4.1 Introduzione
Le cheratosi attiniche (CA), sono lesioni precancerose da considerare, secondo diversi Autori66, come veri e propri carcinomi in situ, a causa della potenzialità ad evolvere in carcinoma squamocellulare, e per analogia con altre displasie severe limitate all’epitelio (come il CIN della cervice uterina). Le CA insorgono per un’eccessiva esposizione alle radiazioni ultraviolette; altri fattori di rischio sono secondari (esposizione a composti arsenicali, radiazioni ionizzanti)67. La prevalenza è maggiore nei soggetti di razza caucasica. Tra i fattori di rischio più importanti ricordiamo la combinazione di fototipi I-II con esposizione cronica alle radiazioni ultraviolette; ma anche l’immunosoppressione esogena e le anomalie genetiche come l’albinismo o lo xeroderma pigmentoso sono predisponenti. La prevalenza delle CA è maggiore nel sesso maschile ed aumenta con l’avanzare dell’età68. Clinicamente le CA sono rappresentate da piccole aree cheratosiche a contorni indistinti, eritematose o dello stesso colore della cute, talora pigmentate, apprezzabili al tatto per la loro ruvidezza. Le squame aderenti, se molto spesse, possono dare origine ad un corno cutaneo. Le atipie cellulari delle discheratosi prevalgono negli strati basali dell’epidermide senza invasione del derma e si caratterizzano per disordini architetturali, affastellamento dei cheratinociti che presentano atipie nucleo-citoplasmatiche. Tali alterazioni tendono ad approfondirsi negli osti follicolari, il che può determinare la comparsa di recidive dopo trattamento incompleto. La comparsa di infiltrazione o erosione deve far sospettare l’evoluzione della CA verso un carcinoma squamocellulare invasivo, che corrisponde istologicamente all’estensione delle atipie cellulari in profondità oltre la membrana basale67. Tali lesioni rappresentano stadi diversi di evoluzione di una stessa patologia, manifestando entrambe eguali atipie citologiche e mutazioni geniche, come l’alterata espressione di geni oncosoppressori come p53, riscontrata in molte forme tumorali umane. Per questo motivo le CA sono da considerare come veri e propri carcinomi squamocellulari in situ, la cui capacità evolutiva è pari al 10% circa dei casi e si realizza in un periodo di 10-20 anni68,69. Tali lesioni infatti possono anche rimanere stabili per anni o regredire modificando le modalità di fotoesposizione69,70. In considerazione di tale capacità evolutiva le discheratosi necessitano di un precoce trattamento. Sono attualmente disponibili numerosi trattamenti fisici e topici efficaci nella terapia delle
CA (crioterapia, DTC, chirurgia, terapia fotodinamica, 5-fluorouracile 2% crema, imiquimod 5% crema, diclofenac 3% in gel di ialuronato al 2,5%); pertanto il dermatologo può scegliere a seconda dei casi la cura più opportuna sulla base del tipo di lesione e delle condizioni di salute del paziente. In particolare, le terapie topiche consentono di ottenere una buona risposta con elevata compliance del paziente per la possibilità di un trattamento domiciliare. Tali cure si rivelano utili soprattutto nei casi di lesioni multiple o recidivanti, meno elegibili a trattamenti fisici anche per l’età avanzata o per le condizioni di salute generale del paziente. Tra i topici disponibili ricordiamo il 5-fluorouracile, utilizzabile come galenico al 2%, e l’imiquimod crema al 5%, ancora “off-label” per le CA, (le indicazioni registrate ne prevedono l’uso al momento solo per i condilomi acuminati e il carcinoma basocellulare superficiale). L’efficacia di tali preparati tuttavia è accompagnata da effetti collaterali, con irritazione cutanea a volte anche molto intensa, che possono causare la sospensione del trattamento71. Minori effetti collaterali cutanei si accompagnano all’utilizzo del diclofenac al 3% in gel di ialuronato al 2,5%, farmaco antinfiammatorio non steroideo efficace nel trattamento delle CA (che ne rappresentano l’indicazione specifica). L’efficacia del farmaco si basa sulla sua capacità di inibire l’enzima ciclossigenasi, in particolare nella sua forma inducibile (COX-2). La COX-2 è un enzima proinfiammatorio coinvolto nel metabolismo dell’acido arachidonico, indotto da stimoli mitogeni e in grado di promuovere la carcinogenesi mediante meccanismi vari quali stimolazione dell’angiogenesi, incremento dell’invasività delle cellule tumorali e della proliferazione cellulare e inibizione della sorveglianza immunitaria72. Tale ruolo è stato di recente avvalorato dall’evidenza dell’espressione di COX-2 nelle CA e nei carcinomi squamocellulari, isoenzima assente invece nella cute normale73. L’azione del diclofenac risulta mediata dall’acido ialuronico, un glucosaminoglicano che ne facilita il passaggio attraverso la cute e forma un deposito intraepidermico, da cui rilascia gradualmente il farmaco prolungandone l’emivita74,75 ed evitando il realizzarsi di effetti di tipo sistemico o di sensibilizzazione, fotosensibilizzazione e fototossicità. Due recenti studi realizzati da Ortonneet al76,77, hanno verificato come l’utilizzo del diclofenac al 3% in gel di ialuronato al 2,5% nel trattamento delle cheratosi attiniche non causi reazioni di sensibilizzazione, fotosensibilizzazione e fototossicità con o senza il concomitante utilizzo di filtri solari.
