U
NIVERSITÀ DI
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e
Valutazione neuropsichiatrica nel
Lupus Eritematoso Sistemico
Relatore:
Chiar.mo Prof. Stefano Bombardieri Viola
Anno Accademico
NIVERSITÀ DI
P
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e
Chirurgia
Valutazione neuropsichiatrica nel
Lupus Eritematoso Sistemico
Candidata:
r.mo Prof. Stefano Bombardieri Viola
Anno Accademico 2013-2014
i
P
ISA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e
Valutazione neuropsichiatrica nel
Lupus Eritematoso Sistemico
Candidata:
r.mo Prof. Stefano Bombardieri Viola Signorini
ii
INDICE
SOMMARIO ... 1 1. INTRODUZIONE ... 1 1.1 Cenni storici ... 1 1.2 Definizione ... 1 1.3 Epidemiologia ... 1 1.4 Eziologia ... 2 Fattori genetici ... 2 Fattori ormonali ... 4 Fattori ambientali ... 5 1.5 Patogenesi ... 5 1.6 Quadro clinico ... 7 1.6.1. Sintomi costituzionali ... 7 1.6.2 Manifestazioni muscolo-scheletriche ... 8 1.6.3 Manifestazioni cutanee ... 8 1.6.4 Manifestazioni renali ... 10 1.6.5 Manifestazioni cardiovascolari ... 12 1.6.6 Manifestazioni pleuropolmonari ... 12 1.6.7 Manifestazioni ematologiche... 13 1.6.8 Manifestazioni gastrointestinali... 13 1.6.9 Manifestazioni neuropsichiatriche ... 14 1.7 Parametri di laboratorio ... 14 1.8 Classificazione/Diagnosi ... 17 1.9 Clinimetria ... 19 1.9.1 Indici di attività ... 19 1.9.2 Indici di danno ... 211.9.3 Qualità della vita ... 21
1.10 Trattamento ... 23
1.10.1 Trattamento del LES in assenza di impegno d’organo ... 23
1.10.2 Trattamento del LES con impegno d’organo ... 24
1.10.3 Altri trattamenti ... 25
1.11 Prognosi ... 26
iii
2.1 Classificazione del NPSLE ... 27
2.2 Epidemiologia ... 29
2.3 Patogenesi ... 29
2.4 Manifestazioni cliniche ... 31
2.5 Impatto clinico delle manifestazioni neuropsichiatriche e prognosi ... 34
2.6 Valutazione del paziente con NPSLE ... 34
2.7 Trattamento ... 43
3. SCOPO DELLA TESI... 45
4. MATERIALI E METODI ... 46
4.1 Disegno dello studio ... 46
4.2 Popolazione di studio ... 46
4.3 Valutazione dei pazienti ... 46
5. RISULTATI ... 52
5.1 Descrizione del campione ... 52
5.2 Valutazioni all’arruolamento ... 57
5.3 Risultati del questionario ... 61
5.4 Correlazione tra risultati questionario e qualità della vita ... 64
5.5 Relazione tra questionario e sintomi NP registrati in cartella ... 66
6. DISCUSSIONE ... 69
BIBLIOGRAFIA ... 87
1
SOMMARIO
Scopo
Gli scopi della presente tesi sono stati i seguenti:
- valutare la prevalenza dell’impegno neuropsichiatrico (NP) in una coorte di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) mediante la somministrazione di un questionario standardizzato,
- valutare l’impatto clinico delle manifestazioni neuropsichiatriche in termini di qualità della vita,
- valutare la concordanza tra quanto emerge dalla somministrazione del questionario e la valutazione clinica di routine effettuata dal medico durante la visita.
Materiali e metodi
Studio trasversale monocentrico condottoin pazienti affetti da LES valutati presso la UO di Reumatologia della AOUP, nel periodo compreso tra maggio 2014 e luglio 2014.
Il giorno dell’arruolamento i pazienti hanno risposto ad un questionario standardizzato volto a valutare la presenza di manifestazioni di tipo neuropsichiatrico potenzialmente attribuibili alla malattia autoimmune. In aggiunta sono stati raccolti dati relativi ala storia clinica, all’attività di malattia, al danno cronico e alla qualità della vita (SF36) al momento dell’arruolamento.
Risultati
Sono stati arruolati in totale 75 pazienti.
Sessantasette pazienti (89,33%) presentavano almeno uno dei sintomi elencati nel questionario considerato complessivamente (media dei punteggi totali 8,72 ± 8,52); 58 presentavano almeno un sintomo neurologico (media delle somme totali 5,47 ± 6,22) e 65 almeno un sintomo psichiatrico (media delle somme totali 3,25 ± 3,48).
Il punteggio totale del questionario non correla con età e durata di malattia mentre punteggi al questionario più elevati sono risultati statisticamente associati a valori più alti di attività di malattia (sia espressa da ECLAM che SLEDAI, p=0.019 e 0.013 rispettivamente) e di danno d’organo
2 (p=0.013). In particolare si è rilevata una correlazione tra un punteggio alto al questionario e valori più alti di attività di malattia e di danno d’organo.
L’analisi dei dati ha mostrato inoltre, una relazione inversamente proporzionale statisticamente significativa (p< 0,001) tra le componenti fisiche (physical component score) del questionario SF36 e il total score ottenuto al questionario, sia tra quest’ultimo e le componenti della salute mentale 8mental component scores) confermando che l’impegno neuropsichiatrico è significativamente correlato con un punteggio basso all’SF-36, quindi è associato ad una peggiore qualità della vita. Dei 75 pazienti arruolati, in 20 (26.7%) risultava la presenza di uno o più sintomi neuropsichiatrici alla consensuale valutazione clinica di routine; 8 (10.6%) presentavano sintomi neurologici, 13 (17.3%) riferivano sintomi psichiatrici.
Conclusioni
Possiamo concludere che il questionario utilizzato nel nostro studio è un valido strumento di screening per identificare pazienti con probabile impegno neuropsichiatrico da affiancare alla valutazione clinica del medico in quanto ne aumenta la sensibilità nel rilevare sintomi e/o segni altrimenti trascurati. Tali sintomi, anche se isolati possono avere una rilevanza clinica ed un impatto sul paziente in quanto si associano a peggiori performances fisiche e mentali.
Introduzione
1
1. INTRODUZIONE
1.1Cenni storici
Il termine "Lupus" fu utilizzato per la prima volta in ambito medico, nel XIII secolo per descrivere un ampio spettro di lesioni dermatologiche del volto, che, con una certa immaginazione, ricordavano quelle provocate da un morso di un lupo.
Solo nel 1851 fu utilizzato il termine Lupus Eritematoso, e nel 1872, grazie a Kaposi che evidenziò anche un coinvolgimento viscerale della malattia, nacque il termine Lupus Eritematoso Sistemico (LES). Negli anni '20-'30 il LES venne riconosciuto come entità clinica distinta. 1
1.2 Definizione
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica, ad eziologia sconosciuta e patogenesi autoimmunitaria con interessamento multisistemico.
1.3 Epidemiologia
Il LES è una malattia tipica delle giovani donne, avendo un picco di incidenza tra i 15 ed i 40 anni e un rapporto femmine:maschi di circa 10:1 nell'età adulta; 10-15:1 durante il periodo fertile, per decrescere lievemente fino a 8:1 dopo la menopausa.2
La prevalenza varia da 10 a 122 casi su 100.000 persone; questo range così ampio è dovuto soprattutto a differenze etniche: infatti si ha una prevalenza di 120 casi su 100.000 persone tra gli Afro-Caraibici, di 50 casi su 100.000 persone tra gli Asiatici ed infine di 12,5 su 100.000 persone tra i Caucasici.
L'incidenza è difficile da valutare, poiché risulta difficoltoso determinare il momento di insorgenza della malattia, vista la non-specificità di segni e sintomi 3; nei Caucasici, è stata comunque stimata tra 2 e 10 nuovi casi di LES su 100.000 abitanti per anno 4.
Introduzione
2
1.4 Eziologia
L'eziologia del LES è multifattoriale, in cui hanno un peso fattori genetici, ormonali ed ambientali, i quali, interagendo tra loro, conducono alla rottura della tolleranza immunologica che caratterizza la malattia.
Fattori genetici
Studi familiari ed epidemiologici hanno messo in evidenza una forte componente genetica e una significativa aggregazione familiare nel LES. Studi su gemelli hanno dimostrato una maggior frequenza di malattia negli omozigoti rispetto agli eterozigoti, con una concordanza di 29-75% nei primi e del solo 2-5% nei secondi.
