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SOMMARIO
RIASSUNTO ANALITICO ... 4 1 CAPITOLO : GENERALITÀ ... 9 1.1 DEFINIZIONE ... 9 1.2 EPIDEMIOLOGIA ... 9 1.3 EZIOLOGIA ... 101.4 SVILUPPO EMBRIOLOGICO DEL TESTICOLO E MECCANISMO DI DISCESA ... 11
1.5 CLASSIFICAZIONE... 16
2 CAPITOLO : ITER DIAGNOSTICO ... 21
2.1 ESAME CLINICO ... 21
2.1.1 MALFORMAZIONI ASSOCIATE ... 23
2.2 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI ... 28
2.3 INDAGINI DI LABORATORIO ... 35
3 CAPITOLO : IMPLICAZIONI CLINICHE DEL CRIPTORCHIDISMO ... 38
3.1 CRIPTORCHIDISMO E FERTILITA’ ... 38
3.1.1 VOLUME TESTICOLARE ... 40
3.1.2 BIOPSIA: CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE ... 42
3.1.3 DOSAGGIO ORMONALE ... 46
3.2 CRIPTORCHIDISMO E DEGENERAZIONE MALIGNA ... 49
4 CAPITOLO : TRATTAMENTO CHIRURGICO... 52
4.1 INDICAZIONI ALL’INTERVENTO CHIRURGICO ... 52
4.2 TERAPIA CHIRURGICA... 53
4.2.1 CENNI STORICI: L’EVOLUZIONE DELL’ORCHIDOPESSI ... 53
4.2.2 CONSIDERAZIONI... 56
4.2.3 TECNICA SHOEMAKER ... 59
4.2.4 TECNICA DI ADRIAN BIANCHI ... 60
4.2.5 TECNICA DI BIANCHI MODIFICATA ... 61
4.2.6 TECNICA DI ORCHIDOPESSI TRANSCROTALE SEC. SPINELLI ... 62
4.3 CHIRURGIA LAPAROSCOPICA ... 63
5 CAPITOLO : STUDIO ... 67
5.1 SCOPO DELLO STUDIO ... 67
3
5.3 RISULTATI ... 80
5.4 DISCUSSIONE ... 89
5.5 CONCLUSIONI ... 92
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RIASSUNTO ANALITICO
Background e scopo dello studio
Il criptorchidismo (dal greco κρυπτος kryptos, <<nascosto>> e όρχυς orchis <<testicolo>>) è la più frequente patologia nell’ambito dell’urologia pediatrica. Si
definisce criptorchide il bambino che, a 6-12 mesi di vita, presenta ancora uno o entrambi i testicoli non discesi nella borsa scrotale. Tale affezione ha importanti implicazioni cliniche: può aumentare il rischio di torsione testicolare, influenzare la fertilità futura del paziente e dare un quadro di degenerazione maligna a lungo termine.
Lo scopo del nostro studio è stato quello di voler verificare se ad una maggiore riduzione del volume testicolare corrisponda effettivamente un danno istopatologico più severo. Al fine di valutare la futura fertilità nei pazienti pediatrici affetti da criptorchidismo unilaterale, abbiamo messo in correlazione il volume testicolare, misurato prima dell’orchidopessi, con i reperti istopatologici ottenuti durante l’intervento chirurgico.
Materiali e metodi
Lo studio ha preso in considerazione 25 pazienti pediatrici affetti da criptorchidismo unilaterale e sottoposti a intervento di orchidopessi.
