Abbiamo condotto uno studio epidemiologico descrittivo nell’ambito del Centro Regionale per emoglobinopatie del Piemonte-Università di Torino, con lo scopo di misurare la prevalenza dei casi con SCD nota nel periodo di tempo 1978-2011 nella regione Piemonte e descrivere tale casistica.
Criteri di inclusione: tutti i pazienti con diagnosi nota di SCD (HbS/HbS o eterozigosi composta: HbS/HbC, HbS/βthalassemia0, HbS/βthalassemia+, HbS/OArab, HbS/HbE, HbS/HbDPunjab, HbS/HPFH), ed assistenza sanitaria in Piemonte per almeno due mesi consecutivi dal 01/01/1978 al 31712/2011. Sono stati inclusi anche pazienti con SCD sottoposti a trapianto di midollo osseo o trasferiti nelle regione Piemonte nel periodo di studio.
Per lo studio sono state utilizzate tre fonti regionali di dati:
- database Webthal (A) per la raccolta dei dati clinici e demografici dei pazienti con SCD che hanno effettuato consulenza almeno una volta presso il Centro Regionale per le Emoglobinopatie
- censimento regionale (B) dei pazienti in cura presso le altre strutture ospedaliere presenti sul territorio piemontese con raccolta telefonica/informatica dei dati clinici e demografici
- Registro regionale per le malattie rare della Regione Piemonte
Il censimento regionale (B) dei pazienti in cura presso le altre strutture ospedaliere presenti sul territorio piemontese, è stato eseguito contattando le ematologie, i servizi trasfusionali e le pediatrie del territorio piemontese (21 strutture), per mezzo di questionari e colloqui
telefonici; tali contatti sono iniziati maggio 2008, da parte di personale medico specifico del Centro regionale, on ultimo aggiornamento al 31 dicembre 2011.
La popolazione in studio è stata distinta in una componente di popolazione pediatrica, secondo il criterio dell’età inferiore ai 14 anni, e una di popolazione adulta, con età superiore a i 14 anni.
Per ogni paziente incluso, sono stati raccolti i seguenti dati:
sesso, data e luogo di nascita, provincia di residenza in Piemonte
area geografica di origine dei genitori (è stata applicata una diagnosi di origine etnica non italiana nel caso in cui almeno 1 dei genitori sia di origine non italiana) data di diagnosi
E’ stata definita DATA DIAGNOSI la data di nuova diagnosi accertata mediante indagini di laboratorio.
motivo di diagnosi; valutazione di eventuale ritardo diagnostico
fenotipo (stato di malattia SCD) alla diagnosi e/o presenza di complicanze genotipo SCD
valutazione di alcuni fattori prognostici: Deficit dell’enzima G6PD
Difetti alfa talassemici Mutazioni del gene HFE Mutazioni trombofiliche
Polimorfismo nel promotore del gene UGT1A1
fenotipo (stato di malattia SCD) all’ultimo follow-up e terapia data di ultimo follow-up
E’ stata definita DATA di ULTIMO FOLLOW-UP: la data dell’evento morte per i pazienti deceduti
la data di cambiamento di fenotipo per interventi come il TMO (data di esecuzione del TMO)
la data di ultimo follow-up clinico per i pazienti persi al follow-up o trasferiti la data del 31/12/2011 per tutti gli altri pazienti
Eventuale ritardo di diagnosi
E’ stato definito RITARDO DI DIAGNOSI nei casi in cui manifestazioni cliniche SCD- attribuibili pregresse o una familiarità per la malattia già conosciuta, avrebbero dovuto indurre il sospetto clinico e avrebbero permesso una diagnosi più tempestiva rispetto a ciò che poi si è verificato.
E’ stato definito RITARDO di PRESA in CURA nei casi con diagnosi di SCD nota, ma ritardo nella presa in cura specialistica.
La mortalità e la comparsa di complicanze sono state studiate mediante analisi di Kaplan- Meier (Statistica, StatSoft).
Per alcuni parametri (numerosità ed età media del campione, genotipo SCD, età alla diagnosi, fenotipo alla diagnosi e all’ultimo follow-up, distribuzione geografica dei casi nella regione) abbiamo considerato la situazione attuale e i cambiamenti rispetto ai decenni precedenti, per descrivere l’andamento della malattia nel tempo durante il periodo di tempo 1978-2011.
I dati demografici necessari sono stati raccolti dalle analisi della Banca Dati Demografica Evolutiva della Regione Piemonte (BDDE), dei dati ISTAT del rapporto 2008 dell’Istituto di Ricerche Economico Sociali del Piemonte e del rapporto DEMOS, anche in merito a ai dati riguardanti il tasso di immigrazione e le caratteristiche (paese di provenienza e fasce d’età) del flusso di immigrati negli ultimi anni.
Abbiamo registrato il fenotipo della malattia sia alla diagnosi che poi all’ultimo follow-up, usando le categorie LIEVE, MODERATO e SEVERO, aggiornate secondo i criteri recentemente indicati in letteratura [107]:
LIEVE indica un ridotto numero di crisi dolorose vasocclusive/anno (<3) e assenza di danno d’organo agli esami strumentali
SEVERO implica che ci siano stati reperti suggestivi di evoluzione in complicanza/e severa/edel fenotipo (ad es. TCD patologico/stroke). Sono considerate complicanza severe danni ischemici cerebrali – complicanze cardiopolmonari – eventi acuti di sepsi o insufficienza multiorgano
MODERATO definisce una situazione intermedia, con episodi vasocclusivi dolorosi frequenti (>3/anno), chest syndrome e danni d’organo isolati, non a livello cerebrale né cardiopolmonare.