La prevalenza familiare è risultata essere di 5,6% tra i soggetti con almeno un parente di primo grado affetto dal LES.2
Il ruolo dell’ereditarietà è stato inoltre confermato dalla significativa associazione tra LES e geni del complesso maggiore di istocompatibilità, definito human leukocyte antigen (HLA). Sono implicati in particolare gli alleli HLA di classe II e III, deputati rispettivamente al controllo delle risposte immuni, mediante la codifica di specifiche glicoproteine di membrana delle cellule immuno-competenti e alla produzione della sequenza iniziale del complemento. Tra gli alleli HLA di classe II, i più frequenti, nei Caucasici, sembrano essere i DR2 e DR3. Per quanto riguarda gli alleli di classe III, la prevalenza del LES è risultata particolarmente elevata nei soggetti con deficit congeniti del complemento, tra i quali i più comuni sono quelli delle prime frazioni (C2, C4). 5
Anche altri geni, non appartenenti al sistema HLA, sembrano capaci di conferire la suscettibilità per il LES; tali geni possono essere raggruppati in base al presunto meccanismo/via di trasduzione che viene ad essere alterata (tabella 1). 6
Introduzione
3
Tabella 1Vie geniche alterate
Degradazione del DNA, apoptosi e clearance dei detriti cellulari
FCGR2B, ACP5, TREX1, DNASE1, DNASE1L3, ATG5
Segnale mediato dal TLR e dall’IFN tipo I TLR7, IRF5, IRF7/PHRF1, IRF8, IRAK1, IFIH1, TYK2, PRDM1, STAT4, TREX1, ACP5
Segnale mediato dal NFκB IRAK1, TNFAIP3, TNIP1, UBE2L3,
SLC15A4, PRKCB Processazione degli immunocomplessi e
fagocitosi
C1Q, C1R/C1S, C2, C4A/B, FCGR2A/B, FCGR3A/B
Signaling e funzione dei linfociti B FCGR2B, BLK, LYN, BANK1, PRDM1, ETS1, IKZF1, AFF1, RASGRP3, IL10, IL21, NCF2, PRKCB, HLA- DR2 & DR3, MSH5, IRF8
Signaling e funzione dei linfociti T PTPN22, TNFSF4, CD44, ETS1, IL10, IL21, TYK2, STAT4, PRDM1, AFF1, IKZF1, HLA-DR2 & DR3
Signaling e funzione dei neutrofili e monociti ITGAM, ICAMs, FCGR2B, FCGR3A/B, IL10, IRF8
Venuti a conoscenza di questi geni e della loro rispettiva funzione, è stato possibile ipotizzare il ruolo eziopatogenetico sia della risposta immunitaria innata sia di quella adattativa (vedi figura 1) 7
Figura 1
Determinanti genici della patogenesi del lupus.
rappresentata da varianti geniche comuni, molti geni invece (C2, C4, C1q e TREX1) sono mutazioni rare. Alcune varianti geniche sembrano facilitare l’attivazione
innata; in particolare l’IFN 1; altre sembrano aumentare la reattività verso antigeni
sembrano innalzare la soglia di attivazione o regolazione delle cellule della risposta immunitaria adattativa, provocando la produzione di autoanticorpi.
promuovere l’infiammazione e il danno ad organo.
Fattori ormonali
La netta prevalenza del LES nel sesso femminile e la sua insorgenza nel periodo fertile suggeriscono un ruolo eziologico
considerato permissivo nei confronti della malattia
recettori presenti sui linfociti B e T, incrementandone la sopravvivenza e l’attivazione, quindi al prolungamento della
estrogeni endogeni possa influenzare l'attività di malattia e la prognosi: riportano una maggiore freq
ormonali come la gravidanza estrogeni esogeni 10.
Determinanti genici della patogenesi del lupus. La maggior parte dei geni associati al lupus è
rappresentata da varianti geniche comuni, molti geni invece (C2, C4, C1q e TREX1) sono Alcune varianti geniche sembrano facilitare l’attivazione della risposta immunitaria innata; in particolare l’IFN 1; altre sembrano aumentare la reattività verso antigeni
sembrano innalzare la soglia di attivazione o regolazione delle cellule della risposta immunitaria a produzione di autoanticorpi. Ulteriori varianti geniche potrebbero promuovere l’infiammazione e il danno ad organo. I geni associati al lupus sono mostrati in rosso.
La netta prevalenza del LES nel sesso femminile e la sua insorgenza nel periodo fertile eziologico importante degli ormoni sessuali, tanto che il sesso femminile è considerato permissivo nei confronti della malattia. E’ noto infatti che l
recettori presenti sui linfociti B e T, incrementandone la sopravvivenza e l’attivazione,
al prolungamento della risposta immunitaria. 8 Sembra inoltre che la concentrazione di estrogeni endogeni possa influenzare l'attività di malattia e la prognosi:
riportano una maggiore frequenza di riacutizzazioni di malattia durante
ormonali come la gravidanza9, il puerperio, la stimolazione all'ovulazione o l'assunzione di Introduzione
4 La maggior parte dei geni associati al lupus è rappresentata da varianti geniche comuni, molti geni invece (C2, C4, C1q e TREX1) sono della risposta immunitaria innata; in particolare l’IFN 1; altre sembrano aumentare la reattività verso antigeni-self; altre ancora sembrano innalzare la soglia di attivazione o regolazione delle cellule della risposta immunitaria Ulteriori varianti geniche potrebbero I geni associati al lupus sono mostrati in rosso.
La netta prevalenza del LES nel sesso femminile e la sua insorgenza nel periodo fertile importante degli ormoni sessuali, tanto che il sesso femminile è che l’estradiolo può legarsi a recettori presenti sui linfociti B e T, incrementandone la sopravvivenza e l’attivazione, contribuendo Sembra inoltre che la concentrazione di estrogeni endogeni possa influenzare l'attività di malattia e la prognosi: alcuni autori infatti uenza di riacutizzazioni di malattia durante rapidi cambiamenti stimolazione all'ovulazione o l'assunzione di
Introduzione
5 Anche alcuni fattori neuroendocrini sembrano predisporre alla malattia: infatti, nei pazienti affetti da LES sono state dimostrate alterazioni della funzione ipotalamica e/o ipofisaria, le più importanti delle quali sembrano essere l’aumento della secrezione di prolattina 11 e la riduzione della secrezione di cortisolo in risposta allo stress 12.
Fattori ambientali
Includono la luce ultravioletta, agenti infettivi e farmaci.
Tra i fattori ambientali, la luce ultravioletta (UV) è il fattore che ha dimostrato la più forte associazione con l’attività di malattia. I raggi UV, infatti, sembrano essere responsabili di attivazioni o riacutizzazioni di malattia fino al 70% dei pazienti 13. I meccanismi ipotizzati del danno da UV sono molteplici e includono alterazioni della struttura del DNA con conseguente aumento della immugenicità e l’induzione dell’apoptosi dei cheratinociti con conseguente formazione di aggregati di antigeni nucleari e citoplasmatici sulla superficie cellulare.
Inoltre, è stato ampiamente studiato il ruolo delle infezioni. Alcuni studi suggeriscono che, tra i possibili virus chiamati in causa, il virus di Epstein Barr possa giocare un ruolo come fattore scatenante la risposta autoimmunitaria in individui suscettibili geneticamente predisposti. Uno studio condotto su pazienti di età inferiore a 20 anni, affetti da LES ha mostrato, infatti, una prevalenza dell’infezione da EBV superiore rispetto al gruppo di controllo 14.
Infine è noto il ruolo di alcuni farmaci nella patogenesi della malattia nella forma definita “lupus da farmaci”5. Alla base di questo fenomeno ci sono complessi meccanismi farmacogenetici, per cui individui definiti “acetilatori lenti” sono più predisposti a sviluppare LES in seguito all’assunzione di alcuni farmaci 15.
1.5 Patogenesi
Gli eventi chiave nella patogenesi del LES sono la iperattività dei linfociti B e T che conduce alla produzione di autoanticorpi e le alterazioni della regolazione della risposta immunitaria.
La produzione di anticorpi è il disordine immunologico principale nel LES, anche se, nell’uomo, è un elemento necessario ma non sufficiente per lo sviluppo della malattia. Si tratta di
immunoglobuline dirette verso antigeni nucleari, citoplasmatici, antigeni di superficie di alcune cellule o antigeni sierici. La loro deposizione
complemento e/o di altri mediatori dell’ dell’infiammazione, il rilascio di citochine tissutale e d’organo.16
I meccanismi con cui gli anticorpi
1. Azione citolitica o citotossica:
cellulare e causano la citolisi delle cellule. Gli danno sono l'anemia, la trombocitopenia
di LES.
