Dopo gli studi dosimetrici iniziali sull’esofago suino e umano prima dell’esofagectomia [180-182], una serie di studi prospettici sono iniziati per verificare la sicurezza e l’efficacia del RFA in tutto lo spettro del BE: BE non displastico (NDBE) [183;184], Displasia lieve (LGD) [168,169], Displasia grave (HGD) [167;169;185] e tumore intramucoso (IMC) [167,185].
Nello studio AIM eseguito da Sharma et al., 102 pazienti con NDBE sono stati inclusi nel trattamento con RFA. La prima fase dello studio (AIM-I) riguardava la fase dosimetrica (n = 32) per valutare la sicurezza per l’ablazione circonferenziale variando la dose di energia, partendo da 6 J/cm2 fino a 12 J/cm2. Non furono riscontrati effetti avversi e, per la seconda
fase (AIM-II), la fase effettiva (n = 70), furono eseguite 2 sessione di ablazione circonferenziale con un’energia di 10 J/cm2 [183]. Nello studio AIM-II, è stata raggiunta la completa eradicazione a 12 mesi del IM in 48/70 pazienti (70%), usando soltanto HALO360 [183].
Fleischer et al. hanno descritto l’utilizzo di HALO90 per un’ablazione supplementare nei
pazienti che dopo AIM-II avevano dei residui di BE. Dopo 30 mesi di follow-up, questo studio ha dimostrato la completa eradicazione di IM nel 97% dei pazienti sottoposti al trattamento aggiuntivo [184]. Nessuno dei pazienti del AIM trial ha riportato stenosi esofagea e non è stata riscontrata la presenza di “buried Barrett’s gland” in nessuna delle oltre 4000 biopsie del neo epitelio squamoso [183;184].
In uno studio prospettico, Sharma et al., hanno reclutato 10 pazienti con LGD e i risultati dopo RFA sono stati: 100% eradicazione della displasia e 90% eradicazione della metaplasia dopo 2 anni di follow-up senza effetti collaterali avversi come la stenosi e la presenza di “buried glands” [168].
Shaheen et al. hanno condotto uno studio in 19 centri americani che mirava ad evidenziare l’utilità del RFA nel ridurre il rischio di progressione maligna del BE in pazienti con LGD e HGD. È stato reclutato e randomizzato un totale di 127 pazienti con HGD (n = 63) e LGD (n = 64) da sottoporre in rapporto 2:1 al trattamento con RFA o ad un trattamento placebo e rivalutati dopo 12 mesi dall’ultimo intervento: nei pazienti con LGD, trattati con RFA, la completa eradicazione della displasia si è verificata nel 90.5% dei casi contro il 22.7% dei pazienti del gruppo di controllo (p < 0,001). Nei pazienti con HGD trattati la completa eradicazione della neoplasia è stata riscontrata nel 81% dei pazienti contro 19% di quelli del gruppo di controllo (p < 0.001). Complessivamente, il 77.4% dei pazienti trattati con RFA ha ottenuto la completa eradicazione della neoplasia contro il 2.7% dei pazienti del gruppo di controllo (p < 0.001). L’eradicazione della metaplasia intestinale, dopo RFA, è stata riscontrata nel 73.8% dei pazienti con HGD e nel 81% in quelli con LGD.
I pazienti assegnati al gruppo di controllo hanno riportato una progressione della malattia nel 16.3% dei casi, mentre quelli trattati con RFA nel 3.6% (p = 0.03). Nei pazienti con HGD non trattati è stata riscontrata la progressione ad adenocarcinoma nel 19% dei casi, contro il 2.4% nei pazienti trattati (p =0.04). Nei pazienti non trattati l’adenocarcinoma esofageo si è sviluppato nel 9.3% dei casi contro l 1.2% di quelli sottoposti a RFA (p = 0.045).
Nel gruppo dei pazienti trattati con RFA sono stati riscontrati tre casi di complicazioni: un paziente, sotto terapia con antiaggreganti, ha avuto un’emorragia gastrointestinale superiore,
risolta endoscopicamente; un altro paziente ha riferito dolore retrosternale dopo 8 giorni dal trattamento; e l’altro paziente ha riportato dolore retrosternale e nausea immediatamente dopo il trattamento con RFA. Nei pazienti trattati vi è una maggior incidenza di dolore toracico subito dopo l’intervento ma che si risolve nella prima settimana successiva all’ablazione. 5 pazienti (6%) hanno riportato stenosi esofagea risolta con una media di due interventi dilatativi. Non ci sono state morti o perforazioni correlate [186].
Due anni dopo, Shaheen, et al. hanno riesaminato i pazienti trattati con RFA e hanno riportato che il 95% dei pazienti trattati hanno eradicato completamente la displasia e che il 93% hanno eradicato la metaplasia intestinale. Dopo 3 anni di follow up, sempre nello stesso studio, la percentuale dei pazienti liberi da displasia è del 98% e quelli senza metaplasia sono il 91%. In questo studio è stato messo in evidenza che il trattamento con RFA è sicuro, duraturo ed è associato ad una bassa probabilità di progressione neoplastica durante i primi 3 anni dopo trattamento con radiofrequenze [187].
