Terapia specifica per la leishmaniosi canina

La leishmaniosi canina risulta generalmente fatale in cani e persone se non sottoposta ad opportuna terapia medica[15]. L’attuale terapia tuttavia porta ad una remissione della sintomatologia clinica, spesso temporanea e che non previene recidive, rendendo la totale guarigione parassitologica un evento eccezionale[25,76]. Si riportano qui di seguito i principali farmaci utilizzati nella pratica clinica.

Antimoniato Di N-metilglucamina

L’antimoniato di N-metilglucamina (meglumina) è considerato il farmaco di prima scelta per la lotta alla leishmaniosi canina[77]. È un composto di antimonio pentavalente, la cui formula chimica è C7H18NO8Sb. L’azione del farmaco è ancora poco chiara ma si basa principalmente

sull’inibizione di alcuni enzimi indispensabili per alcuni processi metabolici della Leishmania, quali la glicolisi (fosfofruttochinasi e deidrogenasi piruvica) e l’ossidazione degli acidi grassi[76]. L’emivita del farmaco è piuttosto breve (21 minuti per via endovenosa, 42 minuti intramuscolare e 122 minuti sotto-cute), subendo un’eliminazione prettamente renale (80- 95%) nelle 6-9 ore successive la somministrazione[76]. Si sa tuttavia poco sulla farmacocinetica della sostanza in quanto si è visto essere diversa da quella umana, dove si sono concentrati maggiormente gli studi[78]. L’efficacia del farmaco somministrato per via sottocutanea, si è dimostrata sovrapponibile a quella per via endovenosa[79]. Nonostante siano riportati sintomi gastroenterici e febbre, i più comuni effetti collaterali legati alla somministrazione di questa sostanza, sono dovuti alla sensazione algica e al rigonfiamento locale in sede di inoculo[76]. Talvolta il trattamento con i sali antimoniati, specialmente se eseguito in soggetti nefropatici, è stato accusato di influire negativamente sulla funzionalità renale, attraverso un danneggiamento del parenchima renale[78,80]. Si sa poco sull’impatto del farmaco sul rene ed effetti nefrotossici sono riportati nell’uomo[78]. In medicina umana si riportano infatti decessi avvenuti in pazienti affetti da leishmaniosi, senza nefropatie apparenti, trattati con

36 antimoniato di N-metilglucamina e deceduti per insorgenza di insufficienza renale acuta per necrosi tubulare dovuta al farmaco; si ipotizza che tale fenomeno nell’uomo sia dovuto all’effetto antagonista che il farmaco esercita sull’ormone neuroipofisario[81]. Uno studio italiano, ha evidenziato, tramite microscopia ottica, importanti lesione tubulari al parenchima renale (confermate poi dalla microscopia elettronica) in soggetti leishmaniotici trattati esclusivamente con Antimoniato di N-metilglucamina (Glucantime®), non presenti nei soggetti trattati con altri farmaci (Miltefosina); nel primo gruppo di soggetti non era comunque evidenziabile alcuna sintomatologia clinica legata ad insufficienza renale[78]. Il trattamento più comune prevede una somministrazione di 100mg/kg/die SID per 4 settimane (alcuni autori riportano 50-150mg/kg/die) in monoterapia o in associazione con Allopurinolo[76]. Considerando l’istolesività del farmaco, si possono somministrare 50mg/kg BID senza modificazione degli effetti terapeutici, specialmente con volumi giornalieri superiori a 2-3ml[76,82]. Un tentativo, con risultati promettenti, di somministrare la sostanza tramite microsfere cave formate da micro-strati fosfolipidici (liposomi) è stato eseguito per aggirare le problematiche legati alle somministrazioni parenterali, senza tuttavia giungere allo sviluppo di una preparazione commerciale[82].

Allopurinolo

L’allopurinolo, usato in associazione farmacologica o in monoterapia, determina spesso un miglioramento sintomatico del soggetto senza portare (specialmente in monoterapia) ad una guarigione parassitologica[76]. Analogo strutturale dell’ipoxantina, deve la sua capacità leishmanicida all’inibizione dell’enzima xantina ossidasi, che svolge funzione di catalizzatore nella reazione di trasformazione dell’ipoxantina in xantina e di questa in acido urico, sfruttando l’incapacità del protozoo di produrre purine ex-novo. Una volta all’interno degli amastigoti, l’allopurinolo viene trasformato per reazione chimica in 4-amino-pirazolo- pirimidina, tossico per il parassita[76]. È stata inoltre evidenziata la capacità del farmaco di mantenere sotto controllo la proteinuria in pazienti leishmaniotici, attraverso la riduzione degli immuno-complessi circolanti[55]. I dosaggi più comuni vanno da 5 mg/kg SID a 20mg/kg BID[82].

