Trattamento dei pazienti nel TL-

I pazienti nel TL-1 verranno trattati con 2 cicli di chemioterapia di induzione con schema OEPA. I pazienti con PET negativa all’ERA effettueranno un ulteriore ciclo di consolidamento con schema COPDAC-28. I pazienti con PET positiva all’ERA effettueranno radioterapia involved node.

Nella quarta analisi ad interim dell’Euronet-PHL-C1 è stata fatta un’analisi dei pazienti appartenenti al TG-1 a basso rischio (ovvero quelli che nell’Euronet-PHL-C2 rientrano nel TL-1). I pazienti del TL-1 con PET positiva all’ERA, che hanno effettuato radioterapia hanno avuto una risposta eccellente, con un tasso di EFS a 3 anni del 98,3% (I.C. al 95%: 0.95-1). I pazienti TL-1 con PET negativa all’ERA che non hanno eseguito radioterapia hanno avuto un tasso di EFS a 3 anni del 88,4% (I.C. al 95%: 0,83-0.94).

Nei pazienti TL-1 con PET positiva all’ERA l’aggiunta della chemioterapia non è giustificata perché la risposta dei TL-1 più radioterapia nello studio C1 è stata una EFS a 3 anni del 98,3%.

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Nei pazienti del TL-1 con PET negativa durante il C1, l’omissione della radioterapia ha portato ad un calo della EFS. Oltre a ciò, c’è da considerare che l’indicazione alla radioterapia per i pazienti nel TL-1 dell’EuroNet-PHL-C2 verrà ulteriormente ridotta, dal momento che la soglia di positività dell’ERA si alzerà da Deauville 3 a 4.

Per compensare questo calo della EFS, derivante dall’omissione della radioterapia, nel TL-1 con PET negativa all’ERA gli autori dello studio hanno pensato di aggiungere un ciclo di COPDAC-28 come chemioterapia di consolidamento.

L’obiettivo di questa strategia è di confermare tassi di EFS superiori o uguali almeno al 90%, il che è comparabile con i tassi di PFS a 5 anni del 91,6% ottenuti trattando forme in stadio iniziale di Linfoma di Hodgkin dell’adulto con 2 cicli di ABVD + 20Gy di radioterapia involved node. Il maggior vantaggio ottenibile da molti bambini e adolescenti trattati nel TL-1 sarebbe proprio l’omissione della radioterapia, e gli autori dello studio sono dell’opinione che una piccola riduzione di EFS sia accettabile considerando il rapporto rischi-benefici decisamente a favore di questi ultimi. Inoltre, una recidiva insorta dopo il trattamento del TL-1 può essere recuperata con una terapia di salvataggio. Gli autori dello studio ritengono che l’evitamento della morbidità e della mortalità associata alla Radioterapia migliorerà i risultati a lungo termine, eliminando il rischio di neoplasie secondarie e mortalità cardiovascolare tardiva correlate alla radioterapia.

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2.4.2. Trattamento dei Pazienti nel TL-2 e TL-3

Tutti i pazienti in TL-2 e TL-3 verranno trattati con 2 cicli di OEPA e rispettivamente con 2 e 4 cicli di chemioterapia di consolidamento. Tutti i pazienti in TL-2 e TL-3 verranno randomizzati tra consolidamento con COPDAC-28 o con DECOPDAC-21.

La chemioterapia del braccio standard della randomizzazione è lo schema COPDAC-28, che è risultato altrettanto efficace ma meno gonadotossico dello schema COPP nello studio GPOH-HD- 2002 e nell’EuroNet-PHL-C2.

L’ERA viene eseguito dopo 2 cicli di OEPA e la chemioterapia di consolidamento dovrebbe cominciare non appena la PET dell’ERA è stata eseguita.

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2.4.2.1 Pazienti nel TL-2 e TL-3 con risposta adeguata

Nei pazienti con adeguata risposta (AR) all’ERA, ci sarà un confronto di diverse chemioterapie, ovvero OEPA+COPDAC-28 vs OEPA+DECOPDAC-21

TL-2: comprenderà pazienti precedentemente inseriti nel TG-2 e pazienti ad alto rischio del TG-1

(stadi I e IIA con massa Bulky con volume maggiore di 200ml e VES maggiore o uguale a 30mm/h), che ci si aspetta avranno risultati simili a quelli del TG-2.

Il TG-2 nell’EuroNet-PHL-C1 ha raggiunto una EFS a 3 anni del 89% con radioterapia e del 91% senza. Una comparazione di questi risultati con quelli ottenuti nello studio GPOH-HD2002, nel quale tutti i pazienti hanno fatto radioterapia e hanno raggiunto tassi di EFS del 92%, mostra come l’omissione della radioterapia nel 50% dei pazienti del TG-2 nello studio C1 abbia determinato solo un piccolo incremento delle recidive.