I pazienti, tutti appartenenti agli stadi 1 e 2 di Tanner, sono stati suddivisi in due gruppi sulla base dell’entità della riduzione dei volumi testicolari rispetto ai valori
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normali: nel gruppo A sono stati inclusi i pazienti aventi una riduzione del 10-20%; nel gruppo B quelli con una riduzione del volume testicolare compresa tra il 21-80%. Per ogni paziente sono stati presi in considerazione l’anamnesi ed il
quadro obiettivo e sono stati esaminati i dati ottenuti dagli esami strumentali. Per ognuno dei 25 pazienti, in particolare, è stata eseguita un’ecografia pre-operatoria con lo scopo di misurare il volume testicolare e, in seguito, è stata effettuata una biopsia durante l’orchidopessi per poter quantificare i risultati ottenuti dall’analisi istopatologica. I danni istopatologici sono stati valutati in base ai seguenti parametri: la presenza e il grado di fibrosi, l’ispessimento della membrana basale, l’anisometria, il numero di tubuli con spermatogoni, la quantità di cellule del Sertoli per tubulo e il Fertility Index “FI”. Per la valutazione
delle condizioni testicolari riguardanti la potenziale fertilità futura, è stato preso in considerazione l’indice di fertilità superiore o inferiore al 50% del valore normale ed è stato eseguito il confronto statistico tra i due gruppi.
Risultati
Il volume testicolare stimato prima dell'intervento e i dati istopatologici ottenuti con la biopsia non sembrano essere strettamente correlati tra loro, poiché abbiamo notato che non sempre un volume testicolare maggiormente ridotto è associato con un danno istopatologico più severo e, quindi, con un indice di fertilità inferiore. Abbiamo osservato che nel gruppo A l’80% dei pazienti ha un
indice di fertilità superiore al 50% e il 20% un indice di fertilità inferiore al 50% del valore normale. Nel gruppo B il 73.3% dei bambini ha un indice di fertilità maggiore del 50% invece, il 26.7% un indice di fertilità inferiore al 50%.
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Non sembra esserci, pertanto, una differenza statisticamente significativa tra queste due condizioni (p> 0,05).
Discussione
Il criptorchidismo è una malformazione urogenitale, riscontrata frequentemente in età pediatrica e correlata con la potenziale infertilità adulta. Il rischio di non essere fertili in futuro aumenta sensibilmente in caso di criptorchidismo bilaterale.
L’orchidopessi è una delle più frequenti procedure chirurgiche impiegate per il
criptorchidismo dal momento che può avere un impatto positivo sulla fertilità, soprattutto se effettuata precocemente, in particolare tra i sei e i dodici mesi.
Dal momento che non è possibile effettuare lo spermiogramma in età pediatrica, l’analisi dell'istologia testicolare, la misurazione del volume testicolare e i
dosaggi ormonali sono le uniche metodiche che possono essere impiegate per valutare la futura fertilità nei bambini e negli adolescenti.
La biopsia testicolare fornisce un valido aiuto nel predire la fertilità nel bambino criptorchide: è stato dimostrato che lo studio istologico, in particolare il Fertility Index, ossia il numero di spermatogoni per sezione tubulare trasversale, è tipicamente ridotto nei bambini criptorchidi ed è significativo per quanto riguarda la potenziale fertilità. Effettuata la biopsia, il ritrovamento di un numero inferiore a 0.2 spermatogoni per tubulo alla successiva conta germinale è un fattore predittivo di riduzione della fertilità futura.
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I testicoli criptorchidi hanno dimensioni minori del normale. Nei casi unilaterali, per compensare la diminuzione del volume del testicolo criptorchide, quello controlaterale può andare incontro ad ipertrofia, che dovrebbe essere in grado di compensare la funzione del testicolo non disceso e che può avere un importante impatto sulla fertilità.
Nell’ambito della chirurgia pediatrica è controversa l’esistenza di una stretta
correlazione tra il volume testicolare e le caratteristiche anatomopatologiche: per alcuni autori, il volume testicolare è strettamente correlato con la fertilità dal momento che circa il 70-80% della massa testicolare è costituito da tubuli seminiferi, e quindi la riduzione patologica del volume testicolare è associata ad una ridotta funzione tubulare. In considerazione di ciò, sarebbe prevedibile che una maggiore riduzione del volume testicolare si associ ad un danno istopatologico più severo e, quindi, ad un maggior rischio di infertilità rispetto a un testicolo avente una riduzione di volume di minore entità.