Mantenendo la divisione in gruppi per fenotipo alla diagnosi (LIEVE, MODERATO, SEVERO), abbiamo valutato le singole possibili complicanze a medio-lungo termine della malattia drepanocitica (complicanze neurologiche, cardiopolmonari, infettive, renali e oftalmologiche) con metodo di Kaplan-Meier e con un’analisi della sopravvivenza: nelle analisi a tre gruppi abbiamo eseguito il Chi square test (significatività statistica se p<0,05)
mentre in quelle a due gruppi il Gehan’s Wilcoxon test (il cui valore soglia di significatività statistica è portato a p<0,10).
Per quanto riguarda le complicanze abbiamo considerato due periodi:
- il momento della diagnosi o presa in cura (episodi di stroke o riscontro di segni di infarti silenti pregressi, sepsi, pneumopatia, nefropatia, retinopatia, necrosi ossee),
- la chiusura del follow-up con termine ultimo 31/12/2011 (complicanze neurologiche quali stroke sintomatico - TCD patologico – infarti silenti); complicanze cardio-polmonari severe (insufficienza cardiaca e/o deficit restrittivo severo); ; complicanze infettive severe (sepsi); nefropatia; retinopatia.
II FASE:
analisi dell’attività di prevenzione per SCD nella regione Piemonte II A. Prevenzione prenatale
Abbiamo raccolto ed analizzato retrospettivamente i dati della casistica dell’Ambulatorio di Prevenzione per emoglobinopatie attivo nel Centro Regionale, secondo modalità di screening laboratoristico e comunicazione diagnosi da anni consolidate nel Centro in particolare per l’attività rivolata a coppie a rischio di sindromi talassemiche
In particolare abbiamo considerato, per la disponibilità di un archivio completo, i dati dal 01/01/2002 al 31/12/2011, relativi a:
- numero di coppie a rischio di SCD/anno rispetto al totale e alle talassemie
- numero di coppie a rischio di SCD che hanno scelto la DPN in corso di gravidanza, rispetto a quelle a rischio di talassemia;scelte della coppia in caso di diagnosi di feto affetto
- Adesione al follow-up dopo la nascita dei bambini da gravidanza sottoposta a DPN (SCD vs talassemia)
- Portatori sani
Per valutare la presenza dei portatori sani in Piemonte, abbiamo fatto una stima, utilizzando la legge di Hardy-Weinberg, la quale descrive il comportamento degli alleli all’interno di una popolazione in equilibrio, in cui né le frequenze alleliche né la distribuzione dei genotipi mutano col succedersi delle diverse generazioni.
Abbiamo preso in considerazione la situazione presente in Piemonte al termine dell’anno 2009, dal momento che a questa data si riferiscono gli ultimi dati della Banca Dati Demografica Evolutiva della Regione Piemonte aggiornati al 31/12/2009 e i relativi dati dei
pazienti affetti da SCD a quella stessa data. Dobbiamo, però, sottolineare come questa analisi abbia delle limitazioni, dal momento che la popolazione del nostro studio non risponde interamente alle condizioni restrittive della legge, e cioè che:
non debba verificarsi un flusso di geni tra popolazioni, cioè una migrazione netta di alleli verso l´interno della popolazione (immigrazione) o verso l´esterno (emigrazione);
la popolazione debba essere ampia (teoricamente infinita); non debbano verificarsi mutazioni;
non si debba verificare selezione naturale, vale a dire tutti i genotipi con le stesse capacità adattative e riproduttive.
Infatti, la popolazione presa in esame è piccola ed è caratterizzata da un importante influenza dei flussi migratori in passato e lo sarà ancor di più in futuro (trend in aumento), quindi il risultato deve essere letto all’interno di queste limitazioni.
Tale equilibrio sarebbe espresso dalla seguente equazione: p + q = 1 da cui (p + q) = p + 2pq + q = 1, dove la lettera p indica la frequenza di un allele e la lettera q indica la frequenza dell´altro; p più q deve sempre essere uguale a 1 (cioè il 100% degli alleli di quel particolare gene nel pool genico). L´espressione p indica la frequenza di individui omozigoti per un allele (individui sani), q la frequenza di individui omozigoti per l´altro allele (individui malati per SCD) e 2pq la frequenza degli eterozigoti (portatori sani di SCD).
- Studio pilota per screening emoglobinopatie su neonati/infants
In una regione senza screening neonatale regionale e senza l’attuale disponibilità a studi pilota per screening neonatale per emoglobinopatie in singoli centri di neonatologia, abbiamo organizzato uno studio pilota con la collaborazione della Divisione di Malattie infettive dell’Ospedale pediatrico Regina Margherita di Torino.
Dal 2008 è in corso uno studio di follow-up dei nati da madri HIV positive della provincia di Torino (per la maggior parte donne di origine africana). Questi nati vengono sottoposti a controlli periodici alla nascita, a un mese di vita a 6 mesi e 1 anno, per il monitoraggio dell’infezione HIV.
Dal 01/01/2010 al 31/10/2011 i neonati dello studio sono stati sottoposti nel corso dei controlli previsti, anche a elettroforesi dell’emoglobina e dosaggio di G6PD e rapporto G6PD/6PDG. E’ stata fornita informazione, compresa documentazione scritta, sulle motivazioni di proposta dell’esame e sulla patologia. I dati sono stati centralizzati al Centro Regionale per Emoglobinopatie e i casi con positività del test (positività = esito non normale) sono state convocate.