione mediana dello striato non è sufficiente ad indurre il rilascio di endocannabinoidi, suggerendo che il segnale degli endocannabinoidi nello striato è diverso dalle altre regioni cerebrali. I neuroni spinosi mediani striatali subiscono infatti un numero maggiore di cambiamenti morfologici e fisiologici nel processo evolutivo in cui si può osservare il cambiamento della plasticità striatale.
Questi cambiamenti includono la sinaptogenesi e la formazione di spine dendritiche che possono guidare l’aumento in fase di sviluppo della sintesi di AEA.
Da tutta una serie di studi successiva è stato dimostrato che sia LPT che LTD possono essere espresse a tutte le età in dipendenza dell’attivazione del recettore CB1 suggerendo una possibile relazione “yin/yang” tra le due
forme di plasticità. Le sinapsi a loro volta sono sempre capaci di esprimere ogni forma di plasticità e la forma espressa può semplicemente dipendere dal numero e dalla efficacia di alcune molecole segnale chiave come gli endocannabinoidi per LTD o il glutammato per LTP. Inoltre l’input corticale attiva gli interneuroni GABAergici di risposta rapida con una latenza più breve rispetto ai neuroni spinosi mediani; questo può ridurre l’induzione di LTP. Entrambi i recettori postsinaptici NMDA, che promuovono LTP, ed i recettori presinaptici CB1 che promuovono invece LTD, potrebbero essere attivati durante l’HFS. Se predomina il meccanismo relativo ai cannabinoidi LTD potrebbe seguire verosimilmente l’HFS. Se l’effetto dell’attivazione dell’NMDA predomina, LTP potrebbe seguire l’HFS.
Alternativamente, molecole coinvolte nella espressione di una forma di plasticità potrebbero attivamente sopprimere l’espressione di un altro cambiamento plastico. Per esempio l’attivazione del recettore CB1 ad opera degli endocannabinoidi sopprime il rilascio presinaptico del glutammato dai terminali corticali. La più bassa probabilità di rilascio può determinare una diminuzione nel numero di recettori NMDA attivati durante l’ondata stimolatoria, inibendo LTP striatale dipendente dal recettore NMDA e promuovendo l’induzione di LTD.
Studi precedenti alla ricerca descritta hanno dimostrato che il rimonabant, antagonista del recettore CB1 può essere di aiuto nello smettere di fumare. Il blocco del recettore CB1 può provocare un aumento della eccitazione a lungo termine delle sinapsi dei neuroni spinosi striatali mediani, aumentando l’influenza inibitoria oltre all’attività dei gangli basali.
CONCLUSIONI
Questo rapporto fornisce chiare evidenze di alterazione nei componenti del sistema EC nell’alcolismo, schizofrenia, depressione e suicidi, esso suggerisce il ruolo del sistema EC nella neurobiologia di questi disordini.
Ulteriori indagini dello stato completo del sistema EC e delle sue possibili interazioni con altri sistemi neurotrasmettitori che risultano funzionare male in questi disordini, aiuterebbe non soltanto per costruire ipotesi specifiche che riguardano i circuiti neuronali disturbati nell’alcolismo, schizofrenia, depressione e comportamento succida, ma può anche influire nell’assegnare nuovi interventi terapeutici. La situazione topografica ai CB1 insieme ad altre anomalie che i neurotrasmettitori potrebbe indicare importanti interazioni funzionali che sono fondamentali nei circuiti neurali difettosi.
Le indagini per vedere se le alterazioni del recettore CB1 in varie condizioni fisiologiche rispecchiano o no una patologia primaria o un andamento compensatorio omeostatico del sistema EC ad altri squilibri dei neurotrasmettitori rimane ancora da chiarire.
BIBLIOGRAFIA
[1] Manji, H.K. et. al. (2001) The cellular neurobiology of depression. Nat.
Med, 7, 541-547
[2] Sibille, Kelol. (2004) Gene expression profiling of depression and suicide in human prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 29, 351-361
[3] Drevets, W.C. (2000) Functional anatomical abnormalities in limbic and prefrontal cortical structures in major depression. Prog. Brain Res. 126, 413-431
[4] Drevets, W.C. et al. (2002) Functional anatomical correlates of antidepressant drug treatment assessed using PET measures of regional glucose metabolism. Eur. Neuropsychopharmacol. 12,527-544.