Tuttavia i risultati di molti studi non sono concordi sull’esistenza di una così
stretta correlazione tra il volume testicolare ed il conteggio delle cellule germinali, poichè la stessa risulta troppo debole e imprecisa: la misurazione del volume testicolare non riesce a prevedere con precisione il numero delle cellule germinali nei testicoli criptorchidi, pertanto non può sostituire il ruolo della biopsia testicolare nella valutazione della futura fertilità del paziente criptorchide.
8 Conclusioni
Il nostro studio mostra che il volume testicolare e l’istopatologia associata sono
due fattori solo debolmente correlati tra loro. Le dimensioni del testicolo criptorchide, pertanto, non possono essere considerate l’unico fattore decisivo per la potenziale fertilità dei pazienti criptorchidi. L’affermazione che un volume
del testicolo più ridotto corrisponde ad un importante danno istopatologico è stata soltanto parzialmente dimostrata dall’analisi condotta sul nostro campione.
Premesso che la misurazione del volume del testicolo criptorchide è un dato importante per valutare l'esito del trattamento chirurgico, non ha, tuttavia, un ruolo predittivo per quanto riguarda la valutazione del potenziale riproduttivo. Alla luce di tale affermazione la biopsia testicolare, effettuata durante l’intervento, è la metodica più affidabile per stabilire la possibile condizione di
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1 CAPITOLO : GENERALITÀ
1.1 DEFINIZIONE
Il termine “criptorchidismo” deriva dal greco κρυπτος kriptòs, <<nascosto>> e όρχυς orchis <<testicolo>>, infatti è una condizione patologica che prevede, nel bambino di 6-12 mesi, la mancata discesa di uno o entrambi i testicoli all’interno
della borsa scrotale. Il testicolo resta posizionato o in cavità addominale oppure a livello del canale inguinale. Viene, infatti, definito anche “testicolo ritenuto” oppure “undescended testis (UDT)”(1).
1.2 EPIDEMIOLOGIA
Il criptorchidismo rappresenta una tra le più frequenti anomalie congenite dell’apparato uro-genitale maschile, presente nel 3.4% dei nati a termine, nel
9-30% dei nati prematuri e con basso peso alla nascita (2500g) e nella totalità dei casi nei neonati con peso inferiore a 900g. Si può, pertanto, affermare che l’incidenza aumenta in maniera inversamente proporzionale al peso,
indipendentemente dalla durata della gestazione(1-3).
Approssimativamente, due terzi dei neonati affetti da criptorchidismo andranno incontro ad una discesa spontanea del testicolo, tipicamente durante i 4-6 mesi di vita, evento mediato dall’aumento dei livelli di testosterone che si verifica
dopo la nascita. Dopo il primo anno di età, in particolare, l'incidenza è di circa 0,8-1%(4).
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I criptorchidi bilaterali ammontano soltanto al 5% dei casi, tra questi nel 6% la patologia è causato da una malattia endocrina(5). La quota preponderante è, invece, monolaterale: nel 55% dei casi è il testicolo destro ad essere ritenuto, mentre nel 40% dei casi il testicolo criptorchide è il sinistro(6).
1.3 EZIOLOGIA
Il criptorchidismo ha un’eziologia multifattoriale. Sono stati individuati alcuni dei
fattori coinvolti, tuttavia l'esatto meccanismo è ancora oggi oggetto di studio. Il principale fattore determinante è il peso alla nascita del neonato, indipendentemente dalla durata della gestazione. Secondo uno studio, condotto da Elert A. et al.(7), il 22.73% dei 374 pazienti analizzati aveva un’anamnesi familiare di criptorchidismo. Da questo studio è emerso che nel 37.3% dei casi erano criptorchidi anche i fratelli, mentre i padri ne erano affetti nel 35.2% dei casi, gli zii nel 23.5%, i cugini nel 16.5%, e addirittura i nonni nel 7.1% dei casi. Questi dati hanno dimostrato l’importanza della predisposizione genetica: il
rischio aumenta di 3,6 volte qualora fosse affetto un membro della famiglia. Si è visto che la familiarità può essere un importante fattore implicato anche perchè non è infrequente che la condizione si presenti in due fratelli (6-10% dei casi)(7).