2. Formazione di immunocomplessi provocando infiammazione nei siti di richiamo di cellule fagocitiche.
3. Penetrazione all’interno di cellule e interferenza con funzioni cellulari vitali meno noti) (vedi figura
Figura 2 Schema eziopatogenetico del LES
immunoglobuline dirette verso antigeni nucleari, citoplasmatici, antigeni di superficie di alcune antigeni sierici. La loro deposizione, in organi e tessuti, determina l’attivazione del altri mediatori dell’infiammazione, provocando la chemiotassi di cellule dell’infiammazione, il rilascio di citochine pro-infiammatorie ed enzimi proteolitici, qu
I meccanismi con cui gli anticorpi possono causare danno sono molteplici; i principali sono:
Azione citolitica o citotossica: gli anticorpi si legano agli antigeni, espressi sulla superficie cellulare e causano la citolisi delle cellule. Gli esempi più caratteristici di questo tipo di danno sono l'anemia, la trombocitopenia e la neutropenia, che possono presentarsi nel corso
Formazione di immunocomplessi: gli anticorpi si legano ai rispettivi auto
ammazione nei siti di deposito tramite l’attivazione del complemento e il richiamo di cellule fagocitiche.
Penetrazione all’interno di cellule e interferenza con funzioni cellulari vitali (vedi figura 2).
Schema eziopatogenetico del LES
Introduzione
6 immunoglobuline dirette verso antigeni nucleari, citoplasmatici, antigeni di superficie di alcune determina l’attivazione del la chemiotassi di cellule ed enzimi proteolitici, quindi danno
possono causare danno sono molteplici; i principali sono:
antigeni, espressi sulla superficie più caratteristici di questo tipo di e la neutropenia, che possono presentarsi nel corso
: gli anticorpi si legano ai rispettivi autoantigeni deposito tramite l’attivazione del complemento e il
Introduzione
7
1.6 Quadro clinico
Il quadro clinico del LES è estremamente vario e comprende sia sintomi costituzionali, sia sintomi dovuti all’impegno d’organo specifico. La frequenza delle più comuni manifestazioni cliniche nel LES è mostrata nella tabella 2.
Tabella 2 Frequenza delle malattie cliniche in corso di LES
Manifestazioni cliniche Frequenza di presentazione
Sintomi costituzionali 70-90% Atralgie 53-95% Artrite 53-95% Alopecia 11-45% Lesioni cutanee 60-80% Rash malare 39-61% Fotosensibilità 11-45% Sierosite 31-63% Fenomeno di Raynaud 18-58% Impegno renale 31-75% Vasculite 21-50% Impegno neurologico 20-80% Linfoadenopatia 10-59% Impegno gastrointestinale 18-45% Piastrinopenia 7-45% Anemia 30-78% Leucopenia 41-66%
Tratto da : Mosca M, Bombardieri S. Connettiviti. In: Reumatologia. Ed Idelson-Gnocchi2008:157-69.
1.6.1. Sintomi costituzionali
Tra i sintomi costituzionali sono compresi: febbre, astenia, perdita di peso, anoressia e malessere generale. La febbre è di solito bassa e raramente supera i 38,5°C ; quando questo succede si deve pensare ad una possibile infezione concomitante.
Introduzione
8
1.6.2 Manifestazioni muscolo-scheletriche
Articolazioni, muscoli e altre strutture periarticolari sono il sistema più comunemente colpito nel LES, interessando il 53-95% dei pazienti.17
L’interessamento articolare si presenta con artralgia e/o segni di artrite. Le artralgie sono di solito diffuse, mentre l’artrite si presenta soprattutto a carico delle piccole articolazioni come le interfalangee prossimali e le metacarpo-falangee, dei polsi e delle ginocchia, con distribuzione simmetrica nei due terzi dei casi. Raramente si può manifestare un’artrite deformante, denominata artrite di Jaccoud, caratterizzata da sublussazioni e contratture che comportano deformità riducibili, raramente associata ad erosioni.
L’impegno muscolare invece è caratterizzato da mialgie diffuse, astenia e rigidità muscolare; più raramente si ha una vera e propria miosite con conseguente incremento degli enzimi muscolari o una miopatia da farmaci, in particolare da cortisone.
1.6.3 Manifestazioni cutanee
Il 90% dei pazienti affetti ha un interessamento cutaneo; solo il 40% risulta essere fotosensibile.Le lesioni cutanee sono tutt’oggi classificate utilizzando la classificazione di Gilliam che le divide in lesioni specifiche e non-specifiche; quelle specifiche sono distinte ulteriormente in lesioni acute, subacute e croniche. 18
Lesioni specifiche Lesioni acute
Le lesioni acute possono presentarsi come: il tipico rash a farfalla, un eritema generalizzato o come lesioni bollose. Il rash a farfalla (o malare) si localizza nella zona centrale del volto (figura 3) ; è associato alla forma sistemica di malattia e a manifestazioni d’organo. 19 Le lesioni acute solitamente scompaiono senza lasciare alcuna cicatrice o alterazione della pigmentazione. 20
L’eritema generalizzato è caratterizzato da un’eruzione cutanea maculo papulare che tende a confluire, spesso pruriginosa; le lesioni bollose, invece, si presentano soprattutto a livello della parte superiore del tronco e del collo: possono essere piccole e disposte su un fondo eritemato-edematoso o più ampie a contenuto siero-ematico.
Introduzione
9
Lesioni subacute
Le lesioni subacute si presentano di solito nelle aree fotoesposte; si distinguono due tipi di manifestazioni:
- La forma papulosquamosa (psoriasiforme) con lesioni tendenzialmente confluenti e desqumanti, ad aspetto reticolato.
- La forma anulare-policiclica con lesioni a progressione periferica e risoluzione centrale (figura 4)
Il lupus cutaneo subacuto è associato agli anticorpi anti-Ro/SSA e anti-La/SSB nel 70% dei casi.21
Lesioni croniche
Le lesioni croniche comprendono il lupus eritematoso discoide (LED), il lupus prufundus (o panniculite) e il lupus tumidus. 22 Il LED può essere localizzato, se interessa il collo o la testa, o diffuso, se si estende al di sotto del collo; esordisce con papule sollevate che tendono ad allargarsi, con modesta componente infiltrativa, che evolve in zone di ipercheratosi. Caratteristica è inoltre, una cicatrice atrofica centrale che, se interessa il cuoio capelluto, determina alopecia cicatriziale (figure 5 e 6). Il lupus prufundus è raro: è caratterizzato da lesioni nodulari che infiltrano profondamente il derma ed il sottocute; interessa soprattutto le estremità, le natiche, il volto e il tronco. Anche il lupus tumidus è poco frequente ed è caratterizzato da papule eritematose orticariodi che si presentano al volto, alle estremità degli arti superiori e al petto.
Lesioni non specifiche
Tra le lesioni non-specifiche si ritrovano: orticaria, vasculite, porpora e livedo reticularis. Quest’ultima si associa spesso alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi e si riscontra nel 30-40% dei pazienti con LES, peggiorandone la prognosi.22
Introduzione
10
1.6.4 Manifestazioni renali
Circa la metà dei pazienti affetti da LES presenta impegno renale; di solito il rene tende ad essere coinvolto dalla malattia entro i primi 2 anni, più raramente dopo 5 anni. 23 I quadri clinico-patologici della nefropatia lupica sono molto variabili per tipo e gravità, ma in generale si può affermare che l’impegno di questo organo comporta una prognosi severa e necessita di terapia tempestiva e aggressiva. Anche il quadro clinico è variabile: si può avere proteinuria asintomatica, ematuria asintomatica, sindrome nefritica, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, glomerulonefrite rapidamente progressiva 5.
Fondamentale è la classificazione istologica della nefrite lupica, basata sullo studio mediante microscopio elettronico e immunofluorescenza del tessuto renale: oggi si fa riferimento a quella stilata dall’ ISN/RPS (International Society of Nephrology / Renal Pathology Society) nel 2003 che ha tentato di eliminare le ambiguità presenti nella prima classificazione, fatta dalla WHO nel 1974, e ha inserito anche elementi riguardanti l'attività o la cronicità delle lesioni.24 (tabella 3)
Figura 3 Rash a farfalla Figura 4 Lupus eritematoso subacuto: lesioni
cutanee di aspetto anulare-policiclico
Introduzione
11
Tabella 3 Classificazione istologica della nefrite lupica (International Society of Nephrology/ Renal
Pathology Society, 2003)
Classe
Classe I Nefrite lupica mesangiale minima
Glomeruli normali alla MO, ma depositi immuni mesangiali all’IF.
Classe II Nefrite lupica proliferativa mesangiale
Ipercellularità puramente mesangiale di qualsiasi grado o espansione della matrice mesangiale alla MO, con depositi immuni mesangiali.