Nell’Euronet-PHL-C2 la percentuale di pazienti con indicazione alla Radioterapia verrà

ulteriormente ridotta perché la soglia di positività della 18_{FDG-PET all’ERA è stata innalzata da} Deauville maggiore di 3 a Deauville maggiore di 4. Gli autori dello studio si aspettano una percentuale di EFS a 3 anni del 87-88% per i pazienti nel TL-2 trattati con lo schema standard COPDAC-28.

Altri studi hanno raggiunto buoni risultati nel trattamento del Linfoma di Hodgkind in stadio intermedio. Nel GHSG-HD14 sono stati somministrati 2 cicli di BEACOPPesc e 2 di ABVD più 30Gy di radioterapia in tutti i pazienti e sono stati raggiunti percentuali di FFTF (Freedom From Treatment Failure) del 94,8% e di OS del 97%, risultati migliori di quelli che ci si aspetta nel braccio sperimentale COPDAC-28. Tuttavia, il fondamento del braccio standard di questo studio è che molti bambini ed adolescenti trattati nel TL-2 eviteranno la radioterapia, eliminando così il rischio di neoplasie secondarie e malattie cardiovascolari ad essa associato.

Una moderata intensificazione della chemioterapia nel braccio sperimentale DECOPDAC-21 è pensata proprio per migliorare, rispetto a quella del braccio standard COPDAC-28, la percentuale di EFS nei pazienti del TL-2 senza effettuare la radioterapia.

TL-3: questo gruppo è identico, nella sua composizione, al TG-3 del precedente studio EuroNet-

PHL-C1. In quest’ultimo il TG-3 ha raggiunto percentuali di EFS a 3 anni del 86% (I.C: 83 – 90,7) con la radioterapia e 87% (I.C: 74.8 – 89) senza. Nell’EuroNet-PHL-C2 la percentuale di pazienti con indicazione alla radioterapia verrà ulteriormente ridotta innalzando la soglia di positività della 18_{FDG-PET all’ERA da Deauville maggiore di 3 a Deauville maggiore di 4. Gli autori dello studio} si aspettano una percentuale di EFS a 3 anni del 80 – 85 % nei pazienti TL-3 trattati con il braccio standard COPDAC-28. Gli autori si aspettano che la riduzione nella percentuale della EFS sia da attribuire al minor numero di pazienti irradiati. Nonostante ciò, i benefici a lungo termine associati all’omissione della radioterapia e la prognosi dei pazienti alla prima recidiva di malattia, che rimane favorevole, rendono accettabile la terapia standard nel TL-3 (62).

L’intensificazione con DECOPDAC-21 è stata ideata per migliorare la percentuale di EFS nei pazienti TL-3, rispetto a quella del braccio standard COPDAC-28, senza effettuare la radioterapia.

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2.4.2.2 Pazienti nei TL-2 e TL-2 con inadeguata risposta

È stato stimato che circa il 25% dei pazienti tra TL-2 e TL-3 avrà una IR all’ERA. Per questo gruppo di pazienti è prevista l’esecuzione di una ulteriore 18FDG-PET durante il LRA.

Pazienti TL-2 e TL-3 randomizzati al COPDAC-28 con PET positiva all’ERA: questi pazienti

riceveranno 20Gy di radioterapia su tutte le aree inizialmente coinvolte dalla malattia, la 18FDG- PET del LRA viene eseguita per definire l’indicazione ad una dose boost di 10Gy indirizzata alle aree risultate positive alla 18FDG-PET del LRA.

Pazienti TL-2 e TL-3 randomizzati al DECOPDAC-21 con PET positiva all’ERA: questi

pazienti riceveranno 30Gy di radioterapia limitatamente ai siti risultati ancora positivi alla 18FDG- PET del LRA. Nel braccio sperimentale DECOPDAC-21 non viene effettuata radioterapia nei pazienti con 18_{FDG-PET negativa all’ERA.}

La strategia radioterapica nel braccio intensificato DECOPDAC-21 è simile all’approccio standard nello studio HD15. In questo studio, pazienti con 18FDG-PET positiva al LRA effettuavano

radioterapia solo sui siti rimasti positivi alla PET e hanno raggiunto una percentuale di PFS a 4 anni del 86% (58).

Gli autori dello studio si aspettano una EFS intorno al 84% nel braccio standard COPDAC-28 per i pazienti del TL-2 e TL-3. Queste previsioni sono nel range dei risultati ottenuti nel HD-15.

Gli autori dello studio si aspettano che lo schema DECOPDAC-21, associato con radioterapia ristretta ai soli rimasti positivi alla PET del LRA, porti a dei risultati migliori per i pazienti del TL-3 con ERA positiva.

L’obiettivo degli autori dello studio per i pazienti del TL-3 è di ottenere risultati comparabili, evitando la radioterapia o riducendo sensibilmente l’estensione delle aree irradiate, utilizzando il DECOPDAC-21 e la radioterapia dipendente dalla risposta al LRA. In questo modo, gli autori dello studio si pongono l’obiettivo di ridurre il rischio di SST indotte dalla radioterapia.