Altro fattore favorente la mancata discesa del testicolo è l’esposizione ad alcune sostanze tossiche, quali gli ftalati, i pesticidi, i ritardanti di fiamma bromurati, il dietilstilbestrolo e le diossine(8). Quest’implicazione rende conto della diversa incidenza nelle varie aree geografiche, nei vari gruppi etnici e nella variabilità in base al livello socioeconomico. Ad esempio, in Paesi quali l’Italia,
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USA, e Cuba si ha un basso tasso di incidenza che, invece, raggiunge alti picchi in Paesi quali l’Australia e la Nuova Zelanda(9).
Altri fattori di rischio sono rappresentati da condizioni in cui il feto presenta restrizioni della crescita, quadri sindromici come la sindrome di Down o difetti di parete. Anche comportamenti materni in gravidanze, quali potus e tabagismo, possono incidere negativamente sulla normale migrazione testicolare.
1.4 SVILUPPO EMBRIOLOGICO DEL TESTICOLO E MECCANISMO DI DISCESA
Il criptorchidismo è il risultato di un difetto embrionario nella discesa del testicolo nello scroto. Nelle prime fasi dell’embriogenesi la gonade e l’apparato
genitale sono morfologicamente simili nei due sessi. Con il procedere dello sviluppo, l’embrione subisce una serie di modificazioni che lo rendono sessualmente dismorfico. La differenziazione sessuale è il risultato di una serie di eventi dovuti all’interazione altamente coordinata di vari fattori genetici e
ormonali, che determinano, nel maschio, la trasformazione della gonade bipotente in testicolo, la virilizzazione dei genitali interni ed esterni e la discesa dei testicoli nello scroto(10).
Nell’embrione di 4 mm (5° settimana di gestazione), a livello della fascia mediale del mesonefro (dal greco μὲσος mesos <<medio>> e νεφρός nephròs,
<<rene>>), l’epitelio celomatico comincia a proliferare determinando un rigonfiamento detto “cresta genitale”, suddivisibile in uno strato esterno (cortex) ed uno interno (medulla). Nell’embrione con cromosomi sessuali 46 XY,
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normalmente, la cortex regredisce mentre la medulla si differenzia poi in testicolo.
Quando l’embrione raggiunge la lunghezza di 20-25 mm (6°-7° settimane), per l’azione del gene SRY (sex-determining regionY), localizzato a livello del
braccio corto del cromosoma Y, la gonade primordiale inizia la differenziazione in senso maschile; infatti, tale gene è considerato il principale regolatore dello sviluppo sessuale maschile(2, 10, 11).
Dopo il processo di differenzazione i testicoli iniziano la loro attività endocrina con la secrezione di AMH (ormone antimülleriano) e di testosterone: nella parete dei primitivi tubuli seminiferi sono presenti sia le cellule germinali primordiali (gonociti) sia le cellule epiteliali. Da queste ultime originano le cellule del Sertoli, deputate alla sintesi di AMH mentre dai gonociti derivano gli spermatogoni.
Durante le 7°-8° settimane AMH agisce con azione paracrina inibendo lo sviluppo dei dotti paramesonefrici, meglio noti come “dotti di Müller”, dai quali
solo nel feto femminile prendono origine gli organi genitali interni (utero, annessi e parte superiore della vagina). In epoche successive i dotti di Müller divengono insensibili all’azione dell’AMH(10-12).