[5] Bechara, A. and Van Der Linden, M. (2005) Decision-making and impulse control after frontal lobe injuries. Curr. Opin. Neurol. 18, 734- 739
[6] Mann, J.J. (2003) Neurobiology of suicidal behaviour. Nat. Rev.
Neurosci. 4, 819-828
[7] Krawczyk, D.C. (2002) Contributions of the prefrontal cortex to the neural basis of human decision making. Neurosci. Biobehav. Rev. 26, 631-664
[8] Huettel, S.A. et al. (2006) Neural signatures of economic preferences for risk and ambiguity. Neuron 49,765-775.
[9] Arango, V. et al. (2002) Serotonin brain circuits involved in major depression and suicide. Prog. Brain Res. 136, 443-453
[11] Matias, I. et al. (2006) Endogenous cannabinoids in the brain and peripheral tissues: regulation of their levels and control of food intake.
Int. J. Obes. (Lond) 30, 7-12
[12] Howlett, A.C. (2002) The cannabinoid receptors. Prot. Lipid Mediat. 68-69, 619-631
[13] Van Sickle, M.D. et al. (2005) Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science 310,
329-332)
[14] Wilson, RJ. and Nicoli, R.A. (2002) Endocannabinoid signaling in the brain. Science 296, 678-682
[15] Deutsch, D.G. et al. (2001) The cellular uptake of anandamide is coupled to its breakdown by fatty-acid amide hydrolase. J. Biol. Chem. 276, 6967-6973
[16] Hungund, B.L. et al. (2004) Upregulation of CB1 receptors and
agonist-stimulated [36S)GTPyS binding in the prefrontal cortex of depressed suicide victims. Mal. Psychiatry 9, 184-190
[17] Barrero, F J. et al. (2005) Depression in Parkinson's disease is related to a genetic polymorphism of the cannabinoid receptor gene (CNR1).
Pharmacogenomics J. 5, 135-141
[18] Emrich, H-M. et al. (1997) Towards a CB hypothesis of schizophrenia: cognitive impairments due to dysregulation of the endogenous CB System. Pharmacol. Biochem. Behav. 56, 803-807
[19] Dean, B. et al. (2001) Studies on [3H]CP-55940 binding in the human central nervous System: regional specific changes in density of CB-1
receptors associated with schizophrenia and cannabis use. Neurosci. 103, 9-1
[20] Zavitsanou, K. et al. (2004) Selective antagonist [3H]SR141716A binding to CB1 receptors is increased in the anterior cingulate cortex in
schizophrenia. Prog. Neuropsyckopharmacol. Biol. Psychiatry 28, 355-360
[21] Giuffrida, A. et al. (2004) Cerebrospinal anandamide levels are elevased in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology 29, 2108-2114
[22] Vinod, K.Y. et al. (2005) Elevated levels of endocannabinoids and CB1 receptor-mediated G-protein signaling in the prefrontal cortex of
alcoholic suicide victims. Biol. Psychiatry 57, 480-486
[23] Shearman, L.P. et al. (2003) Antidepressant-like and anorectic effects of the cannabinoid CB1 receptor inverse agonist AM251 in mice.
Behav. Pharmacol. 14, 573-582
[24] Tzavara, E.T. et al. (2003) The CB1 receptor antagonist SR141716A
selectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions. Br. J.
Pharmacol. 138, 544-553
[25] Witkin, J.M. et al. (2005) A therapeutic role for cannabinoid GB, receptor antagonists in major depressive disorders. Trends Pharmacol.
Sa. 26, 609-617
[26] Griebel, G. et al. (2005) Effects of the cannabinoid CB1 receptor
antagonist rimonabant in models of emotional reactivity in rodents.
Biol. Psychiatry 57, 261-267
[27] Need, AB. et al. (2006) The relationship of in vivo central CB1
receptor occupancy to changes in cortical monoamine release and feeding elicited by CB1 receptor antagonists in rats.