4.2 Obiettivi
Lo scopo del nostro studio è valutare l’efficacia, la sicurezza e la percentuale di recidive del trattamento con il diclofenac sodico gel 3% in 2,5% di acido ialuronico in 82 pazienti con diagnosi istologica di cheratosi attinica.
4.3 Materiali e metodi
Nel nostro studio abbiamo incluso pazienti con diagnosi istologica di cheratosi attinica da gennaio 2013 a luglio 2016 e che sono stati sottoposti a ciclo di terapia con diclofenac sodico gel 3% in 2,5% di acido ialuronico, mentre sono stati esclusi tutti quelli che non avevano una diagnosi istologica di cheratosi attinica. Il ciclo di terapia prevedeva l’applicazione di diclofenac sodico gel due volte al giorno, mattino e sera, per 90 giorni, direttamente sulle lesioni attiniche, ed i pazienti sono stati valutati al tempo zero, prima dell’inizio del trattamento e alla fine, dopo 90 giorni. Gli stessi pazienti erano stati seguiti con visita dermatologica di controllo di follow up a 16 settimane dalla fine del ciclo terapeutico.
Il diclofenac (fig. 25) è un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS). Il meccanismo d'azione comporta: l'inibizione dell'enzima prostaglandine sintetasi e perciò l'inibizione competitiva della biosintesi delle prostaglandine, l'inibizione degli enzimi lisosomiali (in parte), inibizione non selettiva delle COX-1 e COX-2 ed inibizione del 5-LO (5-lipoxygenase). È anche in grado di inibire il rilascio di acido arachidonico da parte delle fosfolipasi ed addirittura ne stimola il suo riassorbimento; grazie a questa vasta modalità d'azione è definito un antinfiammatorio completo.
Fig. 28 Diclofenac.
L’attivita di diclofenac è mediata e rafforzata dallo ialuronato, che agisce da carrier e deposito per diclofenac prolungandone l’emivita a livello locale. È efficace sulle lesioni clinicamente obiettivabili e sugli elementi cellulari che nell’area circostante (campo di cancerizzazione) fossero andati incontro a mutazioni di tipo displastico. I parametri oggetto di studio e valutazione sono stati i seguenti:
- il grado di guarigione delle cheratosi attiniche; - gli effetti collaterali della terapia;
- la presenza di recidive ad un follow up di 16 settimane;
- il tipo di terapia a cui sono stati sottoposti i pazienti che avevano avuto recidiva di cheratosi attinica al follow up di 16 settimane;
- il grado di soddisfazione del paziente.
Per quanto riguarda il grado di guarigione dei pazienti con cheratosi attiniche è stato effettuato il conteggio delle lesioni presenti al tempo zero, prima di iniziare il trattamento, e il conteggio alla fine del ciclo terapeutico. Sono stati così individuati quattro livelli di risposta :
- 100% di guarigione: completa clearance delle lesioni attiniche presenti al tempo zero.
- >50% di guargione : clearance di più del 50% delle lesioni attiniche presenti al tempo zero.
- <50 % di guarigione: clearance minore del 50% delle lesioni attiniche presenti al tempo zero.