Negli embrioni di 30-40 mm di lunghezza (8° settimana), a livello del connettivo interstiziale dei lobuli, compaiono le cellule interstiziale di Leydig, che hanno la funzione di produrre testosterone, principale ormone steroideo. Questo agisce con azione paracrina inducendo omolateralmente lo sviluppo dei primitivi dotti paramesonefrici o “dotti di Wölff” nei vasi deferenti, negli epididimi e nelle vescicole seminali. Il testosterone viene, inoltre, convertito perifericamente dall’enzima 5–α reduttasi in diidrotestosterone (DHT), il quale agisce con azione
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endocrina sul seno urogenitale, sulle pieghe genitali e sul tubercolo genitale, inducendo lo sviluppo dell’uretra perineale e peniena, dei corpi cavernosi, della
prostata, delle ghiandole bulbo-uretrali, delle borse scrotali e del pene(2, 10, 12, 13).
I testicoli originano a livello della regione lombare superiore e rimangono in tale sede fino alla fine del 2° mese di vita intrauterina, quando ha inizio un processo di migrazione che li porterà nella loro sede definitiva quasi a termine della gravidanza (Tab.1).
Tale processo può essere essenzialmente distinto due fasi: la fase dello spostamento renale e la fase sessualmente dismorfica. La fase dello spostamento renale, analoga sia per la gonade maschile che per quella femminile, avviene tra la 7° e l’8° settimana di gestazione; la fase sessualmente
dismorfica, a sua volta, può essere suddivisa in due fasi: la fase della migrazione trans-addominale o “apparente” e la fase della migrazione trans-inguinale, detta anche “migrazione vera”.
La fase apparente si svolge tra l’8° e la 15° settimana: grazie alla crescita in lunghezza del feto, il testicolo si allontana progressivamente dal rene, quindi si porta dalla parete addominale posteriore alla regione inguinale.
II MESE Fase dello spostamento renale
III MESE Fase della migrazione trans-addominale
VIII MESE Fase della migrazione trans-inguinale
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Dalla cavità celomatica, intanto, viene emesso il processo peritoneo-vaginale, un’evaginazione che comincia ad allungarsi in direzione caudale e che decorre
ventralmente al gubernaculum, seguendo la strada tracciata da esso. Il processo vaginale spinge i vari strati della parete addominale, che si sta differenziando, verso la borsa scrotale e con essi forma la parete del canale inguinale. L’apertura craniale del canale inguinale nel punto di evaginazione va a formare l’anello inguinale interno o profondo, mentre l’apertura caudale costituisce l’anello inguinale esterno o superficiale. Il Gubernaculum testis, tra l’8° e la 15° settimana di vita intrauterina, va incontro ad una reazione di
rigonfiamento e retrazione che trascina il testicolo verso la regione inguinale: tale reazione sembra essere mediata, almeno in parte, dall’AMH (Fig.1). Nella
femmina, in cui non si ha la secrezione di AMH, il Gubernaculum diviene una struttura sottile ed allungata, andando a costituire il “ligamento rotondo”, che permette la localizzazione endoaddominale dell’ovaio(10, 14). La fase della “migrazione vera”, si verifica tra la 28° settimana e la nascita ed è quella più
conosciuta e studiata, in quanto un’ alterazione di essa è alla base del criptorchidismo.
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In questa fase, verso la fine dell’8° mese, il testicolo, collocato posteriormente al
processo vaginale, comunicante con la cavità peritoneale, per un processo di migrazione attiva si sposta dalla regione inguinale allo scroto attraversando il canale inguinale(10, 14). Successivamente il processo vaginale va incontro ad obliterazione nella sua parte craniale, mentre nella parte caudale va a costituire la tonaca vaginale del testicolo.
Diversi fattori cooperano nel processo di discesa del testicolo ma il ruolo principale sembra essere svolto dal gubernaculum testis e in particolare dalla sua migrazione nello scroto e dalla sua successiva contrazione sotto lo stimolo degli androgeni. Il testicolo e l’epididimo seguono il gubernaculum in questa
migrazione e dopo la regressione del gubernaculum stesso, si portano definitivamente in sede scrotale. L’incremento della pressione endoaddominale,
che si ha nelle ultime fasi della gravidanza, è un fattore favorente l’espulsione del testicolo(15, 16).
