TERAPIA

Essendo l’infiammazione articolare alla base della genesi della sintomatologia articolare e dello sviluppo di deformità e disabilità, il cardine della terapia contro l’artrite reumatoide erano i farmaci antinfiammatori, tra cui FANS e glucocorticoidi.

Figura 2.8 Radiografia delle mani di un soggetto con

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L’introduzione del metotrexato, capostipite della classe dei DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), farmaci di fondo in grado di modificare il corso della malattia e il successivo sviluppo dei cosiddetti DMARDs biologici, ha ridotto moltissimo l’utilizzo dei FANS, gravati da effetti collaterali in caso di utilizzo cronico, mentre i glucocorticoidi sono utilizzati prevalentemente per ottenere un controllo rapido della malattia o in associazione ai DMARDs.

• FANS: hanno effetto antinfiammatorio e analgesico, inibendo in maniera non selettiva le ciclossigenasi COX-1 e COX-2; sono gravati da effetti collaterali quali gastrite, ulcera peptica e alterazione della funzione renale, e non hanno effetto sul controllo della malattia nel lungo periodo.

Dopo l’introduzione dei DMARDs oggi vengono utilizzati solo in pazienti che non rispondono ad altre terapie.

• Glucocorticoidi: hanno effetto antinfiammatorio e immunosoppressivo, riducendo la liberazione di prostaglandine, leucotrieni e chemochine, riducendo la diapedesi leucocitaria e inibendo la produzione di anticorpi. Tra gli effetti collaterali dell’uso cronico di corticosteroidi, si ricordano l’osteoporosi, per cui in questi pazienti si consiglia prevenzione primaria con bifosfonati, e il rischio di ulcera peptica soprattutto se utilizzati in concomitanza con FANS. I farmaci di questa classe più utilizzati sono il prednisone, prednisolone e metilprednisolone. I glucocorticoidi possono essere utilizzati in modi differenti: a dosi basse o medie per ottenere un controllo rapido di attività di malattia mentre si aspetta la comparsa dell’effetto della terapia di fondo con DMARDs, a dosi medie o elevate per un breve periodo per il controllo delle riacutizzazioni, oppure si può instaurare una terapia di fondo a basse dosi in pazienti con insufficiente risposta ai DMARDs.

• Farmaci antireumatici modificatori di malattia (DMARDs): questi farmaci sono così chiamati per la capacità di prevenire o rallentare la progressione strutturale della malattia; utilizzati inizialmente per il trattamento dell’artrite reumatoide, oggi sono di comune utilizzo in una serie di malattie infiammatorie e autoimmuni, tra cui il Morbo di Crohn, il Lupus Eritematoso Sistemico, la

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sarcoidosi e il morbo di Sjögren. A differenza dei farmaci antinfiammatori il cui effetto si estrinseca nel giro di ore o giorni, i DMARDs richiedono da 6 settimane a 6 mesi prima che i loro effetti divengano evidenti [45].

I DMARDs sono una classe eterogenea di farmaci che comprende:

- Metotrexato; molecola antagonista della sintesi dell'acido folico, utilizzato originariamente come antitumorale. Viene utilizzato nell’AR a dosi molto più basse di quelle antitumorali, ed è il più utilizzato tra i DMARDs; stimola il rilascio di adenosina dalle cellule con effetto antinfiammatorio. È stato introdotto nella pratica clinica nel 1986, e ad oggi è tra i più utilizzati dei DMARDs, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci. Tra gli effetti collaterali, nausea, ulcere mucose e epatotossicità.

- Leflunomide; inibisce la sintesi di ribonucleotidi, bloccando la proliferazione dei linfociti T e la produzione anticorpale dei linfociti B, oltre a bloccare il fattore di trascrizione nucleare NF-κB. È utilizzato in monoterapia o in associazione con metotrexate. Tra gli effetti collaterali diarrea, lieve alopecia e incremento del peso corporeo; è controindicato in gravidanza.

- Sulfasalazina; la molecola si scinde nei due precursori, sulfapiridina e acido 5-amminosalicilico, e la sulfapiridina così prodotta riduce la produzione di IgM e IgA. Un terzo dei pazienti sospende il trattamento per l’insorgenza di vomito, cefalea ed eruzioni cutanee [45].

- Idrossiclorochina; farmaco antimalarico come la clorochina, si concentra nelle vescicole endosomiali e influenza probabilmente processazione e presentazione dell'antigene e funzionalità dei TLR endosomiali. Ha effetto sulla sintomatologia ma non sembra avere un impatto sulla storia naturale della malattia, per cui è usata in fase iniziale di malattia o in associazione ad altri farmaci. Gli effetti collaterali comprendono tossicità oculare, disturbi gastrointestinali ed eruzioni cutanee.

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• Farmaci biologici: di recente introduzione nella pratica clinica, hanno come bersaglio citochine o loro recettori e alcune molecole di membrana delle cellule del sistema immunitario. Comprendono i farmaci anti TNF-α, farmaci diretti contro citochine proinfiammatorie quali IL-1 e IL-6, farmaci che inibiscono la costimolazione tra linfocita T e le cellule presentanti l’antigene (APC) e farmaci antiproliferativi che bloccano il recettore CD20, riducendo la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti B. Tutti questi farmaci hanno effetto immunosoppressivo e risultano estremamente efficaci nel trattamento dell’artrite reumatoide; il loro effetto sul sistema immunitario rende però il soggetto più vulnerabile allo sviluppo di infezioni opportunistiche, inclusa la riattivazione di tubercolosi latente.