Psychopharmacology (Berl.) 184, 26-35
[28] Oliva, J.M. et al. (2005) Time course of opioid and cannabinoid gene transcription alterations induced by repeated administration with fluoxetine in rat brain. Neuropharmacology 49, 618-62
[29] Oropeza, V.C. et al. (2005) Systemic administration of WIN 55, 212-2 increases norepinephrine release in the rat frontal cortex. Brain Res. 1046, 45-54
[30] Pistis, M. (2002) ∆9-tetrahydrocannabinol decreases extracellular GABA and increases extracellular glutamate and dopamine levels m the rat prefrontal cortex: an in vivo microdialysis study. Brain Res. 94S, 155-158
[31] Muntoni, A.L. et al. (2006) Cannabinoids modulate spontaneous neuronal activity and evoked inhibition of locus coeruleus noradrenergic neurons. Eur. J. Neurosci. 23, 2385-2394
[32] Gobbi, G. et al. (2005) Antidepressant-like activity and modulation of brain monoaminergic transmission by blockade of anandamide hydrolysis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 18620-1862
[33] Hill, MN. et al. (2005) Pharmacological enhancement of cannabinoid
CB1 receptor activity elicits an antidepressant-like response in the rat
forced swim test. Eur. Neuropsychopharmacol. 15, 593-599
[34] Hill, M N. et al. (2005) Downregulation of endocannabinoid signaling the hippocampus following chronic unpredictable stress.
Neuropsychopharmacology 30, 508-515
[35] Fride, E. and Sanudo-Pena, C. (2002) Cannabinoids and endocannabinoids: behavioral and developmental aspects. In The
Biology of Marijuana (Onaivi, E., ed.), Harwood Academic.
[36] Hohmann, A.G. et al. (2005) An endocannabinoid mechanism for stress-induced analgesia. Nature 435, 1108-1112
[37] Zimmer, A. et al. (1999) Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc. Ned.
Acad. Sci. U.S.A. 96, 5780-5785
[38] Martin, M. et al. (2002) Involvement of CB1 cannabinoid receptors in
[39] Ledent, C. et al. (1999) Unresponsiveness to cannabinoids and reduce: addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout mice. Science
283, 401-404
[40] Yaragudri Vinod K. et al. (2005), endocannabinoid lipids and mediated system: implications for alcoholism and neuropsychiatric disorders. Life Science 77, 1569-1583
[41] Wenger, T. et al. (2003) The endogenous cannabinoid, anandamide. activates the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in CB1 cannabinoid
receptor knockout mice. Neuroendocrinology 78, 294-300
[42] Manzanares, J. et al. (2004) Role of endocannabinoid System in mentel diseases. Neurotox. Res. 6, 213-224
[43] Rodriguez de Fonseca, F. et al. (1997) Activation of corticotropic- releasing factor in the limbic System during CB withdrawal. Science 276, 2050-2054
[44] Murphy, LI. et al. (1998) Function of cannabinoid receptors in the neuroendocrine regulation of hormone secretion. Neurobiol Dis. 5, 432-446
[45] Manzanares, J. et al. (1999) Opioid and cannabinoid receptor- mediated regulation of the increase in adrenocorticotropin hormone and corticosterone plasma concentrations induced by central administration of ∆(9)-tetrahydrocannabinol in rats. Brain Res. 839, 173-179
[46] Uriguen, L. et al. (2004) Impaired action of anxiolytic drugs in mice deficient in cannabinoid CB1 receptors. Neuropharmacology 46, 966-
973
[47] Patel, S. et al. (2004) Endocannabinoid signaling negatively modulates stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
[48] Barna, I. et al. (2004) The role of endogenous cannabinoids in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis regulation: in vivo and in vitro studies in CB, receptor knockout mice. Life Sci. 75, 2959-2970
[49] Haller, J. et al. (2004) Context-dependent effects of CB, cannabinoid gene disruption on anxiety-like and social behaviour in mice. Eur. J.
Neurosci. 19, 1906-1912
[50] Pfennig, A. et al. (2005) Hypothalamus-pituitary-adrenal System regulation and suicidal behavior in depression. Biol Psychiatry 57, 336-342
[51] Degenhardt, L. et al. (2003) Exploring the association between cannabis use and depression. Addiction 98, 1493-1504
[52] Raphael, B. et al (2005) Comorbidity: cannabis and complexity. J.
Psychiatr. Pract. 11, 161-176
[53] McDonald, J. et al. (2003) Effects of THC on behavioral measures of impulsivity in humans. Neuropsychopharmacology 28, 1356-1365
[54] Simons, J.S. et al. (2005) An affective-motivational model of marijuana and alcohol problems among college students. Psychol
Addict. Behav. 19, 326-334
[55] Ramaekers, J.G. et al High-potency marijuana impairs executive function and inhibitory motor control. Neuropsychopharmacology (in presa)
[56] Vinod, K.Y. et al. (2005) Endocannabinoid lipids and mediated System: implications for alcoholism and neuropsychiatric disorders.
