La pre-eclampsia e le sue complicanze sono fra le principali cause di morbilità e mortalità sia materna che fetale a livello mondiale25. Un adeguato e tempestivo riconoscimento di questa sindrome è quindi fondamentale per favorire un buon outcome sia materno che fetale, motivo per cui le strategie atte a predirla e a prevenirla sono fra gli obiettivi più importanti nella cura e nella ricerca prenatale. A questo scopo, la velocimetria Doppler ha un ruolo fondamentale nelle donne pre-eclamptiche in quanto non rappresenta solo un utile strumento di screening (che può essere associato anche a ulteriori indagini, come la ricerca di determinati markers sierici che possono aumentarne la specificità) ma ha anche un certo valore predittivo. Lo screening tramite la velocimetria Doppler può essere offerto a donne con determinati fattori di rischio che possono indicare una maggior probabilità di sviluppare la sindrome e quindi viene svolto con l’intento di prevenirne l’insorgenza; il valore predittivo della velocimetria Doppler consiste nell’offrire anche un intervento a queste donne ad alto rischio col fine di modificare la storia naturale della condizione e infine di migliorarne anche l’esito.
La velocimetria Doppler può essere uno strumento adatto per attuare uno screening della pre-eclampsia ma è importante che venga anche integrato con un’attenta individuazione e analisi dei fattori di rischio che comprendono quelli individuali (età, etnia, parità, fumo, anamnesi patologica storica sia medica che ostetrica, modalità di concepimento), i fattori di rischio metabolici (BMI e diabete), il rischio cardiovascolare (anamnesi positiva per patologie cardiovascolari e monitoraggio della pressione arteriosa), le caratteristiche della placentazione (valutata con il Doppler delle arterie uterine e con il dosaggio dei markers sierici)115.
L’utilizzo del Doppler come metodo di screening/predizione si basa sul fatto che un difetto nella placentazione comporta un’alterata trasformazione delle arterie spirali e ciò si riflette in un aumento della resistenza del flusso nelle arterie uterine116. La misurazione dell’impedenza rende quindi quantificabile l’incompleta trasformazione delle arterie spirali.
Gli indici più utili nello studio della velocimetria del flusso nelle arterie uterine sono il rapporto sistole/diastole (S/D), il Resistance Index (RI) e l’Indice di Pulsatilità (PI). Il PI
è l’indice più usato ed è più preciso del RI poiché nel suo calcolo include il valore medio di tutte le velocità massime durante il ciclo cardiaco. Inoltre, il PI è più stabile e non tende all’infinito quando ci sono valori diastolici assenti o invertiti117.
Il notching delle arterie uterine viene anch’esso utilizzato come indice di screening per la pre-eclampsia118, la presenza di un notch bilaterale è associata a una disfunzione endoteliale materna. Comunque bisogna considerare che non è così infrequente il riscontro di un’incisura bilaterale nel primo trimestre di gravidanza (infatti si ritrova in circa il 43% dei casi119) e ciò porta a una riduzione della sua specificità. In una meta- analisi del 2008 è stato definito che un aumento del PI, isolato o associato al notching, rappresenta il valore predittivo Doppler più indicativo di pre-eclampsia120.
Primo trimestre di gravidanza
Lo studio Doppler delle arterie uterine nel corso del primo trimestre di gravidanza viene effettuato più comunemente fra la 11 e la 13 + 6 settimana di età gestazionale. Questo timing è scelto sia per la semplicità logistica sia perché l’invasione trofoblastica non sarebbe apprezzabile nelle settimane precedenti. L’esame può essere svolto per via trans-addominale o trans-vaginale e per verificare che l’arteria uterina sia esaminata adeguatamente, bisognerebbe ottenere una velocità di picco sistolico maggiore a 60 cm/s, in seguito PI viene misurato quando si ottengono tre onde identiche121-82.
L’aderenza a una metodologia standardizzata è essenziale per garantire misurazioni riproducibili ma sono stati riscontrati limiti di concordanza per cui la riproducibilità del metodo dovrebbe essere interpretata come scarsa o moderata122. Oltre alle differenze inter-operatore, gli indici Doppler possono variare anche nel corso dello stesso esame a causa di fattori non prevedibili come le contrazioni uterine e le variazioni della frequenza cardiaca.
Il 95° centile della PI media uterina ottenuta mediante un approccio trans-addominale è di circa 2,35 per il periodo da 11+0 a 13+6 settimane121 e rappresenta il cut-off maggiormente utilizzato.
Nelle donne che non sviluppano pre-eclampsia, un valore anomalo del PI può essere influenzato da fattori materni come l’etnia (l’origine africana è associata a un aumento del PI), il BMI (l’aumento della massa corporea è associata a una diminuzione del PI) o una pre-eclampsia precedente (in cui si ha un aumento del PI)82. In particolare, la
riduzione del PI associata a un aumento del BMI, si pensa possa essere dovuta all’effetto vasodilatatore degli aumentati livelli di estrogeni sulla circolazione uterina che sono caratteristicamente presenti in queste donne82-123.
