La diagnosi del NPSLE rimane ancora oggi una delle sfide più difficili per il reumatologo: nessun esame clinico, di laboratorio, neuropsicologico ha, per se, una accuratezza diagnostica sufficiente in termini di sensibilità e specificità. La diagnosi pertanto è il frutto di una valutazione complessa che integra dati clinici con dati di laboratorio e strumentali.
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2.6.1 Esami strumentali
Le tecniche di neuroimaging sono ad oggi un importante strumento per valutare l’impegno neuropsichiatrico nei pazienti con LES, agevolando talvolta la diagnosi di NPSLE; esse possono essere divise in:
1. studi strutturali TC, RM
2. studi funzionali spettroscopia a RM, RM funzionale (RMF), SPECT, PET
TC
La TC spesso non dimostra alterazioni nei pazienti con LES; è indispensabile per escludere emorragie intracraniche o infarti cerebrali di grandi dimensioni, ma ha una bassa sensibilità nell’evidenziare lesioni della sostanza bianca cerebrale. Ad oggi è stata di gran lunga soppiantata dalla RM.
Risonanza magnetica convenzionale
Come hanno dimostrato numerosi studi59, 60, la risonanza magnetica (RM) convenzionale è la tecnica di imaging di prima scelta per la diagnosi di NPSLE e, se possibile, dovrebbe essere eseguita al posto della TC-cranio.61
La RM è particolarmente indicata nei pazienti con LES in caso di:
- Età inferiore ai 60 anni
- Rapido ed inspiegabile, o moderato-severo peggioramento cognitivo - Recente e significativo trauma cranico
- Recente comparsa di nuovi segni o sintomi neurologici
- Comparsa di deficit cognitivo durante la terapia immunosoppressiva o anticoagulante/antiaggregante
La RM è molto sensibile nell’identificare infarti cerebrali, emorragie e mielite trasversa; è inoltre utile per escludere patologie di altra natura come ascessi cerebrali, meningite infettiva e aneurisma micotico. Nel NPSLE la RM identifica lesioni nel 25-75% dei casi e la percentuale aumenta con l’età, in caso di malattia attiva o severa e di eventi neurologici.
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36 Le lesioni evidenziate alla RM, nei pazienti con LES o NPSLE, sono varie: si spazia da lesioni focali puntiformi della sostanza bianca (WMHI), a lesioni più estese e talvolta fatali come infarti cerebrali, edema cerebrale, emorragia intracranica, leucoencefalopatia acuta, atrofia focale, dilatazione ventricolare, calcinosi cerebrale e atrofia cerebrale.
Le lesioni acute, individuate nelle immagini T2-pesate, che suggeriscono la presenza di NPSLE attivo sono: area di necrosi di nuova origine, lesioni distinte della sostanza grigia, iperintensità diffuse della sostanza grigia e edema cerebrale.
Il tipo di lesione più frequente è rappresentato dalle iperintensità multifocali, meglio evidenziate nelle sequenze T2-pesate, a livello della sostanza bianca (WMHI) subcorticale e periventricolare; 62 tali lesioni potrebbero essere attribuite ad una riduzione della densità neuronale, a edema focale, infiltrati infiammatori, demielinizzazione, gliosi o ad una dilatazione degli spazi periventricolari.
La distribuzione delle WMHI è caratteristica: infatti se queste si trovano nelle regioni frontoparietali, più probabilmente sono correlate al NPSLE; se invece sono localizzate nelle regioni periventricolari la diagnosi di NPSLE è meno affidabile, potendosi trattare di sindrome da anticorpi antifosfolipidi o sclerosi multipla. (figura 7)
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37 Figura 7 Iperintensità della sostanza bianca in pazienti con NPSLE attivo. A, Piccola WMHIs
focale in un’immagine dell’encefalo di una donna di 29 anni, ricoverata per emicorea al lato sx, disordine dell’umore, deficit cognitivo. B, Immagine dell’encefalo di una donna di 55 anni che mostra estese, simmetriche, periventricolari WMHIs a livello della corona radiata, capsula interna e centro semiovale. La paziente presentava letargia ed emicrania, confusione mentale, afasia.