37 Associazione tra antimoniato di N-metilglucamina e allopurinolo

È la terapia più frequentemente utilizzata nella leishmaniosi canina ed è considerata e alcuni studi piuttosto recenti, lo evidenziano come il trattamento più efficace[77,82]. Il protocollo terapeutico più tipico è dato da:

 Antimoniato di N-metilglucamina 100mg/kg SID (o 50mg/kg BID)  Allopurinolo 10mg/kg BID

Amfotericina B

L’amfotericinna B è un antibiotico polienico tipicamente utilizzato nel trattamento delle micosi sistemiche[81]. Il suo meccanismo d’azione è legato all’inibizione dell’ergosterolo, uno dei principali costituenti della parete di membrana dei funghi e di Leishmania infantum, causando così la morte dei parassiti[81]. Nonostante un’ottima efficacia terapeutica, l’OMS sconsiglia l’uso di questo farmaco per evitare l’insorgenza di ceppi farmaco-resistenti[82]. L’importante potenziale nefrotossicità del farmaco non ne permetterebbe comunque una valida applicazione clinica[82].

Amminosidina

L’amminosidina (Paromomicina) è un antibiotico amminoglicosidico ad ampio spettro (che comprende batteri Gram+, Gram- ed alcuni protozoi tra cui Leishmania spp.) che deve il proprio meccanismo d’azione ad una proteina carrier che gli permette di raggiungere l’interno del parassita in alte concentrazioni intracellulari e di interagire con i ribosomi, andando a indurre un’anomala trascrizione proteica[83]. L’importante potenziale nefrotossicità del farmaco non ne permette una valida applicazione clinica[82].

38 Pentamidina

L’attività antiprotozoaria della Pentamidina risulta spiccata anche se il suo meccanismo d’azione non è stato ancora del tutto chiarito; evidenze scientifiche sembrano però mostrare una sua capacità di danneggiare il DNA del kinetoplasto e il complesso mitocondriale del protozoo. Importanti sono gli effetti collaterali sistemici, gastroenterici e renali legati a questo composto diamminico[82].

Spiramicina/Metronidazolo

In uno studio del 2005 sono stati messi a confronto due gruppi di cani leishmaniotici, uno trattato con Antimoniato di N-metilglucamina (100mg/kg SID) e Allopurinolo (20mg/kg BID), e uno con Metronidazolo (25mg/kg SID) e Spiramicina (150000 UI/kg SID); in entrambi i gruppi si è assistito ad un notevole miglioramento clinico degli esami di laboratorio, senza alcuna differenza significativa tra i due gruppi[85].

Enrofloxacina

L’enrofloxacina è un fluorochinolone che ha dimostrato azione leishmanicida in vitro tramite inibizione dell’enzima DNA-girasi[82]. Il farmaco non si è dimostrato altrettanto efficace in vivo, tanto da non essere considerato adatto per la terapia della leishmaniosi canina[82].

Marbofloxacina

La marbofloxacina è un fluorochinolone di sintesi con meccanismo d’azione simile a quello dell’enrofloxacina[76]. La sua attività in vivo contro la leishmaniosi canina (ancora largamente in fase di studio) si è rivelata tuttavia efficace, tanto da considerare la marbofloxacina un

39 punto di partenza per una futura terapia non tossica della leishmaniosi canina[82,86]. L’attività leishmanicida in vitro della marbofloxacina si è rivelata superiore a quella dell’antimoniato di N-metilglucamina[86].

Miltefosina

La miltefosina è un’alchifosfocolina, sviluppata inizialmente come agente antineoplastico umano, ha mostrato considerevole attività leishmanicida attraverso un meccanismo d’azione legato alla compromissione della sintesi e della trasmissione di segnali della membrana cellulare della Leishmania[76]. I pochi studi presenti sulla sicurezza nella terapia a lungo termine della leishmaniosi canina, ne consigliano l’uso con estrema cautela[76].

Domperidone

Il domperidone è un derivato benzimidazolico antagonista del recettore D2 della dopamina, abitualmente usato come anti-emetico e procinetico ad azione prevalentemente gastrica[76]. Il ruolo di questo farmaco nella terapia della leishmaniosi canina è legato alle sue caratteristiche di immuno-modulatore; la sua azione anti-dopaminergica, favorisce il rilascio di serotonina, che a sua volta favorisce il rilascio nel flusso ematico di prolattina, considerata come una citochina pro-infiammatoria di origine linfocitaria[87]. L’iperplolattinemia sembra stimolare la risposta macrofagica e orientare il sistema immunitario verso una risposta prevalentemente Th1[87]. Nei soggetti dove è stato impiegato (1mg/kg BID per 30 giorni) si è assistito ad un miglioramento della sintomatologia clinica, senza evidenti effetti collaterali[76].