- Farmaci anti-TNF. Una delle citochine maggiormente coinvolte nei processi infiammatori in corso di artrite reumatoide è il TNF-α: prodotto da macrofagi e linfociti TH1, si lega al proprio recettore attivando le vie di signaling dipendenti da NF-κB e dalle MAP chinasi. I farmaci biologici disponibili per bloccare il TNF-α sono molteplici e comprendono Infliximab, anticorpo monoclonale chimerico, Adalimumab e Golimumab, anticorpi monoclonali umani, Certolizumab, un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato privato del frammento Fc, ed Etanercept, che è una proteina solubile di fusione ottenuta da due frammenti del recettore per TNF-α uniti alla porzione Fc di una IgG. Tutte queste molecole agiscono andando a impedire il legame del TNF-α con il proprio recettore, riducendo così segni e sintomi di malattia, rallentandone la progressione e migliorando la qualità di vita dei pazienti. Adalimumab, Golimumab, Certolizumab ed Etanercept sono somministrati sottocute mentre Infliximab è somministrato per via endovenosa; possono essere utilizzati in monoterapia o in associazione, tipicamente con metotrexate. Tra gli effetti collaterali, possibili reazioni nel sito di inoculazione, aumento di frequenza dei processi infettivi e in particolare riattivazione di tubercolosi latente, comparsa o esacerbazioni di lesioni demielinizzanti inclusa la sclerosi multipla. Nei soggetti che iniziano terapia con anti-TNF, e

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periodicamente durante la terapia, viene eseguita intradermoreazione di Mantoux e dosata la produzione di IFN dopo stimolo con peptidi derivati dal bacillo tubercolare (Quantiferon), per verificare una pregressa esposizione alla tubercolosi o una possibile infezione in atto. Se si documenta l'una o l'altra di queste possibilità la terapia con anti-TNF deve essere associata oppure preceduta da terapia antitubercolare. - Abatacept è un modulatore della co-stimolazione che si verifica tra il

linfocita T e la APC attraverso il legame CD28-CD80/86; il farmaco lega le molecole CD80 e CD86, impedendone il legame con CD28, riducendo l’attivazione dei linfociti T. Infuso per via endovenosa, è utilizzato in monoterapia o con metotrexate. L'aumento di frequenza delle infezioni è anche in questo caso l'effetto collaterale principale.

- Rituximab è un anticorpo monoclonale il cui bersaglio è la proteina CD20, espressa da linfociti B maturi, che produce una deplezione di cellule B e quindi viene utilizzato prevalentemente nel trattamento del Linfoma non Hodgkin e nelle leucemie a cellule B. La sua efficacia nell’AR è legata alla deplezione di cellule B e alla conseguente riduzione della produzione anticorpale, per cui la sua efficacia è maggiore nelle forme sieropositive rispetto a quelle sieronegative. È utilizzato in associazione al metotrexato nelle AR refrattarie al trattamento con altri farmaci. In seguito a terapia con Rituximab, si osservano spesso ipogammaglobulinemie in alcuni casi anche sintomatiche. In assenza di ipogammaglobulinemia, la frequenza di fatti infettivi non è particolarmente elevata e non sono riportati casi di riattivazione della tubercolosi, ma sono stati descritti invece casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, malattia spesso mortale. - Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la

forma solubile e di membrana di IL-6R; IL-6 è una citochina che, oltre ad essere coinvolta nella genesi dell’infiammazione, è responsabile dell’attivazione degli osteoclasti e quindi coinvolta nella formazione delle erosioni ossee. Viene usato in monoterapia, o in associazione con metotrexato o altri DMARDs. Oltre agli effetti collaterali tipici degli altri farmaci, sembra che causi diverticolite ed aumento delle LDL.

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- Anankira è una forma ricombinante dell’antagonista del recettore di IL-1. È meno efficace degli altri farmaci nel trattamento dell’artrite reumatoide, raramente causa di fatti infettivi (accade se utilizzato in associazione a farmaci anti-TNF) ma spesso causa di reazioni avverse in sede di iniezione.

La disponibilità di queste diverse tipologie di farmaci permette oggi ai medici di avere un’ampia possibilità di scelta nell'impostare il trattamento dell’artrite reumatoide. Il farmaco più utilizzato, almeno nelle fasi iniziali, è sicuramente il metotrexato, eventualmente associato in fase iniziale ad un corticosteroide che riduca infiammazione e sintomatologia nelle settimane-mesi necessari al metotrexato per manifestare i suoi effetti; in casi in cui il metotrexato da solo non sia sufficiente, è possibile instaurare una terapia di associazione con altri farmaci. Tra le associazioni più utilizzate, la tripla terapia metotrexato/sulfasalazina/idrossiclorochina, duplice terapia metotrexato/leflunomide o una terapia di associazione metotrexato/anti TNF. Pazienti che non rispondono alla terapia con anti TNF in monoterapia o in associazione a metotrexate o che non ne tollerano gli effetti collaterali possono beneficiare della sostituzione con un altro farmaco anti TNF in quanto è stato osservato che la risposta a questa classe di farmaci varia nel singolo paziente da un farmaco all’altro; in pazienti refrattari anche alle terapie di associazione, può essere inserito Rituximab o Abatacept.

Lo scopo della terapia farmacologica è ottenere una remissione completa di malattia, valutabile secondo i criteri ACR/EULAR:

1. Numero di articolazioni dolenti ≤ 1 2. Numero di articolazioni tumefatte ≤ 1 3. Proteina C Reattiva ≤ 1mg/dL

4. Valutazione globale da parte del paziente ≤ 1

oppure il paziente deve avere un punteggio ≤ 3,3 al Simplified Disease Activity Index, che si ottiene sommando il numero di articolazioni dolenti (0-28), il numero di articolazioni tumefatte (0-28), il valore della Proteina C Reattiva e la valutazione globale di malattia in una scala da 0 a 10 da parte del paziente e del medico.

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