Altre lesioni aspecifiche comunemente riscontrate alla RM sono:
- iperintensità puntiformi a livello della sostanza bianca o della sostanza grigia, probabilmente secondarie a vasculite
- iperintensità confluenti a livello della sostanza bianca, probabilmente dovute a ipoperfusione cronica
- lesioni diffuse della sostanza grigia, probabilmente dovute ad una risposta immunologica neuronale o di altri componenti del SNC 63
E’ molto difficile comunque distinguere lesioni che indicano un NPSLE attivo da quelle che rappresentano invece un NPSLE pregresso o che non correlano con il NPSLE. Di solito l’enhancement della lesione, in seguito alla somministrazione del Gadolinio, è segno di malattia attiva.64 Qualora la RM convenzionale risulti essere negativa o non riesca a spiegare la presenza di determinati segni o sintomi, potremmo ricorrere a tecniche di neuroimaging più avanzate.
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38 Spettroscopia a RM (MRS)
La spettroscopia RM utilizza la stessa strumentazione della RM convenzionale per determinare la composizione biochimica dei diversi tessuti del corpo, ricavando informazioni dai nuclei dei vari composti chimici come fosforo, carbonio, ma soprattutto idrogeno. I dati ottenuti sono mostrati sotto forma di spettro, in base alla diversa frequenza di risonanza, con picchi che riflettono la concentrazione e la struttura chimica dei singoli metaboliti. Questa tecnica permette di individuare anomalie neurometaboliche sia in caso di NPSLE attivo, sia quiescente, nonostante la negatività alla RM convenzionale. In particolare l’H-spettroscopia permette di rilevare la concentrazioni di composti come:
a. acido N-acetil-aspartato (NAA) b. colina c. lattato d. mioinositolo e. creatina f. glutammato, glutammina g. lipidi
Nel cervello adulto il picco di NAA indica la presenza di neuroni e assoni maturi. Una riduzione dell’NAA si riscontra in caso di danno neuronale irreversibile e sembra correlare con la severità del deficit cognitivo. L’NAA infatti, è tipicamente ridotto in patologie neurologiche croniche caratterizzate da declino cognitivo come: la demenza, l’ictus ischemico, la sclerosi multipla, la schizofrenia o il morbo di Alzheimer. Anche nei pazienti con NPSLE l’NAA risulta essere ridotto, nonostante il tessuto cerebrale appaia del tutto normale alla RM convenzionale. 65 Un aumento della colina invece, sembra correlare con NPSLE attivo, infiammazione cerebrale e interessamento della sostanza bianca. 52 (figura 8)
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Figura 8 Immagine T2-pesata dell’encefalo di un paziente con NPSLE presentante lesioni multiple,
che mostra la posizione dei voxels spettroscopici. Ogni voxel produce uno spettro di risonanza separato. Lo spettro riflette la neurochimica nella sostanza bianca “apparentemente normale” (A), nella sostanza grigia “apparentemente normale” (B), e a livello delle lesioni iperintense (C e D). Gli spettri dei voxels A, B, C, e D dimostrano una riduzione dell’NAA e un incremento della Cho. Queste anomalie sono accentuate nelle lesioni (C and D), indicando la presenza di una significativa eterogenicità metabolica.
Risonanza magnetica funzionale (RMF)
La RMF rileva le variazioni di concentrazione della deossiemoglobina nelle regioni cerebrali attivate. Di Francesco et al. 66 hanno evidenziato un’anomala attivazione cerebrale nei pazienti con LES che, sembra suggerire una disfunzione della rete neuronale, dovuta alla distruzione delle connettività della sostanza bianca. Analogamente Fitzgibbon et al. 67 studiando la funzione mnemonica, la capacità di attenzione e le funzioni cognitive, hanno osservato come nei pazienti con LES vi sia una maggiore attivazione frontoparietale rispetto ai controlli; questo implica che nei pazienti affetti da LES, per eseguire le medesime operazioni, viene attivata un’area più estesa di corteccia, per compensare la parte di essa che è stata danneggiata.
SPECT
La SPECT misura il flusso e, indirettamente il metabolismo cerebrale. Nel NPSLE attivo la SPECT può mostrare multiple aree di ipoperfusione, o talvolta un’unica area focale di ipoperfusione, soprattutto a livello del lobo parietale.