Le due diverse fasi di migrazione dipendono da alcuni geni, in particolare: la fase di migrazione trans-addominale dipende dall’ insulino-like peptide (INSL3),
il quale si lega al recettore LGR8 (receptor leucine-rich repeat family of G-protein-coupled receptor). Le mutazioni o i polimorfismi di INSL3 e LGR8 sono considerate, infatti, una delle cause genetiche del criptorchidismo(14).
Diversi fattori ormonali giocano un ruolo importante nella discesa del testicolo. La fase di migrazione trans-inguinale è mediata, oltre che da INSL3(17), da più ormoni, quali: Gonadotropine (LH ed FSH), hCG, AMH, androgeni, e defensine(2, 18, 19). Il Diidrotestosterone, piuttosto che il testosterone, è un fattore chiave nella discesa del testicolo: questo potrebbe spiegare il motivo per il quale è frequente il criptorchidismo in presenza di deficit di 5-α reduttasi(2).
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Uno sviluppo e un funzionamento regolare dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade
sono importanti prerequisiti per la normale discesa del testicolo(20, 21) come dimostra la più alta prevalenza di testicoli ritenuti in soggetti affetti da varie sindromi, tra cui la sindrome di Prader-Willi, la sindrome di Kallman, l’ipoplasia pituitaria e l’anencefalia. Questa ipotesi è il razionale della terapia ormonale nella gestione dei testicoli ritenuti(13, 20).
Il criptorchidismo comunemente si manifesta come entità anatomo-clinica isolata in un bambino perfettamente evoluto, anche se può associarsi, specie se bilaterale, a varie anomalie, quali: ipospadia, prune-belly syndrome,
onfalocele e gastroschisi, ernie ombelicali e inguinali, estrofia vescicale, agenesia renale monolaterale e reflusso vescico-ureterale(22-24).
Nel 60% dei casi di criptorchidismo, inoltre, sono presenti anomalie della via seminale quali: ostruzione del deferente, disgiunzione del deferente, e
soprattutto dissociazione completa o incompleta didimo–epididimaria,
importante causa di infertilità.
1.5 CLASSIFICAZIONE
Sono state formulate diverse classificazioni del criptorchidismo sia cliniche che eziopatogenetiche. In particolare la più utilizzata e utile è quella clinica. Sulla base di questa, infatti, varia innanzitutto l’approccio terapeutico, sia medico che
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La classificazione clinica distingue (Fig.2):
A. testicolo palpabile (85% dei casi)
B. testicolo non palpabile (15% dei casi):
- assenza della gonade - presenza della gonade
In caso di testicolo palpabile, (85%) possono presentarsi diverse situazioni:
TESTICOLO RITENUTO: Il testicolo è situato lungo la normale via di migrazione, cioè all’interno del canale inguinale ma a monte dell'anello
inguinale esterno lungo la via di migrazione dello stesso (fino a livello del rene). Può essere localizzato:
in posizione inguinale alta (nel 1/3 superiore del canale inguinale): il testicolo è rientrante in addome e, in maniera incostante, è sfuggente alla palpazione e viene definito “Peeping Testis”.
in posizione inguinale intermedia (nel 1/3 medio del canale inguinale): grazie alle manovre palpatorie, può essere spinto fino all’anello inguinale esterno.
in posizione inguinale bassa (nel 1/3 inferiore): il tal caso, si parla anche di “testicolo emergente” e può essere portato manualmente
nello scroto. Al termine della manovra, tuttavia, risale grazie al riflesso cremasterico.
TESTICOLO ECTOPICO: rappresenta un’anomalia di posizione in cui il
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discesa oltre l'anello inguinale esterno ma è posizionata al di fuori dello scroto. Esistono cinque diverse localizzazioni del testicolo ectopico:
1. Ectopia inguinale sopra-fasciale: relativamente frequente, in cui il testicolo è situato in regione inguinale bassa, fuori e al di sopra dell’anello inguinale esterno, in una tasca anatomica compresa tra il
muscolo obliquo esterno e la fascia sottocutanea.
