Terapie mediche

- Diclofenac

Gel per uso topico al 3% di diclofenac sodico ( pari a 30 mg di principio attivo per ogni grammo di gel).

Il meccanismo d’azione non è stato ancora completamente chiarito ma studi recenti hanno consentito di identificare numerose attività farmacologiche (inibizione della COX-2 con riduzione della sintesi di PgE2 cui consegue una azione favorevole sulla inibizione dell’angiogenesi e di promozione dell’apoptosi delle cellule tumorali e attivazione del recettore per gli attivatori dei perossisomi gamma (PPAR-gamma) cui consegue una riduzione della proliferazione delle cellule tumorali). L’attività di diclofenac è mediata e rafforzata dallo ialuronato, che agisce da carrier e deposito per diclofenac prolungandone l’emivita a livello locale. È efficace sulle lesioni clinicamente

obiettivabili e sugli elementi cellulari che nell’area circostante (campo di cancerizzazione) fossero andati incontro a mutazioni di tipo displastico.

Il trattamento terapeutico delle cheratosi attiniche prevede l'assunzione di diclofenac al 3% per due volte al giorno per almeno 30 giorni, applicando una quantità di gel sufficiente a ricoprire la zona interessata. Per favorire l'assorbimento è necessario massaggiare delicatamente la parte, evitando di ledere le squame60.

Negli studi clinici pubblicati i pazienti sono stati trattati per periodi compresi tra i 60 e 90 giorni. Studi clinici controllati condotti per la registrazione del prodotto hanno mostrato che nel 50% dei casi si assiste ad una completa (100%) scomparsa delle lesioni nel corso di un periodo di trattamento superiore o uguale a 60 giorni. Se si analizza il risultato sulla base di un successo clinico pari al 75% di scomparsa delle lesioni le percentuali di successo aumentano al 71-77%.

- Ingenolo mebutato

Ingenolo mebutato è indicato per il trattamento cutaneo della cheratosi attinica, non ipercheratosica, non ipertrofica, negli adulti.

Ogni grammo contiene 150/500 mg di ingenolo mebutato. Ogni tubetto contiene 70 mg di ingenolo mebutato in 0,47 g di gel.

Il meccanismo d’azione nella cheratosi attinica non è completamente conosciuto. Modelli in vivo ed in vitro hanno mostrato un duplice meccanismo d’azione degli effetti dell’ingenolo mebutato: 1) induzione di morte cellulare localizzata alle lesioni; 2) promozione di una risposta infiammatoria caratterizzata da infiltrazione di cellule immunocompetenti (fig. 20; fig.21).

Un tubetto di ingenolo deve essere applicato una volta al giorno sull’area interessata per 3 giorni consecutive. Il contenuto di un tubetto copre un’area di 25 cm² (ad es. 5 cm x 5 cm)61.

L’efficacia e la sicurezza di ingenolo, somministrato su viso e cuoio capelluto per 3 giorni consecutivi sono state studiate in due studi clinici in doppio-cieco, controllati con veicolo, comprendenti un totale di 547 pazienti adulti.

I pazienti hanno proseguito lo studio per un periodo di follow-up di 8 settimane, durante il quale ritornavano per controlli clinici e monitoraggio della sicurezza.

L’efficacia, misurata come tasso di guarigione clinica completa e parziale nonché riduzione percentuale mediana, è stata valutata al giorno 57.

I pazienti presentavano in un’area di trattamento contigua pari a 25 cm² da 4 a 8 lesioni da cheratosi attinica clinicamente tipiche, visibili, separate, non- ipercheratosiche, non-ipertrofiche sul viso o sul cuoio capelluto, o sul tronco o sulle estremità. Ad ogni giorno di dosaggio programmato, il gel in esame veniva applicato sull’intera area da trattare.

I pazienti in studio avevano un’età variabile da 34 a 89 anni (età media di 64 e 66 anni, rispettivamente per i due dosaggi), ed il 94% aveva un tipo di cute I, II o III secondo la classificazione di Fitzpatrick.

Al giorno 57, i pazienti trattati con ingenolo mebutato presentavano tassi di guarigione clinica completa (Picato 150 mg/g (n=277) 42,2% ; Veicolo (n=270) 3,7%) e tasso di guarigione parziale (Picato 150 mg/g (n=277) 63,9% ; Veicolo (n=270) 7,4%).