- nessun miglioramento: quando non si era verificata nessuna modificazione delle lesioni attiniche presenti al tempo zero. Nei pazienti che non avevano avuto una guarigione completa è stata valutato quale ulteriore trattamento terapeutico fosse stato intrapreso.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali del ciclo di terapia con diclofenac gel 3% in 2,5% di acido ialuronico abbiamo distinto quattro categorie:
- nessun effetto collaterale;
- effetto collaterale lieve: eritema, prurito;
- effetto collaterale importante: fotodermatite, dermatite allergica da contatto, dolore intenso.
Inoltre abbiamo verificato, ad un follow up di 16 settimane dal termine della terapia se si erano verificate recidive di malattia nelle stesse arre trattate precedentemente.
Infine abbiamo valutato il grado di soddisfazione del paziente distinguendo quattro livelli: - molto soddisfatto; - soddisfatto; - poco soddisfatto; - insoddisfatto.
4.4 Risultati
Nel nostro studio abbiamo incluso 82 pazienti con diagnosi di cheratosi attinica che avevano seguito un ciclo di terapia con il declofenac sodico al 3% in 2,5% di acido ialuronico applicato 2 volte al giorno, mattina e sera, per un totale di 90 giorni. Su un totale di 82 pazienti, 55 erano maschi e 27 erano femmine, con una età compresa tra 42 e 95 anni, ed una età media 75 anni. Considerando il fototipo dei pazienti secondo il classificazione di Fitzpatrick (fig. 26) abbiamo individuato 3 gruppi :
- fototipo I - 6 pazienti (7,3%); - fototipo II - 72 pazienti (87,8%); - fototipo III – 4 pazienti (4,8%).
Fig. 29 Classificazione di Fitzpatrick.
Del totale 65 pazienti erano fumatori od ex-fumatori e 72 avevano una storia di esposizione solare cronica, per motivi lavorativi o ricreativi. 27 pazienti 32,9%) presentavano familiarità per tumori cutanei non melanoma (NMSC) e 16 pazienti (19,5%) avevano storia pregressa di NMSC.
Sesso Maschi 55 (67%) Femmine 27 (32,9%)
Età 42-95 Media 75
Fumo Si 65 (79,2%) No 17 (20,8%)
Esposizione solare cronica Si 72 (87,8%) No 10 (12,2%) Pregressi tumori non melanoma Si 16 (19,5%) No 66 (80,5%) Recidive e precedenti trattamenti Si 65 (79,2%) No 17 (20,8%)
Familiarità per NMSC Si 27 (32,9%) No 55 (67,1)
Tab. 1 Tabella riassuntiva.
Era stata valutata la sede corporea in cui erano presenti le cheratosi attiniche ed il loro numero iniziale. Le cheratosi attiniche erano localizzate nel distretto testa/collo in 59 pazienti (72%), al tronco in 9 pazienti (11%) e agli arti in 14 pazienti (17%). (Fig.1)
Testa/Collo: 59 pazienti (72%)
Tronco: 9 pazienti (11%)
Arti: 14 pazienti (17%)
Fig. 30 Sede corporea.
Grado di guarigione
Abbiamo distinto 4 gradi di guarigione al termine del ciclo di terapia di 90 giorni: - 100%
- >50% - <50%
- nessun miglioramento
12 pazienti (14,6%) avevano raggiunto una clearance totale alla fine della terapia con un numero di lesioni ancora presenti pari a zero; 52 pazienti (63,4%) avevano ottenuto una clearence di più del 50% delle lesioni presenti al tempo zero; 10 pazienti (12,2%) avevano ottenuto una clarense minore del 50 % e 8 pazienti (9,7%) non avevano mostrato alcun miglioramento delle lesioni, con un numero di cheratosi attiniche pari a quello del tempo zero.
Livello di guarigione Numero pazienti (82 tot)
100 % 12
>50% 52
<50% 10
Nessun miglioramento 8
Tab. 2 Livello di guarigione
Fig. 31 Livello di guarigione.
Terapia in pazienti con guarigione <50%
I pazienti che quindi avevano mostrato una clearance <50% erano in totale 18 (22%) ed erano stati sottoposti ad un successivo trattamento terapeutico: 4 pazienti (22,2%) sono stati trattati con ulteriore ciclo di 90 giorni di diclofenac gel, 8 pazienti (44,4%) con crioterapia, 4 pazienti (22,2%) con imiquimod e 2 pazienti (11,2%) con ingenolo mebutato.