Alcuni depositi isolati sub epiteliali o sub endoteliali possono essere vivibili all’IF o alla ME, ma non alla MO.
Classe III Nefrite lupica focale
Attiva o inattiva focale, segmentaria o globale endo- o extracapillare che coinvolge <50% di tutti i glomeruli, tipicamente con depositi immuni subendoteliali focali, con o senza alterazioni mesangiali.
Classe IV Nefrite lupica diffusa
Attiva o inattiva diffusa, segmentaria o globale endo- o extracapillare che coinvolge ≥50% di tutti i glomeruli, tipicamente con depositi immuni subendoteliali diffusi, con o senza alterazioni mesangiali. Questa classe si divide in nefrite lupica segmentaria diffusa(IV-S) quando ≥50% dei glomeruli coinvolti presenta lesioni globali e nefrite lupica globale diffusa (IV-G) quando ≥50% dei glomeruli coinvolti presenta lesioni globali. Segmentaria è definita una lesione glomerulare che coinvolge meno della metà della matassa glomerulare. Questa classe comprende casi con depositi a ad ansa a “fil di ferro” diffusi, ma con proliferazione glomerulare scarsa o assente.
Class V Nefrite lupica membranosa
Depositi immuni subepiteliali globali o segmentari o loro sequele morfologiche alla MO o all’ IF o alla ME, con o senza alterazioni mesangiali.
La nefrite di classe V può presentarsi in combinazione con la nefrite di classe III o IV, caso in cui saranno diagnosticate entrambe.
La nefrite di classe V può mostrare sclerosi avanzata.
Classe VI Nefrite lupica sclerotica avanzata
≥90% dei glomeruli è globalmente sclerosato, senza alcuna attività residua. MO= microscopia ottica; IF= immunofluorescenza; ME= microscopia elettronica
Adattato da: Weening JJ, et al: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 15:241, 2004
Alcuni studi hanno dimostrato che la nefrite lupica classe IV è la più comune (circa il 40%), mentre le classi III e V si ritrovano rispettivamente nel 25% e 5% dei casi. Si può passare da una classe all’altra spontaneamente, o in seguito a terapia. La prognosi è peggiore quando coesistono alterazioni membranose e proliferative. 25
Introduzione
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1.6.5 Manifestazioni cardiovascolari
L’impegno cardiaco nel LES è piuttosto frequente. Il quadro più comune è quello della pericardite, caratterizzata dalla presenza di fluido, solitamente essudatizio, tra i due foglietti pericardici. La miocardite è rara e sembra essere dovuta ad una vasculite dei più piccoli vasi coronarici. Si può poi presentare una cardiopatia ischemica, caratterizzata sul piano clinico, dall’angina pectoris o dall’infarto, secondaria a lesioni coronariche di tipo vasculitico, di tipo trombotico, nell’ambito della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, o di tipo aterosclerotico: queste ultime sono più frequenti e la loro insorgenza è favorita da fattori di rischio cardiovascolare quali,’ipertensione, dislipidemia, diabete etc.. Per quanto riguarda l’endocardio, nel LES si può presentare l’endocardite verrucosa atipica ( di Libman e Sacks), caratterizzata da vegetazioni verrucose che si trovano più frequentemente adese ai lembi valvolari. 5
1.6.6 Manifestazioni pleuropolmonari
La pleurite interessa circa la metà dei pazienti con LES, con o senza versamento pleurico. Per quanto riguarda le lesioni a carico del parenchima polmonare si possono presentare come polmonite lupica acuta oppure come polmonite interstiziale cronica. La polmonite lupica acuta è caratterizzata da infiltrati infiammatori diffusi, prevalenti alle basi polmonari e spesso si associa a febbre, dispnea ed emottisi; è importante fare diagnosi differenziale con la polmonite infettiva, che nel LES è ancora più frequente. La polmonite interstiziale cronica è più frequente della forma acuta ed è caratterizzata da un infiltrato infiammatorio interstiziale, localizzato a livello delle basi. Il pattern funzionale è di tipo restrittivo, mentre alla radiografia si può osservare il tipico aspetto "a nido d'ape", soprattutto nelle fasi avanzate di malattia. Comune è l’evoluzione verso la fibrosi polmonare. Un quadro raro, ma tipico nel LES, è lo shrinking lung (polmone coartato) caratterizzato da insufficienza respiratoria restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali.
Nei pazienti con lupus infine, può instaurarsi un quadro di ipertensione polmonare associato o meno ad embolia.
Introduzione
13
1.6.7 Manifestazioni ematologiche
Le manifestazioni ematologiche nel LES sono molto comuni, tanto da essere incluse tra i criteri diagnostici stilati dall'ACR (American College of Rheumatology)
Anemia
L'anemia si presenta in circa la metà dei pazienti e può essere di natura immunologica o non immunologica. Quest’ultima è la forma più frequente e può essere secondaria a: malattia infiammatoria cronica, carenza di ferro, patologia renale, farmaci. In tutti questi casi si tratta di un'anemia normocromica normocitica dovuta ad un’ inibizione dell'eritropoiesi 26. La classica anemia emolitica a patogenesi autoimmune con test di Coombs positivo e reticolocitosi invece, si riscontra in circa il 10% dei pazienti. 27
Leucopenia e linfopenia
La leucopenia (GB < 4500/mm3) è una delle alterazioni ematologiche più frequenti nel LES, soprattutto nelle fasi attive; ha una significativa associazione con rash cutaneo, linfopenia ed elevato titolo di anti-DNA. Nella maggior parte dei casi la leucopenia è dovuta ad anticorpi anti-leucociti, ma talvolta può essere secondaria a ridotta produzione midollare, sequestro splenico o a farmaci. Frequente è anche la linfopenia immuno-mediata, la quale sembra essere correlata con la positività per gli anticorpi anti- Ro, anti-La, anti-Sm, and anti-RNP sia nel lupus sistemico che cutaneo.28
Piastrinopenia
La piastrinopenia (PLT< 150000/mm3) è di solito dovuta ad anticorpi anti-piastrine, ma può essere anche un elemento della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, la quale può fare parte dello spettro delle manifestazioni del LES. 5
1.6.8 Manifestazioni gastrointestinali
In meno del 5% dei casi si ha un coinvolgimento dell’esofageo con disfagia e ridotta peristalsi. Ancora più raramente si possono manifestare gastrite od ulcera peptica, mentre a livello intestinale si possono avere quadri di colite o enterite. Nella maggior parte dei casi questi quadri sono di natura iatrogena, mentre più raramente sono dovuti a vasculite. Raro è anche l’impegno pancreatico, con quadri di pancreatite di grado severo, spesso secondario a terapia cortisonica. L’impegno epatico è spesso caratterizzato da epatomegalia e aumento delle transaminasi, che possono essere espressione
Introduzione
14 di una epatite lupica, oppure di un’epatopatia iatrogena. L'ascite può manifestarsi per la presenza di sindrome nefrosica o nell'ambito di un diffuso interessamento infiammatorio delle sierose (polisierosite).
1.6.9 Manifestazioni neuropsichiatriche
Sia l’impegno neurologico che psichiatrico saranno discussi nel dettaglio nel paragrafo 2
1.7 Parametri di laboratorio
La VES è aumentata nel 54-94% dei pazienti con LES ed è frequentemente associata a febbre, astenia, alopecia e mialgie.26 I livelli di PCR invece sono di solito normali o di poco aumentati; livelli notevolmente alti suggeriscono un’infezione intercorrente.
Le gammaglobuline sono aumentate nel 70-80% dei casi 5 come espressione dell’iperattività policlonale dei linfociti B.
La complementemia è in genere ridotta, soprattutto nelle fasi di attività di malattia; questo è di solito dovuto ad un eccessivo consumo di tali proteine ma, talvolta può essere secondario ad un deficit congenito del complemento. Le frazioni complementari che vengono dosate più comunemente sono C3 e C4.
Ovviamente anche l'esame emocromocitometrico è fondamentale: si possono evidenziare alterazioni in tutte le linee cellulari con consequente anemia, leucopenia e/o trombocitopenia.
Fondamentalè è infine la ricerca degli autoanticorpi non organo-specifici.