Life Sci. 77, 1569-1583
[57] Houchi, H. et al. (2005) CB1 receptor knockout mice display reduced
ethanol-induced conditioned place preference and increased striatal dopamine D2 receptors. Neuropsychopharmacology 30, 339-349
[58] Basavarajappa, B.S. et al. (2006) Increased ethanol consumption and preference and decreased ethanol sensitivity in female FAAH knockout mice. Neuropharmacology 50, 834-844
[59] Hansson, A.C. et al. Genetic impairment of frontocortical endocannabinoid degradation and high alcohol preference.
Neuropsychopharmacology (in presa)
[60] Deutsch, D.G. et al. (2001) The cellular uptake of anandamide is coupled to its breakdown by fatty-acid amide hydrolase. J. Biol. Chem. 276 Ponce, G. et al (2003) Association between cannabinoid receptor gene (CNR1) and childhood attention deficit/hyperactivity disorder in Spanish male alcoholic patients. Mol Psychiatry 8, 466-467
[61] Johann, M. et al. (2005) Association of the -141C Del variant of the dopamine D2 receptor (DRD2) with positive family history and
suicidality in German alcoholics. Am. J. Med. Genet. B.
Neuropsychiatr. Genet. 132, 46-49
[62] Kenemans, J.L. et al (2005) Attention deficit and impulsivity: selecting, shifting, and stopping. Int. J. Psychophysiol. 58, 59-70
[63] Louis, C. et al. (2005) Surinabant, a new CB1 receptor antagonist,
display efficacy in animai models of attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 30, S173
[64] Dwivedi, Y. et al (2004) Protein kinase A in postmortem brain of depressed suicide victims: altered expression of specific regulatory and catalytic subunits. Biol. Psychiatry 55, 234-243
[65] Devane, WA. et al. (1992) Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 258: 1946- 1949
[66] Andreasson, S. et al. (1987) Cannabis and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet 2: 1483-1486
[67] Baethge, C. et al. (2005) Substance abuse in first-episode bipolar I disorder: indications for early intervention. Am J Psychiatry 162: 1008-1010
[68] Leweke, FM. et al. (1999) Elevated endogenous cannabinoids in schizophrenia. NeuroReport 10: 1665-1669.
[69] Giuffrida, A. et al. (2004) Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology 29: 2108-2114
[70] Benes, FM. (2000) Emerging principles of altered neural circuitry in schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev 31: 251-269
[71] Zavitsanou, K, Huang XF (2002) Decreased f(3)H]spiperone binding in the anterior cingulate cortex of schizophrenia patients: an autoradiographic study. Neuroscience 109: 709-716.
[72] Zavitsanou, K. et al. (2002) Selective alterations in ionotropic glutamate receptors in the anterior cingulate cortex in schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 27: 826-833
[73]. Knable, MB. et al. (2002) Abnormalities of the cingulate gyrus in bipolar disorder and other severe psychiatric illnesses: postmortem findings from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium and literature review. din Neurosci Res 2: 171-181.
[74] Zavitsanou, K. et al. (2004) Selective antagonist [3HJSR141716A binding to cannabinoid CBj receptors is increased in theanterior cingulate cortex in schizophrenia. Prog Neuropsycho-pharmacol Bici
Psychiatry 28: 355-360.
[75] Dean, B. et al. (2001) Studies on [3H]CP-55940 binding in the human central nervous System: regional specific changes in density of cannabinoid-1 receptors associated with schizophrenia and cannabis use. Neuroscience 103: 9-15
[76] Newell, KA. et al. (2006) Increased cannabinoid receptor density in the posterior cingulate cortex in schizophrenia. Exp Brain Res 172: 556-560.
[77] Hungund, BL. et al. (2004) Upregulation of CB, receptors and agonist- stimulated [35S]GTPgammaS binding in the prefrontal cortex of depressed suicide victims. Mol Psychiatry 9: 184-190.
[78] Tzavara, ET. et al. (2003) The CB, receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions. Br J Pharmacol 138: 544-553.
[79] Vinod, KY. (2006) Cannabinoid-1 receptor: a novel target for the treatment of neuropsychiatric disorders. Expert Opin Ther Targets 10: 203-210.