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40 Sabbadini et al. 68 hanno osservato una correlazione tra la presenza di un’area di ipoperfusione a livello delle regioni parietale e occipitale di sinistra e il deficit di intelligenza visuo-spaziale e di memoria a breve termine. La SPECT è una metodica molto sensibile, ma ha una bassa specificità. In particolare non è capace di distinguere un NPSLE attivo da uno impegno NP pregresso; un infarto da un edema; per questo motivo la SPECT va sempre interpretata comparandola con una metodica strutturale come la RM. (figura 9)
Figura 9 SPECT con Tc99-HMPAO di pazienti con LES. (A) SPECT normale in sezione
trasversa. (B) SPECT normale in sezione coronale. (C) SPECT normale in sezione sagittale. (D) Area di difetto di perfusione nell’area parieto-occipitale (frecce) (pattern focale). (E) Distribuzione irregolare della radioattività nelle aree frontale e parietale (frecce) (pattern focale). (F) Distribuzione diffusamente irregolare della radioattività a livello della corteccia cerebrale (pattern diffuso). (G) Piccola area di ipoperfusione a livello del ganglio basale sx (freccia). (H) Ipoperfusione del talamo sx (frecce). (I) Ipoperfusione a livello dell’emisfero cerebellare dx (freccia).
PET
La PET misura l’uptake di ossigeno e glucosio delle varie regioni cerebrali. Ha una maggior risoluzione rispetto alla SPECT, ma ha le stesse limitazioni. E’ una metodica costosa e non sempre è disponibile; il suo impiego rimane per adesso a livello sperimentale. 52
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41 Altre tecniche
Tecniche di neuroimaging più moderne come la MTI (magnetisation transfer index), la DWI (diffusion-weighted imaging) e la PWI (perfusion-weighted imaging) possono fornire informazioni utili per la valutazione del danno cerebrale. Comunque la loro rilevanza clinica nei singoli pazienti richiede ulteriori studi.
Limiti delle tecniche di imaging nella valutazione del NPSLE I principali limiti sono:
- bassa sensibilità: non sempre sintomi NP in pazienti con LES trovano un proprio corrispettivo morfologico nella RM; in particolare la RM risulta essere normale in pazienti con manifestazioni psichiatriche diffuse (depressione, psicosi); le nuove tecniche funzionali potrebbero colmare tale limite ma la laro applicazioni cliniche sono ancora limitate,
- bassa specificità: molte delle anomalie riscontrate con le tecniche di neuroimaging, sono frequenti anche in pazienti non sintomatici; per esempio un’alta percentuale (36.6%) 69 di pazienti affetti da LES, senza coinvolgimento NP, hanno anomalie alla RM, o in soggetti sani.Tali anomalie non sono quindi sufficienti, in assenza di sintomi clinici, a formulare la diagnosi di NPSLE,
- alti costi e limitata disponibilità delle metodiche, soprattutto quelle di più recente introduzione.
2.6.2 Questionari
Questionari standardizzati e validati trovano un ampio impiego in molti campi della medicina in quanto rappresentano un valido strumento di valutazione del paziente, permettendo la raccolta di un gran numero di informazioni clinicamente rilevanti in tempi brevi e a costi minimi.
Vista l’importanza delle manifestazioni neuropsichiatriche per l’impatto che hanno hanno sulla qualità di vita e sulla prognosi dei pazienti con LES e visti i limiti delle metodiche di neuroimaging, questionari hanno trovato impiego anche nella valutazione dei pazienti con NPSLE. Alcuni di essi sono stati sviluppati in modo specifico per indagare la presenza di sintomi neuropsichiatrici in pazienti con LES, altri sono stati sviluppati per altre malattie o per la popolazione generale.
In base al tipo di somministrazione si differenziano questionari somministrati dal medico e questionari auto-somministrati, ovvero compilati dallo stesso paziente, senza intervento del medico.
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42 - questionari generali: indagano tutte le manifestazioni NP possibili (tabella 9)
- questionari sintomo-specifici: tra questi sono compresi questionari che valutano singoli sintomi, quali: la cefalea, i deficit cognitivi, ansia e depressione. Questi questionari, non sono stati sviluppati per indagare sintomi NP propri del LES, ma in seguito sono stati impiegati anche per tale scopo.
Tabella 9 Tipi di questionario generali impiegati nella valutazione del NPSLE
Autore Tipo di
questionario Anno di sviluppo Num. di items
Q u es ti o n ar i g en er al i
Denburg et al. 70 LES specifico 2003 42 Mosca et al. 71 LES specifico 2010 27 Beltrao et al. 72
APMQ (Adult Psychiatric Morbidity Questionnaire) nel LES Non LES- specifico 2013 45 Jarpa et al. 73 M.I.N.I. 6.0 (Mini International Neuropsychiatric Interview) Non LES- specifico 2013 60
Il questionario di Denburg et al è stato sviluppato nel 2003; è un questionario neuropsichiatrico auto-somministrato costituito da 42 items che includono un ampio spettro di sintomi NP: 26 neurologici, 13 psichiatrici e 6 riferiti alla sfera cognitiva. Lo scopo di tale questionario è stato quello di ricavare informazioni esaustive in modo sistematico e rapido e di aiutare il medico a prendere decisioni diagnostiche e terapeutiche.