In conclusione, nello screening del primo trimestre il valore della velocimetria doppler maggiormente utilizzato è il PI medio delle arterie uterine ma è importante integrare l’esame con una valutazione dei fattori di rischio materni e con il dosaggio dei markers sierici per aumentare il potere predittivo che con il solo Doppler sarebbe scarso.
Secondo trimestre di gravidanza
Lo studio Doppler delle arterie uterine nel secondo trimestre di gravidanza può essere eseguito per via trans-addominale o trans-vaginale. Una volta identificate le arterie, si utilizza il Doppler per ottenere tre onde simili consecutive e viene valutata la presenza o assenza del notch diastolico precoce124.
Il 95° centile del valore medio del PI delle arterie uterine a 23 settimane ottenuto per via trans-addominale risulta essere 1,44124.
Nel secondo trimestre di gravidanza, la valutazione del valore medio del PI ha un fine predittivo per lo sviluppo di pre-eclampsia. Nei casi di placenta unilaterale, la resistenza dell’arteria uterina controlaterale risulta aumentata per il fatto che non si sono verificate quelle modificazioni dovute all’invasione trofoblastica delle arterie spirali e ciò non correla con un aumento del rischio di sviluppare pre-eclampsia se il valore medio del PI risulta nella norma.
La capacità predittiva del Doppler delle arterie uterine è migliore per quanto riguarda i casi di pre-eclampsia precoce: uno studio ha rilevato che il solo valore di PI delle arterie uterine è in grado di predire circa l’85% dei casi di pre-eclampsia precoce (con un tasso di falsi positivi del 10%) rispetto al 48% dei casi di pre-eclampsia tardiva se combinata con fattori materni125. Inoltre il rischio di pre-eclampsia precoce è più alto con l’aumento della resistenza delle arterie uterine.
Quindi la velocimetria Doppler delle arterie uterine tende a predire meglio i casi più gravi e complicati di pre-eclampsia; infatti, un valore di PI > 1,65 (ottenuto per via trans-vaginale) presenta un valore predittivo del 69% per le forme di pre-eclampsia associate a restrizione della crescita fetale e solo del 24% per quanto riguarda le forme in cui si ha una normale crescita fetale118. Questo può essere spiegato dal fatto che un
importante difetto nella placentazione si manifesta con un aumento più spiccato dell’impedenza delle arterie uterine e con effetto sulla crescita fetale più grave.
Nello studio Doppler del secondo trimestre il valore maggiormente considerato è sempre il valore medio del PI che presenta una sensibilità maggiore rispetto al notching, rendendo non necessaria la sua aggiunta allo screening126.
Terzo trimestre di gravidanza
La metodica più usata per la valutazione del Doppler delle arterie uterine nel terzo trimestre è per via trans-addominale, con approccio del tutto simile al secondo trimestre124-127.
Non esistono studi che dimostrino che lo studio Doppler nel terzo trimestre per lo screening della pre-eclampsia possa migliorare l’outcome materno, fetale e neonatale per cui al momento non è consigliato. Qualora fosse svolto, l’indice di riferimento utilizzato maggiormente è il valore medio del PI.
Uno studio multicentrico inglese ha rilevato che il valore medio del PI delle arterie uterine fra la 30 e la 34 + 6 settimane di età gestazionale sono 1,03 per quanto riguarda il 90° e 1,17 per il 95° centile128.
Primo e secondo trimestre di gravidanza
In uno studio in cui si eseguiva il Doppler delle arterie uterine a 11-14 settimane per poi ripeterlo a 19-22 settimane, si è constatato che il 73% dei casi in cui si è rilevato un aumento del PI nel primo trimestre, si è normalizzato nel secondo. Nelle donne in cui si riscontra un aumento del PI nel primo e nel secondo trimestre, presentano un rischio aumentato (37,5%) di un outcome peggiore della gravidanza (ovvero hanno una maggior probabilità di sviluppare disturbi ipertensivi e restrizione della crescita fetale). Al contrario, donne che presentano un valore di PI nella norma nel primo trimestre di gravidanza hanno una maggior possibilità (circa il 95%) di presentare valori normali anche nel secondo trimestre e queste costituiscono il gruppo in cui si avrà la minor incidenza di complicanze durante la gravidanza129.
La somministrazione di aspirina a basse dosi viene applicata in donne che presentano valori di PI aumentati nel primo trimestre e che vengono configurate come ad alto rischio. La strategia è di iniziare il prima possibile la profilassi, senza aspettare una
valutazione Doppler nel secondo trimestre che porterebbe a un maggior rischio di progressione del processo patologico.
Un altro indice che è stato valutato è la differenza fra primo e secondo trimestre del PI delle arterie uterine espresso in MoM in base all’età gestazionale: un riscontro dell’aumento di questo gap rappresenta l’espressione di un inadeguato rimodellamento delle arterie spirali e sembra essere l’indice predittivo migliore per pre-eclampsia precoce e tardiva119.