È ormai ben documentato che gli agonisti del recettore CB1, come il THC, l’AEA e il 2-AG stimolano l’alimentazione negli animali. Al contrario, gli antagonisti dei recettori cannabinoidi, quali SR141716A (rimonabant) e AM251 sopprimono lo stimolo all’alimentazione.117 Inoltre, topi CB1-“knockout” risultano ipofagici, cioè hanno la tendenza ad assumere una quantità di cibo minore rispetto alle necessità fisiologiche e rimangono più magri degli animali “wild-type” (non modificati geneticamente).118-120
I cambiamenti motivazionali alla base degli effetti iper- e ipo-fagici dell’ECS continuano ad essere oggetto di indagine, ma sono associati al “liking ed al “wanting” della gratificazione alimentare.121
La stimolazione dell’attività degli endocannabinoidi agisce chiaramente sulla fase appetitiva dell’alimentazione. In questi casi si distinguono due tipi di comportamenti: quelli “appetitivi”, ovvero quelli associati alla tendenza di un animale ad avvicinarsi
agli alimenti e alle bevande, e quelli “consumatori” che si riferiscono al comportamento successivo, cioè all’effettiva ingestione degli alimenti. I primi sono influenzati anche da fattori diversi dalla palatabilità, come i fattori motivazionali ed emozionali.121-123
Per quanto riguarda la fase appetitiva dell’alimentazione, numerosi studi su animali hanno dimostrato che i CB1-agonisti, sia esogeni che endogeni, riducono la latenza dell’assuznione di cibo in animali pre-saziati o “free-feeding”.124, 125
Gli effetti del sistema endocannabinoide sulla fase appetitiva sono stati anche dimostrati utilizzando modelli operanti. Questi coinvolgono i cosiddetti paradigmi “progressive ratio” in cui gli animali da esperimento sono tenuti progressivamente a lavorare di più per ottenere ricompense alimentari. Gli agonisti CB1 aumentano lo sforzo che è disposto a fare un animale per ottenere una ricompensa di tipo alimentare.126-128 Al contrario, CB1-antagonisti (SR141716A, AM4113, AM251) attenuano le risposte strumentali agli alimenti gratificanti e ai liquidi.108, 111, 129, 132
Thornton-Jones et al.133 hanno testato gli effetti del rimonabant, sia sullo stato motivazionale che sulla palatabilità nei ratti dopo la consumazione di un’emulsione grassa altamente appetibile (10% Intralipid) o una soluzione di saccarosio al 10%. Gli effetti dell’antagonista CB1 sono stati confrontati con gli effetti dovuti a manipolazioni comportamentali sui topi come: pre-alimentazione che riduce la motivazione a mangiare, l’aggiunta di chinino alla soluzione lipidica o cambiando le concentrazioni di saccarosio. In generale, gli effetti del rimonabant sull’ingestione della soluzione di grasso sono stati maggiori rispetto alla soluzione di saccarosio, suggerendo un’interazione tra modulazione CB1, macronutrienti, gusto e consistenza alimentare. Inoltre, il confronto tra gli effetti osservati dopo la somministrazione del farmaco con le diverse manipolazioni comportamentali hanno indicato che gli effetti ipofagici erano per lo più spiegati da cambiamenti motivazionali e non da cambiamenti dell’impatto edonico del cibo/bevande.133
Ci sono evidenze crescenti che i cannabinoidi influenzino anche le componenti “consumatorie” dell’ingestione di cibo (distinte dalle componenti “appetitive”) come ad esempio la palatabilità e la gratificazione oro-sensoriale.
La stimolazione degli endocannabinoidi sembra aumentare più la palatabilità per i tipi di alimenti dolci e grassi (più gratificanti) che per cibi leggeri, mentre la riduzione del tono endocannabinoide diminuisce la palatabilità percepita.125
Koch & Matthews,134 così come Williams e colleghi135, 136 hanno studiato gli effetti della somministrazione sistemica di dosi relativamente basse di THC nei ratti (ad esempio 0.5, 1.0 e 2.5 mg/kg; con somministrazione intraperitoneale) sull’ assunzione di cibo con diversi tipi di alimenti gratificanti. I risultati hanno mostrato che la stimolazione dei recettori cannabinoidi provoca un aumento di assunzione di cibi più appetibili rispetto ai normali alimenti nel primo periodo (1-4 ore) dopo la somministrazione del farmaco. È interessante notare che, dei diversi tipi di alimenti appetibili, quelli ad alto contenuto di soli grassi vengono maggiormente assunti rispetto a quelli con alti livelli sia di grassi che di zuccheri.