L’APMQ è uno strumento di screening impiegato per identificare la morbidità psichiatrica nella popolazione generale; nel 2013 Beltrao et al hanno utilizzato tale questionario in pazienti con LES, tra i quali, l’89% è risultato avere l’APMQ anormale.
Il M.I.N.I. 6.0 nasce come una breve intervista strutturata, a scopo diagnostico, per i disordini psichiatrici. Nel LES tale questionario è stato usato per la prima volta da Jarpa et al, il quale ha riscontrato una prevalenza del 44,6% di disordini psichiatrici tra i pazienti; in particolare il disordine psichiatrico più frequente è risultata essere la depressione (21,7%).
Il questionario sviluppato da Mosca et al. 71 ha l’obiettivo di identificare, nella routine clinica, pazienti affetti da LES, che presentano sintomi suggestivi di un coinvolgimento NP.
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43 Il questionario è composto da 27 domande ponderate che indagano sia l’impegno del sistema nervoso centrale (SNC) che l’impegno psichiatrico (Psych); tali domande sono state elaborate sulla base di una ricerca in letteratura e tenendo conto del parere di esperti (Appendice 5).
In particolare lo sviluppo del questionario ha seguito 3 fasi:
1. creazione di una lista delle manifestazioni NP, sulla base dei case definitions per il NPSLE dell’ACR 39 e creazione di un primo questionario costituito da 119 items.
2. Riduzione del numero di items mediante l’esecuzione di un’analisi Delphi e sviluppo di un questionario con 62 items.
3. Somministrazione di quest’ultimo questionario a 139 pazienti con LES (58 con diagnosi di NPSLE, 81 senza diagnosi di NPSLE). La selezione delle 27 domande, ritenute utili a selezionare i pazienti con impegno NP è stata fatta sulla base dell’analisi della curva ROC. Dallo studio è inoltre emerso che un punteggio pari a 17 sembra essere suggestivo della presenza di NPSLE, con un’alta sensibilità, ma bassa specificità (in accordo con lo scopo del questionario). Allo stesso modo, se vengono considerati separatamente gli items SNC e Psych. i valori di cut-off sono rispettivamente 9 e 10.
Tale questionario è considerato un buon punto di partenza per identificare quei pazienti con sintomi NP, che necessitano di ulteriori valutazioni.
2.7 Trattamento
Il trattamento delle manifestazioni NP nel paziente affetto da LES comprende misure generali e trattamenti farmacologici specifici.
Il trattamento generale comprende la correzione di eventuali fattori di rischio cardiovascolare, la correzione di fattori aggravanti e l’inizio di una terapia sintomatica (es. terapia antiepilettica in caso di epilessia o terapia con psicofarmaci in caso di disordini psichiatrici).
Il trattamento specifico invece, dipende dalla natura del meccanismo patogenetico ipotizzato: infiammatorio o trombotico o, in alcuni casi, entrambi.
Qualora si sospetti una patogenesi infiammatoria/citotossica come nel caso di meningite asettica, neurite ottica, mielite trasversa, neuropatia periferica, epilessia refrattaria, psicosi, stato confusionale acuto, o in presenza di malattia attiva, il trattamento prevede l’utilizzo di glucocorticoidi da soli, o in associazione a immunosoppressori. In caso di NPSLE severo,
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44 refrattario alle terapie immunosoppressive convenzionali, si possono effettuare la plasmaferesi, l’infusione di IgG o la terapia con farmaci biologici.
La terapia con antiaggreganti e/o anticoagulanti è indicata nel caso in cui il NPSLE sia associato alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi (SAPL) o ,comunque, quando si sospetti che la causa del quadro clinico sia riconducibile ad un danno vascolare ischemico. La terapia anticoagulante trova impiego anche in casi di neurite ottica e corea, con positività degli anticorpi antifosfolipidi, o in casi di mielite trasversa refrattaria alla terapia immunosoppressiva. 74
Scopo della tesi
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