2. Ectopia perineale: il testicolo discende, oltrepassa il canale inguinale, ma si ritrova a livello del perineo, lateralmente al rafe mediano.
3. Ectopia pubo–peniena: il testicolo scende fino alla base del pene all’altezza della sinfisi pubica.
4. Ectopia crurale: il testicolo migra attraverso il canale crurale e viene rilevato in corrispondenza del triangolo di Scarpa.
5. Ectopia crociata completa: entrambi i testicoli sono situati nello stesso emiscroto.
Il Testicolo Non Palpabile (15%): Si definisce anche “criptorchidismo vero” ed è l’espressione massima della malformazione. Si possono verificare due
situazioni:
PRESENZA DELLA GONADE: si riscontra nel 48% dei casi
Testicolo addominale “alto”: il testicolo permane a livello addominale, non oltrepassando l’anello inguinale interno.
Testicolo addominale “basso”: è situato in sede addominale a livello dell’anello inguinale interno, sporgente oltre di esso.
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Ectopia crociata incompleta: il testicolo migra verso l’anello inguinale interno contro laterale. Il testicolo ortotopico è in posizione ritenuta nel canale inguinale, mentre l’altro è ectopico
crociato e può venire a trovarsi:
a. nel canale inguinale alto opposto al proprio anello inguinale interno;
b. nell’addome; è in realtà un’ectopia pelvica in cui il
testicolo è in “posizione ovarica”. Si associa a persistenza dei dotti mϋlleriani, quindi è aumentato il
rischio neoplastico.
ASSENZA DELLA GONADE: condizione che si verifica nel 52% dei casi.
Si distinguono, ulteriormente, due condizioni:
“Blind ending”: il testicolo è agenesico, ossia non è sviluppato embriologicamente: Sono presenti strutture vascolo-deferenziali terminanti a fondo cieco: nel 64% dei casi all’interno del canale inguinale; nel 36% dei casi a monte dell’anello inguinale. Se l’agenesia è bilaterale si parla di “anorchia”, una condizione
caratterizzata da livelli di testosterone assenti e da test di stimolo con gonadotropina corionica (hCG test) negativo.
“Vanishing testis”: i vasi e il dotto deferente sono esili e terminano con un abbozzo testicolare microscopico: il testicolo è atrofico. La classificazione dal punto di vista eziopatogenetico distingue:
“Congenital undescended testes”, (CUDT): E’ la mancata discesa del
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“Acquired undescended testes” (AUDT) in cui il testicolo, normale alla
nascita, va incontro a progressive alterazioni degenerative.
ABBREVIAZIONI
CI: canale inguinale E: Ectopia
T: Testicolo
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2 CAPITOLO : ITER DIAGNOSTICO
2.1 ESAME CLINICO
La diagnosi del criptorchidismo è di tipo clinico, ossia basata sull’anamnesi e l’esame obiettivo, il quale deve sempre essere eseguito utilizzando una tecnica
a due mani(25).
Già con l’ispezione occorre individuare la fase di sviluppo del paziente, facendo
riferimento alla stadiazione di Tanner utilizzata in ambito pediatrico e riconosciuta a livello internazionale. Essa suddivide i pazienti sulla base di cinque categorie, tenendo conto dello sviluppo dei genitali e della presenza di peli pubici.
Nello specifico, lo stadio 1 (<9,3 anni) corrisponde alla fase pre-adolescenziale: testicoli, scroto e pene hanno dimensioni non variate rispetto alla condizione infantile e non vi è comparsa di peli pubici.
Lo stadio 2 (tra 9,3 e 12,2 anni) è caratterizzato dall’iniziale aumento di
volume dei testicoli e dello scroto, che assume un’iniziale pigmentazione e corrugamento della cute. A livello della radice del pene si ha la comparsa di peli pubici ancora sottili e debolmente pigmentati.