Questo studio ha inoltre evidenziato che non vi è differenza di risultati fra le istituzioni accademiche e la pratica comune. Anche uno studio di Lyday, et al. afferma che la sua esperienza di pratica comune riporta gli stessi risultati dello studio condotto da Shaheen [188].
Phoa, et al. hanno seguito, con un follow-up endoscopico per 5 anni, 54 pazienti che avevano subito una RFA seguita o meno da una EMR, e sono arrivati alla conclusione che il 90% dei pazienti rimanevano liberi da neoplasia dopo la completa eradicazione ottenuta dopo il trattamento 5 anni prima. Inoltre hanno affermato che la progressione a adenocarcinoma, è molto meno frequente che nei pazienti che hanno effettuato soltanto la sorveglianza endoscopica (0.7% Vs 10% rispettivamente). Un altro dato importante è che
non hanno trovato, in nessuna delle biopsie ottenute nei 5 anni, la presenza di “buried glands” [189].
In una meta analisi, Orman, et al. affermano che, nei pazienti con BE, il trattamento con RFA comporta: la completa eradicazione di displasia e metaplasia in un’elevata percentuale di casi (91% e 78% rispettivamente), una bassa percentuale di ricomparsa della metaplasia dopo l’intervento (13%) e un basso numero di complicanze (stenosi nel 5% dei casi) [190].
Lo studio randomizzato multicentrico SURF, condotto da Phoa, et al., è stato condotto arruolando 136 pazienti con diagnosi confermata di LGD, di cui 68 trattati con RFA e altri 68 nel gruppo controllo. In questo studio si voleva evidenziare la percentuale dei pazienti trattati con RFA che progredivano verso una HGD/EAC, e i risultati sono stati promettenti: solo l’1,5% dei pazienti sottoposti a RFA ha avuto una progressione neoplastica dopo 21 mesi di follow-up contro il 20,6% della popolazione di controllo. Inoltre è stata anche studiata la presenza di eventi avversi dopo il trattamento che sono occorsi nel 10% dei casi (7% stenosi, 1,5% dolore addominale, 1,5% lacerazione della mucosa) [191].
Oltre a questi trials randomizzati, sono stato condotti numerosi studi multicentrici che dimostrano l’elevata efficacia e la buona sicurezza del trattamento con RFA per i BE. I risultati seguenti supportano queste supposizioni e aggiungono importanti informazioni quali:
RFA eradica completamente la metaplasia nel 98% dei casi nei pazienti con NDBE dopo un follow-up di 2.5 anni [184]. A 5 anni il 92% dei pazienti non hanno sviluppato di nuovo metaplasia e nessun paziente ha riportato una progressione neoplastica [192];
La terapia ablativa è la strategia dominante e preferibile per tutti i gradi di BE secondo molti studi costi-benefici [193-196];
Uno studio multicentrico europeo a dimostrato che EMR con RFA seguente per HGD o IMC comporta una completa eradicazione della neoplasia nel 100% dei casi e una remissione della metaplasia nel 96% dei casi [197];
Due studi su RFA, che includevano pazienti con displasia e non, hanno dimostrato una sicurezza e un’efficienza molto promettenti [188;198];
Il trattamento con RFA ha dimostrato ripetutamente di essere sicuro. La percentuale più alta di stenosi post-intervento con RFA è solo del 6% e del 14% nei pazienti sottoposti ad RFA previa estesa ER. Non ci sono stati casi di morti correlate all’intervento [186;199].
Gondrie et al. Hanno riportato su un totale di 23 pazienti con HGD e/o IMC, di cui 13 avevano subito una mucosectomia endoscopica (ER) prima del RFA. Dopo una mediana di 1.5 ablazioni circonferenziali e 2.6 focali e un'altra ER in 2 pazienti, è stata ottenuta l’eradicazione della displasia e della metaplasia in tutti i pazienti trattati. Non sono stati riscontrati eventi avversi come “buried glands” nelle biopsie ottenute durante il periodo di follow-up. Solo un paziente ha lamentato disfagia a causa di una stenosi esofagea ma che si è risolta dopo un intervento di dilatazione. Questo paziente aveva già una stenosi relativa dovuta ad un’estesa ER eseguita precedentemente alla RFA [167;185]. Un’osservazione importante fatta da Gondrie et al. è che è possibile effettuare una mucosectomia dopo il trattamento con RFA sulle lesioni residue senza il bisogno di effettuare un lifting della sottomucosa [167;185]. Questo è un vantaggio significativo in confronto alle altre tecniche ablative che tipicamente comportano un danno alla sottomucosa, che può rendere complicata la ER successiva.