[80] Glass, M. et al. (1997) Cannabinoid receptors in the human brain: a detailed anatomical and quantitative autoradiographic study in the fetal, neonatal and adult human brain. Neuroscience 77: 299-318
[81] Tsou, K. et al. (1997) Immunohistochemical distribution of cannabinoid CBi receptors in the rat central nervous System.
Neuroscience 83: 393-411.
[82] Mokdad, AH. et al. (2004) Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA.; 291:1238-45. [Erratum JAMA. 2005; 293:293-4,298.]
[83] Pi-Sunyer, FX. (1993) Medical hazards of obesity. Ann Intern Med.; 119:655-60.
[84] Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-97.
[86] National Heart, Lung, and Blood institute. Clinical guidelines on the Identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report. www.nhlbi.nih.gov/guidelines/obesity/ ob_gdlns.pdf (accessed 2006 Dee 11).
[87] Sjostrom, L. et al. (1998) Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet.; 352:167-72.
[88] Davidson, MH. et al. (1999) Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 281:235-42, [Erratum, JAMA. 1999:281:1174.) [89] Hauptman, J. et al (2000) Orlistat in the long-term treatment of obesity
in primary care settings. Arch Fam Med.; 9:160-7.
[90] Xenical (orlistat) package insert. Nutley, NJ: Roche Laboratories; 2005 Jan.
[91] Meridia (sibutramine) package insert. North Chicago, IL: Abbott Laboratories; 2005 Aug.
[92] Thearle, M. et al. (2003) Obesity and pharmacologic therapy.
Endocrinol Metabol Clin North Am. 2003; 32:1005-24.
[93] Klein, S. et al. (2003) Obesity. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melraed M, eds. Williams textbook ofendocrinology. 10th ed. St. Louis: W. B. Saunders; 1619-35.
[94] Carai, AM. et al. (2005) the first therapeuticaily relevant cannabinoid antagonist Life Sci. 77:2339-50.
[95] Alger, BE. (2004) Endocannabinoids: getting the message across.
Proc Natl Acad Sci. 2004; 101:8512-3.
[96] Rodigrez de Fonseca et al. (2005) The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol, 40:2 -14.
[97] Di Marzo V., Matias I. (2005), Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neurosci. 8:585-9.
[98] Cota D. et al. (2005) The role of the endocannabinoide system in the regulation of energy homeostasis. Curr Opin Endocrinol Diabetes. 12:338-51.
[99] Fernandez, JR. et al. (2004) Rimonabant Sanofi-Synthelabo. Curr
Opin Investig Drugs.; 5:430-5.
[100] Turpault, S. et al (2006) Rimonabant pharmacokinetics in healthy and obese subjects. Clin Pharmacol Ther.; 79:50. Abstract.
[101] Van Gaal, LF. et al. (2005) Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO- Europe study. Lancet.; 365:1389-97. [Erratum, Lancet. 2005; 366:370.
[102] Despres JP, et al. (2005) Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med.; 353:2121-34.
[103] Pi-Sunyer, FX. et al. (2006) Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA.; 295:761-75. [Erratum, JAMA. 2006; 295:1252.]
[104] Aronne, LI. et al. (2006) Targeting abdominal obesity to reduce cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. www.medscape. com/viewprogram/4668z (accessed 2006 May 8).
[105] American Diabetes Association. New drug treats multiple problems of people with type 2 diabetes: rimonabant lowers blood glucose and reduces weight, waist size, and lipid problems. www.diabetes. org/uedocuments/Rimonabant.pdf (accessed 2006 Dec 11).
[106] Grandison, MK. et al. (2005) Lack of effect of rimonabant on the pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of warfarin. J Clin
Pharmacol.; 45:1082. Abstract.
[107] Grandison, MK. et al. (2005) Lack of effect of rimonabant on the pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of midazolam. J Clin
Pharmacol; 45:1082. Abstract.
[108] Kanamaluru, V. et al. (2005) Lack of effect of rimonabant on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of digoxin. J Clin
[110] Turpault, S. et al. (2006) Effect of orlistat on the pharmacokinetics of rimonabant. Clin Pharmacol Ther.; 79:77. Abstract.
[111] Turpault, S. et al. (2006) Lack of effect of rimonabant on the pharmacokinetics of nicotine. Clin Pharmacol Ther.; 79:24. Abstract.
[112] Weissman, M.M., Klerman, G.L., (1977) Sex differences and the epidemiology of depression. Arch. Gen. Psychiatry 34, 98-111.