Gli anticorpi antinucleo (ANA), sono i più importanti per l’elevata frequenza ed il significato clinico: sono presenti infatti in circa il 95% dei soggetti con malattia attiva. Tra gli ANA sono state individuate varie specie anticorpali, tra cui:
- Anti- DNA nativo o a doppia elica (dsDNA): hanno un’ alta specificità, per cui sono utilizzati come criterio diagnostico (sono positivi in circa il 70-98% dei soggetti affetti). Sono inoltre associati all’attività di malattia ed in particolare alla glomerulonefrite. Recentemente è stata dimostrata la presenza di un sottogruppo di tali anticorpi in grado di
Introduzione
15 cross-reagire con gli N-methyl-D-aspartate receptors e, con meccanismo eccitotossico, sembrano indurre l’apoptosi delle cellule neuronali. Gli anti-NMDAR si ritrovano in circa il 40% dei soggetti con LES e alcuni studi mettono in evidenza la correlazione tra questi anticorpi e le manifestazioni neuropsichitriche del LES. 29
- Anti-DNA denaturato o a singola elica (ssDNA) - Anti-istone
- Anticorpi diretti verso antigeni nucleari estraibili (ENA): tra questi vi sono gli anti-Sm, che sono un marker altamente specifico per LES anche se la loro correlazione clinica resta ancora non chiara; gli anti-nRNP, gli anti-Ro/SSA e gli anti-La/SSB.
Oltre agli ANA, nel LES si possono ritrovare gli anticorpi anti-citoplasmatici, come l’antiproteina P ribosomiale: tale anticorpo sembra essere capace di penetrare nella cellula dove provoca alterazioni della funzione cellulare e danno d’organo; gli anticorpi anti-molecole di superficie cellulare, come gli antieritrociti, gli antilinfociti, gli antipiastrine: questi provocano la lisi delle cellule cui si legano, provocando anemia emolitica, linfopenia e trombocitopenia rispettivamente; gli anticorpi anti-fattori sierici, quali il fattore reumatoide e gli anticoagulanti circolanti, diretti contro singoli anti-fattori della coagulazione.
Nel 30-40% dei pazienti con LES si ritrovano anche gli anticorpi antifosfolipidi (aPL). 29
A differenza di quello che ci suggerisce il nome, tali anticorpi non reagiscono con i fosfolipidi, ma con proteine plasmatiche leganti i fosfolipidi (cofattori) quali: la b2-glicoproteina I (b2-GPI),la protrombina, l’ annessina V, la proteina S, e la proteina C. Gli aPL più ricchi di significato clinico sono gli anticoagulanti lupici, gli anticorpi anticardiolipina e gli anticorpi anti β2GPI.
Gli anticoagulanti lupici (LAC) comprendono anticorpi anti-β2GPI, antitrombina e probabilmente anche antiannessina V; essi provocano l’inibizione dell’attivazione della protrombina in trombina e quindi di fibrinogeno in fibrina con conseguente ritardo nella formazione del coagulo.
Gli anticardiolipina (aCL) comprendono autoanticorpi specifici per complessi costituiti da fosfolipi e β2GPI. Hanno maggiore significato clinico quelli di istotipo IgG e IgM.
Gli anti β2GPI sono specifici per la β2GPI. Tale proteina ha attività anticoagulante naturale e in parte, si lega alle lipoproteine ossidate a bassa densità per neutralizzare gli effetti pro infiammatori e probabilmente promuoverne la clearance.
Gli aPL sono stati messi in relazione con una ben definita sindrome clinica: la sindrome da anticorpi aPL, caratterizzata da trombosi arteriose e/o venose e impegno ostetrico con perdita fetale e/o embrionale e/o prematurità.
Introduzione
16 Nei pazienti con LES, la presenza di aPL peggiora la prognosi, aumentando il rischio di eventi cardiovascolari, trombosi, trombocitopenia, ulcere cutanee, anemia emolitica e livedo reticularis. Inoltre tali anticorpi sembrano coinvolti nella patogenesi del danno cerebrale, nei pazienti con NPSLE. In particolare gli anti-β2GPI sono i più trombogenici e potrebbero agire come fattore procoagulante a livello del circolo cerebrale o, direttamente, interagendo con le cellule neuronali. La ricerca dei diversi tipi di autoanticorpi nel LES è molto utile in quanto molti di essi hanno una correlazione con la clinica o una correlazione con l’attività di malattia. Questo aspetto è di grande aiuto per il medico nel decidere l’iter diagnostico e il trattamento più adeguati per il paziente (tabella 4).
Tabella 4 Autoanticorpi e manifestazioni cliniche Anticorpi Frequenza
%
Più frequenti associazioni cliniche Correlazione con l'attività di
malattia
ANA > 90 Non specifiche No
Anti-dsDNA 40-60 Nefrite Possibile
Anti-istone 70 29 Lupus da farmaci (anti H2a, anti H2b) No
Anti-Sm 20-40 29 Non chiara Non chiara
Anti-RNP 30-40 Fenomeno di Raynaud No
Anti-SSA/Ro 30-45 Xeroftalmia, Xerostomia, Lupus cutaneo, fotosensibilità, Lupus neonatale
No
Anti-SSB/La 10-15 Xeroftalmia,Xerostomia, Lupus cutaneo, fotosensibilità, Lupus neonatale
No
Anti-Ribosomiale P
10-20 Impegno neurologico No
aPL 30 Manifestazioni da ipercoagulabilità Variabile
Introduzione
17
1.8 Classificazione/Diagnosi
La classificazione di lupus eritematoso sistemico si basa sia su criteri clinici che di laboratorio. Nel 1982 l’American College of Rheumatology (ACR) ha rielaborato i vecchi criteri classificativi per il LES, stilati nel 1971, escludendo elementi con bassa sensibilità e specificità come alopecia e fenomeno di Raynaud, e aggiungendone dei nuovi come gli anticorpi anti-DNA ed anti-Sm. 30 Nel 1997 tali criteri sono stati nuovamente rivisitati in seguito all’evidenza di una correlazione tra sindrome da anticorpi antifosfolipidi e LES (tabella 5). 31
Nel 2012, il Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), un gruppo internazionale di ricerca sul LES, ha rivisto i criteri dell’ACR con lo scopo di migliorarne la rilevanza clinica, trovare requisiti più rigorosi, ma soprattutto tenere conto delle nuove conoscenze acquisite riguardo gli auto-anticorpi e dell’importanza dei bassi livelli di complemento (C) osservati nei pazienti con LES.
Il risultato di questo studio è stato la creazione di 17 criteri classificativi: 11 clinici e 6 immunologici.
Tra le varie modifiche apportate dallo SLICC ai criteri ACR ricordiamo l’aggiunta di due nuovi criteri: l’anti-β2 glicoproteina e i bassi livelli di C (C3, C4 e CH50) che, come sappiamo hanno un ruolo importante nella patogenesi del LES.
Secondo la classificazione SLICC, per formulare la diagnosi di LES il paziente deve soddisfare 4 criteri, di cui almeno uno deve essere un criterio clinico e almeno uno immunologico; oppure il paziente ha una biopsia renale compatibile con nefrite lupica e positività per gli anticorpi ANA o anti-DNA. I criteri classificativi SLICC hanno maggiore sensibilità, ma non maggiore specificità, rispetto ai criteri classificativi rivisti dell’ACR. 32
Introduzione
18
Tabella 5. Criteri classificativi ACR e SLICC per il LES
1997 ACR 2012 SLICC Cutaneous Manifestation 4 items Malar rash Discoid rash Photosensitivity Oral ulcers 4 items ACLE/SCLE CCLE Oral ulcers
Non scarring alopecia
Joints
1 item
Nonerosive arthritis ≥ 2 peripheral joints, characterized by pain, tenderness or swelling
1 item
Synovitis ≥ 2 peripheral joints, characterized by pain, tenderness, swelling or morning stiffness ≥ 30 min
Serositis
1 item
Serositis (any of the following):
pleuritis, pericarditis pleural effusion, pericarditis, EKG
1 item
Serositis (any of the following):
pleuritis, typical pleurisy > 1day, history, rub, evidence of pleural effusion, pericarditis, typical pericardial pain >1day, EKG evidence of pericardial fusion
Renal Disorder
1 item
Renal disorder (any of the following): proteinuria > 0.5g/day, cellular casts
1 item
Renal disorder
(ny of the following): urine protein/creatinine ratio or urinary protein concentration of 0.5 g of protein/24 h, Red blood cell casts
Neurologic Disorder
1 item
Neurologic disorder (any of the following): seizures, psychosis (in the absence of offending drugs or known metabolic derangements)
1 item
Neurologic disorder (any of the following): seizures,psychosis, mononeuritis multiplex, myelitis, peripheral or cranial neuropathy, acute confusional state (in the absence of other causes)
Hematological disorder
1 item
Hematologic disorder (any of the following): hemolytic anemia with elevated reticulocytes, leukopenia <4000/mm3 on ≥ 2 occasions, lymphopenia < 1500/mm3 or ≥ 2 occasions, thrombocytopenia <100,000/mm3 3 items -Hemolytic anemia -Leukopenia or lymphopenia <4000/mm3, <1000/mm3 separately at least once) -Thrombocytopenia (<100,000/mm3) at least once Immunologic abnormal 2 items
-Positive anti-dsDNA, anti-Sm or antiphospholipid antibodies - Positive ANA (by
immunofluorescence or an equivalent assay)
6 items
- Positive ANA
- Positive anti-dsDNA (except ELISA) on ≥ 2 occasions -Anti-Sm
-Antiphospholipid antibody (including lupus anticoagulant, false-positive RPR,
anticardiolipin, anti-b2 glycoprotein 1)
- Low complement (C3, C4 or CH50)
- Direct Coombs test in the absence of hemolytic anemia
Diagnosis Satisfy 4 or more items Satisfy 4 items (with one having to be a clinical item and one having to be an immunologic item), e.g. lupus nephritis, in the presence of at least one of the immunologic variables
Introduzione
19
1.9 Clinimetria
L’ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, decorso e outcome nei pazienti con LES ha reso necessaria l’elaborazione di strumenti che possano permettere una rapida ed omogenea valutazione del livello di attività e cronicità della malattia, considerando le varie manifestazioni cliniche e la loro gravità. In particolare un’accurata valutazione dell’attività di malattia e del danno nel LES è fondamentale per:
• valutare il decorso della malattia in studi longitudinali clinici e osservazionali,
• distinguere i diversi quadri di impegno d’organo della malattia,
• valutare la risposta a nuovi farmaci,
• valutare l’outcome dei pazienti 33
1.9.1 Indici di attività
L’attività di malattia può essere definita come la presenza di una manifestazione clinica o di laboratorio reversibile, che riflette la presenza di un processo immunologico e infiammatorio in uno o più organi, in quel preciso momento.