Comunque, la palatabilità degli alimenti/bevande dolci (zucchero) sembrano essere influenzate dai cannabinoidi. Ad esempio, Higgs et al.137 hanno effettuato degli studi sui ratti, utilizzando delle bevande a base di saccarosio, per esaminare gli effetti sulla palatabilità dovuti al THC, agli endocannabinoidi AEA e 2-AG, e al rimonabant. Ratti “free-feeding” sono stati addestrati a consumare una soluzione di saccarosio al 10% e il loro comportamento di leccare (frequenza, numero di leccate, la durata per ogni leccata) è stato attentamente monitorato e comparato con standards di riferimento. I risultati sono stati complessivamente di supporto alla teoria dell’aumento della palatabilità indotto sia dai CB-agonisti esogeni che endogeni; l’antagonista sembra invece ridurre la palatabilità della soluzione di saccarosio.138
taste reactivity) sviluppata da Grill & Norgren.139 Il test TR misura la palatabilità di una soluzione aromatizzata, monitorando le risposte “mimetiche” di un animale. La soluzione viene infusa direttamente nella cavità orale dell’animale tramite una cannula intraorale impiantata.140 In questo modo, il test TR è in grado di misurare le risposte in assenza di un comportamento appetitivo. Soluzioni palatabili, come quelle di saccarosio, suscitano una serie caratteristica di risposte oro-facciali edonistiche, come sporgere la lingua e leccare la bocca e/o labbra, mentre le soluzioni sgradevoli, come la chinina, suscitano reazioni di rigetto, come bocca spalancata, strofinamento del muso e movimento della zampa.139, 140
Jarrett et al.141, 142 hanno effettuato diversi esperimenti con i ratti per testare gli effetti
degli agonisti e degli antagonisti CB1 sulla palatabilità, utilizzando il test TR. I loro risultati hanno mostrato che basse dosi di THC nelle soluzioni di saccarosio (0.5 mg/kg per via intraperitoneale) migliorano la palatabilità a prescindere dalla loro concentrazione. Pertanto, l’effetto del THC non è stato differenzialmente influenzato dalla palatabilità basale della soluzione infusa. Questo effetto sembra essere mediato dal recettore CB1, perché è stato invertito da un pre-trattamento con rimonabant.142
Curiosamente, ulteriori risultati di Jarrett et al.142 suggeriscono che l’effetto dei ligandi CB sulla palatabilità dei cibi non è limitato alle proprietà edonistiche positive del gusto, ma coinvolge anche la modulazione dei gusti avversi (amaro). Gli autori hanno dimostrato che il THC potrebbe ridurre il rifiuto di una soluzione di chinina, mentre il pre-trattamento con CB1-antagonisti/agonisti inversi aumenta il rifiuto di sapori sgradevoli.142
Tuttavia, ci sono altri studi in cui è confermata l’amplificazione degli effetti edonistici positivi degli endocannabinoidi, come AEA, ma non le variazioni nelle reazioni di avversione alla soluzione amara di chinina.143
endocannabinoidi esercitano la loro azione sulla regolazione dell’assunzione di cibo e della palatabilità, la maggior parte dell’attenzione è stata rivolta al sistema nervoso centrale. Nel cervello, le aree del nucleus accumbens sono state identificate come un “hotspot” degli endocannabinoidi per il piacere sensoriale.144, 145-147 È interessante notare che la funzione del gusto può essere modulata anche a livello periferico dagli ormoni e da altri fattori neuromodulatori che agiscono sui recettori presenti nel sistema gustativo periferico. Le cellule gustative sensibili al dolce nel sistema del gusto periferico non esprimono solo recettori del gusto dolce (T1R2/T1R3) ma anche recettori CB1 e recettori della leptina (Ob-Rb). Questo suggerisce che la sensibilità al sapore dolce può essere alterata perifericamente sia da fattori anoressigeni (ad es. leptina) che da fattori oressigeni (ad es. i cannabinoidi).148
Uno studio sui ratti supporta l’ipotesi dell’alterazione periferica della sensibilità al gusto dolce provocata dagli endocannabinoidi: in tale studio si è dimostrato che la somministrazione di AEA e 2-AG aumenta le risposte nervose gustative e le risposte mimetiche di edulcoranti in modo concentrazione-dipendente, senza influenzare le risposte al salato, all’acido, all’amaro e all’”umami” (una categoria di gusto corrispondente al sapore di glutammato/glutammato monosodico).149 Per riassumere, la palatabilità del cibo è modulata in modo molto fine e sofisticato da parte dell’ECS, e ciò si esplica sia a livello centrale che periferico.