Terapia in pazienti con guarigione
<50% Numero dei pazienti
Nuovo ciclo con diclofenac gel 4
Crioterapia 8
Imiquimod 4
Ingenolo 2
Totale 18
Tab. 3 Terapia in pazienti con guarigione <50%.
Fig. 32 Terapia in pazienti con guarigione <50%.
Terapia in pazienti con guarigione >50%
I pazienti che quindi avevano mostrato una clearance >50% erano in totale 52 (63,4%) ed erano stati sottoposti ad un successivo trattamento terapeutico: 20 pazienti
(38,5%) sono stati trattati con ulteriore ciclo di 90 giorni di diclofenac gel, 30 pazienti (57,7%) con crioterapia e 2 pazienti (3,8%) con ingenolo mebutato.
Terapia in pazienti con guarigione
>50% Numero dei pazienti
Nuovo ciclo con diclofenac gel 20
Crioterapia 30
Imiquimod 0
Ingenolo 2
Totale 52
Tab. 3 Terapia in pazienti con guarigione >50%.
Effetti collaterali
Abbiamo distinto gli effetti collaterali in 3 gruppi: - nessun effetto collaterale;
- effetto collaterale lieve (eritema, prurito);
- effetto collaterale importante.( fotodermatiti, DAC, dolore intenso).
Su un totale di 82 pazienti, 73 pazienti (89%) non avevano avuto alcun effetto collaterale; 9 pazienti (11%) avevano avuto un effetto collaterale lieve e nessun paziente aveva riportato un effetto collaterale importante.
Effetti collaterali Numero pazienti
Nessun effetto collaterale 73
Effetto collaterale lieve (eritema, prurito) 9 Effetto collaterale importante
(fotodermatiti, DAC, dolore intenso) 0
Tab. 4 Effetti collaterali
Recidive
Era stata raggiunta una clearence delle lesioni nella totalita delle pazienti compresi quelli che, avendo avuto una guarigione incompleta dopo il ciclo di 90 giorni con diclifenac, erano stati trattati con ulteriori opzioni terapeutiche.
Ad una visita di follow-up a 16 settimane di distanza dal termine della terapia il numero di pazienti che era andato incontro a recidiva di malattia era di 25, ossia il 30,5% dei pazienti inclusi nel nostro studio.
Fig. 35 Recidiva di maattia.
Livello di soddisfazione dei pazienti
Per quanto riguarda la soddisfazione del paziente, abbiamo considerato 4 livelli: molto soddisfatto
soddisfatto poco soddisfatto insoddisfatto
I pazienti che avevano risposto “molto soddisfatto” erano 25, il 30,5% del totale; i pazienti che avevano risposto “soddisfatto” erano 45, il 55,9% del totale; i pazienti che
avevano risposto “poco soddisfatto” erano 3, il 3,1% del totale ed infine quelli avevano risposto “insoddisfatto” erano 9 o sia 10,5% del totale.
Livello di soddisfazione
del paziente Numero pazienti (82)
Molto soddisfatto 25
Soddisfatto 45
Poco soddisfatto 3
Insoddisfatto 9
Tab. 5 Livello di soddisfazione del paziente
Fig. 36 Livello di soddisfazione del paziente
4.5 Discussione
Il diclofenac è un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS) con attività preferenziale contro l'enzima cicloossigenasi 2 (COX-2). Sebbene il meccanismo di azione di diclofenac sodico gel 3% nella clearance di CA sia dimostrata, è stato proposto che l'inibizione di COX-2 possa svolgere un ruolo nella persistenza del suo effetto antitumorale.
Un'espressione significativa della COX-2 è stata osservata in CA e SCC, e determina l'infiammazione cutanea che è considerata una componente fondamentale di trasformazione neoplastica nel cancro della cute.
La COX-2 non solo provoca l'infiammazione cutanea, ma promuove anche la crescita del tumore, aumenta la proliferazione delle cellule tumorali, stimola l'angiogenesi e inibisce l'apoptosi.