Sin dagli anni ‘80 sono stati proposti circa 60 metodi diversi per valutare l’attività del LES, ma tuttora non esiste un metodo gold standard.
I metodi sviluppati vengono divisi in due tipi:
- globali tra i più utilizzati ricordiamo: il Systemic Lupus Activity Measure (SLAM), il Lupus Activity index (LAI), lo SLE Disease Activity Index (SLEDAI), l’European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM) che forniscono una misura generale dell’attività di malattia;
- per organo/sistema tra i quali ricordiamo il British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) che valuta l’attività di malattia in un singolo organo/sistema. (tabella 6) 34
Introduzione
20
Tabella 6. Caratteristiche dei più comuni indici di attività di malattia impiegati nel LES
BILAG SLAM LAI SLEDAI ECLAM
Anno di sviluppo 1988 1989 1989 1992 1992 Numero di items 86 30 14 24 30 Numero di organi/sistemi valutati 8 9 8 9 10 Periodo valutato (giorni) 28 28 14 10 28 Sistema di scoring
Individuale Globale Globale Globale Globale
Oggettivo/ Soggettivo
Entrambi Soggettivo Entrambi Oggettivo Entrambi Valutazione severità Sì Sì Sì No No Variabili immunologiche No No Si Si Si Terapia No Sì No No No Rilevanza per trials clinici Disponibile un punteggio di gravità per sistema/organo e il punteggio varia se l’item migliora o peggiora Difficoltà nel distinguere pazienti con multiple manifestazioni lievi o in miglioramento da quelli con una o due manifestazioni severe Pochi items definiti e include stime eseguite dal medico sull’attività di malattia e sulla terapia medica Non include la gravità dell’impegno d’organo. Non valuta il miglioramento o il peggioramento delle manifestazioni Il punteggio globale tende a non tener di conto del cambiamento della gravità nel tempo
Introduzione
21
1.9.2 Indici di danno
La sopravvivenza dei pazienti con LES è notevolmente aumentata negli ultimi 50 anni e con essa è aumentato l’impatto che il danno d’organo-terminale ha sulla morbilità e mortalità del paziente. 35
Per tale motivo è stato elaborato nel 1985, in occasione della Conference on Prognosis Studies in SLE, il concetto di danno. 36
Con il termine danno si indica una compromissione irreversibile, permanente della funzionalità di un organo o apparato che può essere causato dalla malattia, dagli effetti avversi dei farmaci o dalle comorbidità.
Nel 1996, il Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), con l’approvazione dell’ACR, ha sviluppato un indice di danno, noto come SLICC/ACR Damage Index (SDI).
1.9.3 Qualità della vita
Il LES è un malattia cronica e come tale ha significative ripercussioni sugli aspetti fisici, sociali e psicologici della vita del paziente; per questo motivo nella valutazione del paziente affetto da LES è importante anche lo studio della qualità della vita, che fa riferimento all’impatto che la malattia e le terapie hanno sulle capacità del paziente e alla visione che il paziente ha nei confronti della propria salute.
La valutazione della qualità della vita (QoL) consente una valutazione più completa della malattia e, in alcuni casi, sembra essere un indicatore più sensibile della risposta al trattamento rispetto agli indici di attività o di danno. Inoltre informazioni sulla QoL possono essere d’aiuto a medici e pazienti nel trovare la cura più adatta.
Introduzione
22 Le metodiche di misurazione della QoL si possono distinguere in:
- questionari generici: tra questi il più utilizzato è lo Short form 36 (Sf-36)
- questionari malattia-specifici: tra questi ci sono questionari sviluppati per altre malattie, come l’artrite reumatoide, poi impiegati per il LES e questionari LES-specifici.
I principali sono riassunti nella tabella 7. 37
Tabella 7 Questionari sulla qualità di vita (QoL) usati nel LES
Tipo Questionario Impatto
fisico/funzionale
Impatto
sociale/emotivo
Numero di items
Generici SF-36 Sì Sì 36
EQ-5D Sì Sì 5 (contiene anche
una scala visuo-analogica) WHOQOL-Bref Sì Sì 26 NHP Sì No 38 SIP Sì Sì 136 Malattia-specifico HAQ Sì No 20 AIMS Sì Sì 78 LES-specifico SLEQOL Sì Sì 40 SCC Sì Sì 38 Lupus QoL Sì Sì 34
Introduzione
23
1.10 Trattamento
Il trattamento non farmacologico comprende alcune misure di carattere generale come: evitare l’eccessiva esposizione ai raggi ultravioletti, l’assunzione di alcuni farmaci e il fumo di sigaretta.
Il trattamento farmacologico del LES ha lo scopo di: trattare l’infiammazione, alleviare i sintomi, ridurre l’incidenza di riacutizzazioni e prevenire danni d’organo.
In base alla severità di malattia si distinguono 2 tipi di trattamento: quello della malattia senza coinvolgimento di organi e quello della malattia con impegno d’organo. Nel primo caso, i farmaci impiegati hanno solitamente pochi eventi avversi, mentre nel secondo caso si utilizzano farmaci che, sopprimendo il sistema immunitario (immunosoppressori/ agenti citotossici), provocano severi eventi avversi; per questo si dovrebbero utilizzare solo nelle forme di malattia moderato-severe.
1.10.1 Trattamento del LES in assenza di impegno d’organo
I farmaci che possono essere impiegati nel LES di lieve entità sono:
- antinfiammatori non steroidei (FANS);
- corticosteroidi: si preferisce utilizzare steroidi a durata d’azione breve o intermedia (prednisone, metilprednisone);
- antimalarici: tra questi la più ampiamente utilizzata è l’idrossiclorochina, che risulta essere la meglio tollerata.
Tali farmaci sembrano efficaci nel mantenere la malattia in remissione; per questo si preferisce non sospenderli, anche in caso di risoluzione completa dei sintomi.
Gli antimalarici sono farmaci con pochi eventi avversi, ma talvolta possono risultare tossici per la retina; per tale motivo i pazienti che assumono questi farmaci devono sottoporsi a visita oftalmologica almeno una volta l’anno.
Introduzione
24
1.10.2 Trattamento del LES con impegno d’organo
Il trattamento del LES viscerale solitamente consiste in un’intensa terapia immunosoppressiva per un breve periodo iniziale (terapia di induzione), seguita da una terapia di mantenimento, meno intensiva e per un periodo più lungo.
Gli obiettivi principali della terapia di induzione sono: arrestare il danno, ripristinare la funzione dell’organo coinvolto e indurre la remissione del danno.
La terapia di mantenimento invece, ha lo scopo di consolidare e mantenere la remissione e prevenire le riacutizzazioni impiegando farmaci (o schemi terapeutici) che hanno un basso rischio di complicanze.
I farmaci che possono essere impiegati sono:
- Corticosteroidi: tali farmaci possono essere utilizzati da soli o in associazione con gli immunosoppressori. La tossicità dei corticosteroidi rappresenta il maggior problema di questi farmaci; per questo la riduzione del dosaggio deve essere una delle principali preoccupazioni del medico. La concomitante terapia con immunosoppressori rende più agevole la riduzione del dosaggio dei corticosteroidi, rendendo minore anche il rischio di tossicità.