La riduzione percentuale mediana delle lesioni da cheratosi attinica (Picato 150 mg/g (n=277) 83% ; Veicolo (n=270) 0%) è risultata superiore nel gruppo trattato con ingenolo mebutato rispetto al gruppo trattato con il veicolo.

Fig. 25 Terapia con Ingenolo

A) Giorno 7 - reazione infiammatoria con crostifi- cazione ed abbondante essudato, limitata all’area di applicazione del farmaco.

B) Giorno 10.

Fig. 26 Terapia con Ingenolo

A) Giorno 1. B) Giorno 7 - reazione infiammatoria e crostosa.

- Imiquimod 12,5 mg (5% crema)

È indicato per il trattamento di pazienti adulti con condilomi acuminati genitali e perianali, per i carcinomi basocellulari di piccole dimensioni e per le cheratosi attiniche del volto e cuoio capelluto in pazienti immunocompetenti, quando non siano indicate altre opzioni terapeutiche. Non è un chemioterapico bensí un modificatore della risposta immunitaria e agisce attraverso i recettori TRL-7 su monociti/ macrofagi e cellule dendritiche. Applicato sulla cute stimola il sistema immunitario attraverso l’induzione, la sintesi ed il rilascio di citochine (compreso interferon-α, fattore di necrosi tumorale α, interleuchina-1) da parte di monociti, macrofagi e cheratinociti epidermici.

Per il trattamento della CA, la crema deve essere applicata 3 volte a settimana per 4 settimane, prima di coricarsi, e lasciata agire sulla cute per un periodo di circa 8 ore. Deve essere applicata una dose sufficiente di crema da coprire l’area da trattare. La guarigione della cheratosi attinica dovrà essere valutata dopo le successive 4 settimane di sospensione dal trattamento. Se persistono segni di cheratosi attinica nella zona trattata, il trattamento deve essere ripetuto per ulteriori 4 settimane.

Gli effetti indesiderati più comuni che possono presentarsi utilizzando imiquimod sono reazioni infiammatorie nella zona di applicazione della crema con eritema, dolore o prurito ma anche talvolta manifestazioni sistemiche come cefalea, febbre, nausea, diarrea e artralgie. Il suo utilizzo in pazienti immunosoppressi è motivo di cautela anche se alcuni lavori clinici, eseguiti in pazienti trapiantati, darebbero risultati tranquillizzanti in termini di efficacia e tollerabilità.

L’efficacia di imiquimod applicato 3 volte a settimana per uno o due cicli di 4 settimane, separati da un periodo di 4 settimane di sospensione, è stata valutata in due studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo. I pazienti hanno evidenziato lesioni di cheratosi attinica tipiche dal punto di vista clinico, visibili, discrete, non ipercheratosiche, non ipertrofiche, entro una zona di trattamento di 25 cm² sul cranio calvo o sul volto. Sono state trattate 4-8 lesioni di cheratosi attinica. L’incidenza di guarigione completa per gli studi clinici combinati è stata del 46,1% (IC 39,0%, 53,1%). I dati rilevati a un anno di distanza relativi a due studi osservazionali combinati indicano un tasso di recidiva del 27% (35/128 pazienti) in quei pazienti clinicamente guariti dopo uno o due cicli di trattamento. L’incidenza di recidive delle singole lesioni

è stata del 5,6% (41/737). La corrispondente incidenza di recidive per il placebo è stata del 47% (8/17 pazienti) e del 7,5% (6/80 lesioni). L’incidenza di progressione in carcinoma squamocellulare (SCC) è stato riportato nell’1,6% (2/128 pazienti)

- 5-Fluorouracile (5-FU) crema al 5%

II 5-FU (5-Fluorouracile) agisce bloccando la mediazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico interferendo con la sintesi del DNA e dell'RNA.

Deve essere applicato 2 volte al giorno per 2-4 settimane nel trattamento delle lesioni del volto; in altre sedi può essere necessario un trattamento più lungo. Recentemente è stato osservato un livello di remissione pari al 79,2% dopo un ciclo di trattamento con 5-FU crema applicata 2/die per 4 settimane in un sottile strato su tutta l’area di trattamento. Non si verifica un assorbimento sistemico ed il trattamento può dare origine ad eritema e aumento della sensibilità locale della durata di qualche settimana. I pazienti devono evitare l’esposizione al sole durante la terapia dato che l’aumento di sensibilita dell’area trattata può causare ulteriore irritazione.