In un report di Hernandez et al., 7/10 pazienti con NDBE (n = 7), LGD (n = 2) e HGD (n = 1) hanno riportato la completa eradicazione della metaplasia. Durante i 12 mesi di follow-
up, 247 biopsie sono state effettuate sul neo-epitelio squamoso, di cui 1 soltanto ha riportato “buried Barrett” [200]. Questa biopsia però era stata eseguita molto vicino al cardias in un paziente che aveva ricevuto solamente un’ablazione circonferenziale con HALO360.
Gondrie et al. ha dimostrato che, usando la FISH sulle cellule della mucosa del BE prima e dopo RFA, le ablazioni circonferenziali e focali nel BE con HGD riportano gradualmente alla normale apparenza della mucosa esofagea, senza nessuna delle anormalità oncogenetiche presenti prima del trattamento con RFA [201].
Paragonata al 0-56% di stenosi associate alle altre terapie ablative endoscopiche [175- 177;202], la minima percentuale di questo evento avverso ottenuta post RFA è molto promettente.
Uno studio eseguito da Beaumont et al., che compara il diametro interno esofageo, la motilità e la compliance prima del trattamento con RFA e dopo 2 mesi dopo l’ultima sessione ablativa, ha dimostrato che non ci sono significative differenze e quindi il trattamento con RFA non lede l’integrità funzionale dell’esofago [203].
Studi incentrati sui costi-benefici hanno dimostrato che l’RFA è la strategia dominante per la gestione del BE.
Inadomi, et al. hanno comparato multiple strategie per la gestione di tutti i gradi di BE; hanno impiegato un modello matematico studiando una popolazione di pazienti con BE di 50 anni d’età, e hanno comparato le strategie di sorveglianza, esofagectomia, PDT, RFA e altre terapie ablative. Gli autori hanno concluso, riguardo al RFA, che [193]:
HGD: l’ablazione è la strategia predominante poiché è meno costosa, con un rapporto costi-benefici migliore e clinicamente più efficace di tutte le altre strategie.
LGD: l’ablazione è una strategia plausibile se la diagnosi di LGD è certa e stabile nel tempo.
NDBE: l’ablazione sarebbe la strategia con il miglior rapporto costi-benefici se:
- l’eradicazione della metaplasia si ottiene > 85% dei pazienti (molti studi riportano un valore di eradicazione della metaplasia > 85%),
- la percentuale di recidiva di metaplasia dopo 2.5 anni deve essere < 20% (molti studi riportano una percentuale di recidiva < 20%).
Das, et al. hanno valutato diverse strategie di gestione del BE in una coorte di pazienti di 50 anni con NDBE: storia naturale (non intervenendo in nessun modo), sorveglianza bioptica endoscopica e RFA. Gli autori hanno concluso asserendo che RFA è la strategia con un miglior rapporto costi-benefici, con il più alto QUALYs (quality adjusted life years) e il più basso rischio di progressione neoplastica [194].
Sono stati condotti due studi [178;179] i quali hanno dimostrato che, dopo RFA, le biopsie ottenute durante il follow-up endoscopico erano sufficientemente profonde per individuare eventuali “buried glands”.
Hernandez, et al. hanno condotto uno studio per valutare l’eventuale presenza di “buried glands” nei pazienti precedentemente trattati con RFA. Per questo studio sono stati reclutati 112 pazienti con BE di cui il 61% aveva displasia. Dopo il trattamento, nel 91% dei casi, sono state eradicate sia la displasia che la metaplasia, e nel 15,2% dei casi vi era la presenza di “buried glands” prima e durante il trattamento. Nei pazienti che hanno ottenuto l’eradicazione di displasia e metaplasia, dopo un follow-up di 30 mesi, nessuno ha riportato la presenza di “buried glands” nelle biopsie effettuate [204].
Quest’anno, Phoa, et al. hanno presentato il loro studio, EURO II, in cui sono stati arruolati 132 pazienti con BE < 12 cm e HGD/EC confermato con due endoscopie. In questi pazienti le lesioni visibili sono state rimosse con ER, sono state eseguite sessioni di RFA ogni 3 mesi fino all’eradicazione completa del BE (massimo 5 sessioni), sul BE residuo dopo RFA è stata praticata una EMR e sono stati seguiti con un follow-up a 3 e a 9 mesi dopo l’ultimo trattamento e poi annualmente. Alla fine di questo studio, Phoa, et al. hanno riportato il 92% di eradicazione della neoplasia, di cui il 97% non ha sviluppato recidive in un periodo di follow-up pari a 25 mesi; l’87% di eradicazione della metaplasia. I tre pazienti, che hanno avuto recidiva, sono stati ritrattati con ER o APC. Oltre che attestare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con RFA, questo studio dimostra anche la bassa percentuale di recidiva di neoplasia in seguito al trattamento (4%) e la possibilità che questi pazienti hanno di essere ritrattati [205].