Fondamentale è l’esecuzione della profilassi per l’osteoporosi, che deve essere iniziata il più presto possibile.
- Immunosoppressori:
- Azatioprina: è utilizzata come terapia di mantenimento, soprattutto in donne in età fertile, poiché non è teratogena.
Deve essere impiegata con cautela in pazienti con patologia renale o epatica e in pazienti che fanno terapia con allopurinolo. L’azatioprina viene utilizzata spesso con lo scopo di ridurre i corticosteroidi, in varie manifestazioni del LES.
- Micofenolato Mofetile: dopo il suo impiego nei trapianti, tale farmaco è stato utilizzato anche in pazienti con LES, refrattario ai corticosteroidi. E’ impiegato per il trattamento di varie manifestazioni del LES, comprese la nefrite proliferativa, lesioni cutanee, trombocitopenia refrattaria ed emorragia polmonare.
Introduzione
25 - Ciclofosfamide: viene impiegata soprattutto come terapia di induzione nella nefrite lupica proliferativa e membranosa. Studi ne hanno mostrato l’efficacia anche per il NPSLE. Alopecia reversibile e nausea sono gli eventi avversi più comuni della ciclofosfamide; mielotossicità, tossicità gonadica e neoplasie maligne sono invece eventi avversi più rari, ma più gravi.
1.10.3 Altri trattamenti
Metotrexato
Raccomandazioni recenti suggeriscono l’uso del metotrexato per manifestazioni cutanee ed articolari del LES, con lo scopo soprattutto di ridurre i corticosteroidi.
Ciclosporina
La ciclosporina è impiegata soprattutto per la nefropatia membranosa lupica. Recentemente la ciclosporina si è mostrata efficace, come l’azatioprina, nel prevenire le riacutizzazioni in pazienti con nefrite lupica proliferativa, dopo l’esecuzione dell’induzione con ciclofosfmide.
Infusione di gamma globuline
L’infusione ev. di gamma globuline è impiegata come trattamento di varie manifestazioni severe del LES, come nel caso della trombocitopenia refrattaria, che richiede un incremento rapido del numero delle piastrine entro un’ora. Gli eventi avversi includono febbre, mialgia, artralgia e, raramente, meningite asettica. L’infusione di gamma globuline è controindicata nei casi noti di deficit di IgA.
Farmaci biologici
La maggior parte dei farmaci biologici sono diretti verso i linfociti B, poiché queste cellule hanno un ruolo chiave nella patogenesi e nella progressione del LES.
Tra questi i principali sono:
- Rituximab: è un anticorpo monoclonale, chimerico, diretto contro la molecola CD20, espressa sulla membrana da i linfociti B. Studi hanno dimostrato la capacità di tale Ac di far diminuire i livelli sierici degli anticorpi anti ds-DNA e far incrementare i livelli del
Introduzione
26 complemento. Rituximab è stato incluso dall’ European League Against Rheumatism (EULAR) tra le raccomandazioni per la nefrite lupica refrattaria.
- Belimumab: un anticorpo monoclonale, umano che lega ed inibisce il BLyS (B lymphocyte Simulator), inducendo l’apoptosi dei linfociti B.
1.11 Prognosi
La prognosi del LES è radicalmente cambiata in questi ultimi decenni, sebbene ancora oggi sia la patologia reumatica con mortalità più alta (circa il 14,5% della mortalità di tutte le malattie reumatiche nel 1997). La mortalità aumenta con l'età ed è maggiore nel sesso femminile (5 volte maggiore rispetto a quello maschile) e negli Afro-Caraibici (3 volte maggiore rispetto ai Caucasici). Le cause principali di morte sono l’insufficienza d'organo (soprattutto rene), infezioni o malattie cardiovascolari, spesso dovute ad un'aterosclerosi accelerata. 38
Lupus neuropsichiatrico
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2.LUPUS NEUROPSICHIATRICO (NPSLE)
In letteratura, lo spettro delle manifestazioni neurologiche e psichiatriche nel LES è stato indicato con diversi tipi di termini quali: vasculite del SNC, SNC lupus, neurolupus, lupus neuropsichiatrico e cerebrite lupica. Il termine “SNC lupus” è però inappropriato, poiché anche il sistema nervoso periferico può essere coinvolto durante la malattia; anche il termine “neuro-“ in quanto non include le manifestazioni psichiatriche; i termini “cerebrite” e “vasculite” invece implicano un processo infiammatorio che non sempre è evidente; il termine attualmente più utilizzato e più corretto è “lupus neuropsichiatrico”.
Sebbene le manifestazioni neurologiche e psichiatriche siano di frequente riscontro nei pazienti con LES, queste rimangono ancora oggi uno degli aspetti più critici della malattia, rappresentando una vera e propria sfida diagnostica e terapeutica per il medico. Tali difficoltà sono dovute in parte alla mancanza di specificità delle principali manifestazioni del NPSLE, all’incertezza riguardo i meccanismi patogenetici e alla carenza di dati.
2.1 Classificazione del NPSLE
Nel 1999 un comitato internazionale e multidisciplinare sotto l’egida dell’ACR, ha stabilito case definitions e criteri diagnostici per 19 sindromi neuropsichiatriche (NP) riguardanti il sistema nervoso centrale e periferico, osservate in pazienti con LES, che collettivamente vanno ad identificare il lupus neuropsichiatrico. 39 (Tabella 8)
Lupus neuropsichiatrico
28
Tabella 8 Sindromi neuropsichiatriche osservate nel Lupus Eritematoso Sistemico Sistema nervoso centrale Sistema nervoso periferico
- Meningite asettica - Poliradicolopatia demielinizzante
infiammatoria acuta (Sindrome di Guillan Barrè)
- Eventi cerebrovascolari - Disordini autonomini
- Sindrome demielinizzante - Mononeuropatia, singola/multipla - Cefalea (inclusa l’emicrania e la cefalea
da iniziale ipertensione endocranica)
- Miastenia gravis - Alterazioni motorie (corea) - Neuropatia, craniale
- Mielopatia - Plessopatia
- Crisi convulsive - Polineuropatia
- Stato confusionale acuto - Ansia
- Deficit cognitivi - Alterazioni dell’umore - Psicosi
Fonte: The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndrome.
Per ciascuno degli items sono stati stilati definizione, criteri diagnostici e metodi di accertamento. Talvolta i sintomi NP possono essere secondari alle comorbidità o ai fattori concomitanti (es. farmaci): in questo caso essi devono essere esclusi, e non attribuiti al LES (“esclusioni”). Qualora invece non fosse possibile attribuire la causa di tali sintomi, si parla di “associazioni”.
Per permettere una più accurata e corretta diagnosi di NPSLE, e per riconoscere le associazioni e le esclusioni, la commissione dell’ACR ha anche identificato le indagini diagnostiche da effettuare; tra queste: esami del sangue e delle urine, prelievo ed analisi del liquido cerebro-rachidiano, tecniche di imaging (TC, RM), EEG, potenziali evocati e altri esami dipendenti dal quadro clinico del paziente (es, ecocardiografia). 39
Nonostante la classificazione sviluppata dall’ACR sia considerata il primo passo verso una classificazione standardizzata ed internazionale, essa presenta alcuni limiti: in particolare, da uno studio condotto da Ainiala et al.40 si evidenzia come tale classificazione abbia una bassa specificità; molte delle 19 sindromi infatti, sono frequenti anche tra i controlli. Per questo motivo Ainiala et al. hanno proposto criteri più rigidi, considerando solamente manifestazioni dovute al danno neurologico ed escludendo quelle considerate non specifiche di NPSLE come: la cefalea, l’ansia e i disordini dell’umore.
Lupus neuropsichiatrico
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2.2 Epidemiologia
Considerando gli studi condotti facendo riferimento alla classificazione dell’ACR 40-42 la prevalenza dei disturbi neuropsichiatrici nel LES è risultata variare tra 37 e 95%. Tra le 19 sindromi quelle più comuni sembrano essere: deficit cognitivi (55-80%), cefalea (24-72%), disordini dell’umore (14-57%), eventi cerebrovascolari (5-18%), crisi convulsive (6-51%), polineuropatia (3-28%), ansia (7-24%) e psicosi (0-8%). Le altre sindromi sono più rare, con una prevalenza <1%. E’ importante sottolineare che, come emerge da uno studio di Hanly et al. 41 fino al 42% degli eventi neuropsichiatrici osservati in pazienti con LES non è attribuibile causalmente alla patologia di base.