È stato osservato che gli inibitori di COX-2 (compresi diclofenac sodico gel 3%) hanno attività antiangiogenica e che, in modelli animali, l’inibizione di COX-2 può sopprimere la formazione di tumori cutanei per cui è stato supposto che l'attività antitumorale di diclofenac sodico 3% gel in CA può almeno in parte essere attribuito alla soppressione della COX-2.
Il nostro studio effettuato su pazienti con CA trattati con un ciclo di 90 giorni con il diclofenac sodico gel 3% in 2,5% di acido ialuronico ha dimostrato l' efficacia di questo farmaco con una clearance completa delle lesioni in 12 pazienti (14,6%) e una clearance del >50% in 52 pazienti (63,4%) per cui il totale dei pazienti che avevano avuto una clearance maggiore del 50% erano stati 64 (78%); soltanto 18 pazienti (22%) del totale avevano avuto una clearance inferiore al 50% ed in particolare 8 pazienti (9,7%) nessun miglioramento. Comunque in tutti i pazienti che non avevavno ottenuto una clearance totale era stato intrapreso un nuovo regime terapeutico a seconda del quadro clinico: un secondo ciclo di 90 giorni, due volte al giorno, di diclofenac sodico al 3% in pazienti con cheratosi attiniche scarsamente infiltrate, crioterapia per singole lesioni o di ridotto numero e isolate fra loro, imiquimod crema o ingenolo mebutato in pazienti con cheratosi attiniche infiltrate e piú numerose, arrivando cosí ad una guarigione completa.
Diclofenac sodico 3% si è dimostrato sicuro e ben tollerato dai pazienti, infatti 73 pazienti (89%) non avevano avuto alcun effetto collaterale, soltanto 9 pazienti (11%) avevano sviluppato una reazione locale lieve e nessun paziente aveva manifestato effetti collaterale importanti e soprattutto nessun paziente aveva sospeso il trattamento a causa degli effetti collaterali riportati.
In tutti i pazienti che non avevano avuto una clerance completa era stato possibile prescrivere un nuovo ciclo terapeutico senza alcuna controindicazione riguardo il precedente uso di diclofenac gel.
Il totale dei pazienti che ad un fllow up di 16 settimane era andato incontro a recidiva era stato di 25 pazienti su 82, pari al 30,5%, ossia 1/3 dei pazienti totali.
Per quanto riguarda il livello di soddisfazione dei pazienti possiamo affermare che 86,4 % del totale si era ritenuto soddisfatto del trattamento, sia in termini di risultati che di tollerabilità del farmaco, mentre soltanto il 13,6% si era dichiarato poco o non soddisfatto.
4.6 Conclusioni
L’ utilizzo di Diclofenac gel si è dimostrato complessivamente sicuro ed efficace nel trattamento delle cheratosi attiniche.
Abbiamo osservato una risoluzione di almeno il 50% delle lesioni nel 78% dei pazienti con un elevato livello di soddisfazione nell'85% dei casi.
Alcun effetto collaterale è stato rilevato nell’89% dei pazienti, mentre gli effetti collaterali riportati sono stati comunque di lieve entità e nessun paziente ha interrotto il trattamento terapeutico a causa di tali effetti.
Nei pazienti in cui non si era raggiunto un livello di guarigione del 100% era stato comunque possibile prescrivere un ulteriore ciclo di terapia con diclofenac gel oppure avvalersi di un altro trattamento senza alcun tipo di interferenza in termini di risultati.
Per quanto riguarda i pazienti in studio abbiamo notato una concordanza con i dati presenti in letteratura riguardo a genere, età, fototipo e fattori di rischio associati:
- prevalenza del sesso maschile (67%); - età media 75 anni;
- prevalenza in individui con fototipo II (87,8%);
- fattori di rischio come fumo di sigaretta e esposizione cronica alla luce del sole, sia per motivi lavorativi che ricreativi (87,8%);
- anamnesi positiva per pregressi tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC) (52,43%).
La Cheratosi attinica (CA) è una malattia comune della cute che è associata con un rischio di progressione in carcinoma a cellule squamose invasivo e può essere considerata come un marker di aumentato rischio di tumori cutanei maligni non melanocitari per cui è necessario instaurare una terapia che sia valida e sicura al tempo
stesso e programmare follow up terapeutici, istruendo il paziente a osservare stili di vita salutari e consigliando una fotoprotezione alta.
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