2.3 Patogenesi
La patogenesi del NPSLE non è ancora oggi stata chiarita; si tratta di una patogenesi multifattoriale, in cui svolgono un ruolo importante almeno tre meccanismi:
1. Vasculopatia, soprattutto dei piccoli vasi cerebrali 2. Produzione di anticorpi
3. Produzione e rilascio di mediatori pro-infiammatori
Nel LES diversi fattori possono contribuire alla sviluppo di una cerebro-vasculopatia: infiammazione cronica, anticorpi, attivazione persistente del sistema nervoso autonomo.
L’infiammazione cronica può indurre un’attivazione endoteliale con conseguente ipercoagulabilità ed incremento dell’attività vasomotoria; si ha inoltre un’aumentata tendenza piastrinica all’aggregazione.
Tra gli anticorpi responsabili di vascolopatia gli anticorpi antifosfolipidi svolgono un ruolo centrale; alcuni studi hanno evidenziato anche la presenza di anticorpi anti-endotelio come responsabili di una danno su base infiammatoria della parete vascolare.
Un altro meccanismo patogenetico ipotizzato riguarda una iper attivazione del sistema nervoso autonomo che può essere responsabile di puna vasocostrizione e ipertensione arteriosa. Tutti questi meccanismi danno luogo ad una vascolopatia che, sebbene moderata, può esitare in un’ischemia cronica.
Lupus neuropsichiatrico
30 Anticorpi
Tra i numerosi autoanticorpi che si possono ritrovare in pazienti con LES, alcuni si associano più frequentemente a manifestazioni neurospichiatriche. Nella patogenesi del NPSLE sono implicati diversi tipi di anticorpi quali gli anticorpi antifosfolipidi e autoanticorpi rivolti contro antigeni neuronali e ribosomiali.
Gli anticorpi antifosfolipidi sono una famiglia di anticorpi diretti contro proteine plasmatiche che legano i fosfolipidi di membrana, interferendo con la funzione della proteina C, proteina S, piastrine, cellule endoteliali, provocando ipercoagulabilità. Tra gli anticorpi antifosfolipidi i principali sono gli anticardiolipina e gli anti β2 glicoproteina; a questi è da aggiungere la positività al test funzionale a Lupus Anticoagulant (LAC) che documenta la presenza di anticorpi anti fosfolipidi (in particolare anti complesso protrombina/fosfatidilserina).
Tali anticorpi sono associati soprattutto a manifestazioni focali del NPSLE; in particolare a quelle che hanno una patogenesi vascolare (es. TIA, ictus). Altre manifestazioni associate sono crisi convulsive, corea, mielite trasversa e deficit cognitivo.
Studi hanno mostrato inoltre la stretta associazione tra gli anticorpi anticardiolipina IgG e le manifestazioni NP; mentre la positività al LAC, nei pazienti con LES sembra essere associato alla presenza di lesioni cerebrali evidenti alla RM. 42
Il meccanismo patogenetico principale di questi anticorpi è verosimilmente la formazione di trombi all’interno dei vasi cerebrali e di conseguenza un’ischemia cerebrale a valle.
Gli anticorpi anti-P ribosomiali hanno una modesta specificità per il LES, con una prevalenza variabile tra il 13 ed il 20%, in base all’etnia. 43 Essi sono stati associati per la prima volta al NPSLE nel 1987 44; in particolare sembrano essere correlati alla psicosi e alla depressione. Inoltre tali anticorpi sono più frequenti nei pazienti con coinvolgimento diffuso, piuttosto che focale, del SNC.
Gli anticorpi anti-neronali sono stati descritti per la prima volta nel 1978. Alcuni studi hanno trovato un’associazione tra questi anticorpi e la presenza di manifestazioni neuropsichiatriche del
Lupus neuropsichiatrico
31 LES 45-47; la correlazione più forte è stata riscontrata tra l’istotipo IgG e le manifestazioni di tipo diffuso, come la psicosi. Altri studi invece non hanno confermato tale correlazione.48
Recentemente si è posta l’attenzione su un particolare tipo di anticorpo antineuronale diretto verso il recettore del glutammato NR2, il quale ha un’alta densità a livello dell’ippocampo, struttura anatomica strettamente collegata alla memoria. L’espressione di tale recettore è risultata alterata in casi di psicosi severe e l’utilizzo di antagonisti del NR2 provoca allucinazioni e paranoia.49 Per questo motivo non è escluso il ruolo di tali anticorpi nella patogenesi del NPSLE.
Per quanto riguarda la clinica invece, uno studio condotto da Hanly et al. 50 ha dimostrato l’assenza di correlazione tra la presenza degli anti-NR2 e deficit cognitivi.
Mediatori pro-infiammatori
Molte citochine sembrano partecipare alla patogenesi del NPSLE, tra queste 6, l’ IFNα, l’IL-10, l’IL-2 e l’ IL-8. In particolare l’IL-6 sembra correlare maggiormente con le crisi convulsive, mentre l’IFNα con la psicosi.
Altri importanti mediatori infiammatori sono le metalloproteinasi (MMPs), una famiglia di endopeptidasi in grado di degradare i componenti della matrice extracellulare.
In particolare livelli elevati di MMP-9 sembrano riflettere un coinvolgimento neuropsichiatrico, soprattutto deficit cognitivi. La concentrazione della MMP-9 inoltre sembra essere associata a vasculopatia cerebrale e ad un aumentato rischio di eventi cerebrovascolari nei pazienti con LES. 51
2.4 Manifestazioni cliniche
2.4.1 Deficit cognitivi
Sicuramente i deficit cognitivi sono la principale manifestazione neuropsichiatrica nel LES, presentandosi nell’80% dei pazienti. Tra i deficit cognitivi sono compresi: riduzione dell’attenzione e della concentrazione, alterazioni della memoria, difficoltà nel “trovare le parole” e nel risolvere problemi, riduzione della velocità psicomotoria. I deficit cognitivi non sono correlati all’utilizzo di corticosteroidi, alla depressione né all’attività di malattia; sono invece associati alla positività degli anticorpi anti-neuronali e degli anticorpi antifosfolipidi.52
Lupus neuropsichiatrico
32 2.4.2 Cefalea
La cefalea è un sintomo molto frequente nei pazienti affetti da LES, ma è altrettanto frequente nella popolazione generale; questo sottolinea la bassa specificità di tale sintomo.
Più comunemente la cefalea si presenta come emicrania senza aura (13-27%), emicrania con aura (26-42%), di tipo tensivo (15-29%) o associata ad ipertensione endocranica idiopatica (1%).53 Anche se studi hanno dimostrato come la cefalea si presenti principalmente in pazienti con malattia attiva, essa è comunque non correlata al LES nella maggior parte dei casi.
2.4.3 Eventi cerebrovascolari
Si definisce evento cerebrovascolare un deficit neurologico, di solito focale, dovuto ad insufficienza o occlusione arteriosa, occlusione venosa, o a emorragia. Tra gli aventi cerebrovascolari il più frequente risulta essere l’ictus ischemico.53 Gli eventi cerebrovascolari nel LES sono associati alla positività agli anticorpi antifosfolipidi; inoltre è stata evidenziata una correlazione con l’endocardite di Libman-Sacks.54
2.4.4 Crisi convulsive
Le crisi convulsive possono presentarsi come parziali o generalizzate. Esse sono correlate al LES attivo, lesioni cerebrali cicatriziali o infiammazione acuta di qualsiasi natura. Molti dei pazienti con LES, con crisi convulsive hanno un moderato/alto titolo di anticorpi anti-Sm e anticardiolipina, che sono associati a loro volta a microangiopatia, trombosi arteriosa e infarti cerebrali. 42, 55
2.4.5 Neuropatie craniche e periferiche
Si possono verificare mono-, polineuropatie, craniche o periferiche e plessopatie; la neuropatia periferica mista è la forma più comune. Essa è associata a lesioni vasculitiche cutanee ed è comune nei pazienti con insufficienza renale. 56 Il coinvolgimento dei nervi cranici può manifestarsi come neurite ottica, paralisi oculare, nevralgia trigeminale, paralisi faciale, astenia del palato, perdita dell’udito, nistagmo e/o vertigini. I sintomi sono di solito transitori e si risolvono in seguito alla somministrazione di alti dosi di steroidi. 53
2.4.6 Disturbi motori
La corea è, tra i disturbi motori, quello che più comune nei pazienti con NPSLE. Essa è caratterizzata da movimenti irregolari, casuali e convulsi, che possono interessare qualsiasi distretto corporeo. Nei due terzi dei pazienti si ha un solo episodio e in oltre la metà dei casi si tratta di sintomi bilaterali. E’ l’unico, tra i disturbi motori ad essere incluso nella classificazione dell’ACR. La corea è associata alla presenza di anticorpi antifosfolipidi.