Lo stadio 3 (tra 12,2 e 14,8 anni) è caratterizzato dalla crescita in lunghezza e
e in larghezza del pene e da un ulteriore sviluppo dei testicoli, dello scroto e dei peli pubici, che assumono la pigmentazione e la consistenza di peli terminali.
Lo stadio 4 (tra 14,8 e 16,2 anni) vede l’ulteriore progressione della crescita
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ma ancora con un’estensione non completa, mancando lo sviluppo a livello della coscia e dell’addome proprio del sesso maschile.
Infine, il ragazzo completa la pubertà con lo stadio 5 (tra 16,2 e 21 anni): le dimensione delle gonadi, lo sviluppo dei genitali esterni e dell’apparato pilifero sono quelli caratteristiche dell’età adulta.
A volte è possibile, già in questa prima fase della visita, visualizzare il cosiddetto “scroto disabitato” a causa dell’assenza del testicolo al suo interno. Di fondamentale importanza è l’ambiente in cui il paziente viene visitato: la
palpazione dovrebbe essere effettuata in un luogo tranquillo e le mani dell’esaminatore devono essere calde, dal momento che il freddo o uno stato
ansioso possono stimolare il riflesso cremasterico che induce la retrazione dei testicoli(26).
Il paziente deve essere esaminato in posizione supina con le gambe abdotte inizialmente. La palpazione dovrebbe cominciare a livello della spina iliaca anteriore superiore per poi analizzare, con la mano non dominante, la regione inguinale in direzione latero-mediale. Se il testicolo viene palpato, l'esaminatore con la mano dominante deve provare a sospingerlo verso lo scroto. Durante l’esame oltre alla presenza e alla posizione del testicolo, devono essere valutati
altri parametri, quali: il grado di mobilità della gonade, la dimensione, la consistenza, e la tensione del funicolo spermatico. Di fondamentale importanza è paragonare il testicolo non disceso con il controlaterale per apprezzare un’eventuale asimmetria volumetrica. Se si riesce a portare il testicolo in sede
scrotale, occorre mantenere tale posizione per circa un minuto. Successivamente si rilascia il testicolo: se il testicolo ritorna verso l’inguine è criptorchide vero e proprio, invece, si parla di “TESTICOLO RETRATTILE” se la
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gonade rimane in posizione per un breve tempo nonostante il bambino si muova, ma poi si ritrae.
L’esame obiettivo riveste una particolare importanza soprattutto nel caso in cui
si tratti di un testicolo posizionato a livello distale del canale inguinale. Quando esso, invece, è più prossimale, posto tra l’anello inguinale esterno e l’imbocco
scrotale, è possibile ancora palparlo attraverso la cute e il tessuto sottocutaneo, ma la valutazione semeiologica è più difficoltosa. In questi casi si rende necessario il ricorso alle tecniche di imaging, fondamentali soprattutto nel paziente obeso.
2.1.1 MALFORMAZIONI ASSOCIATE
Il criptorchidismo, generalmente, si manifesta come entità isolata, tuttavia talvolta può far parte di un quadro sindromico più complesso causato sia da disturbi del sistema endocrino che da malattie cromosomiche(27). È importante tener presente tali condizioni in quanto è possibile porre il sospetto diagnostico di alcune di esse già all’esame obiettivo. Questo è vero soprattutto per quanto
riguarda la presenza di genitali ambigui, ossia il riscontro di genitali con caratteristiche tali da non permettere una certa attribuzione del sesso(28) (Fig.3:A-B-C-D).
Alcuni disordini della differenzazione sessuale (DSD) possono, quindi, essere già sospettati in ambito ambulatoriale, anche se solo con le indagini di livello successivo (comprendenti tecniche di imaging, dosaggio ormonale e cariotipizzazione) è possibile porre una diagnosi di certezza.
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Nel caso della regressione gonadica o anorchia, invece, i soggetti presentano normali genitali esterni maschili, da ciò si evince che essi hanno avuto una funzione testicolare adeguata per un certo periodo(29). In questo caso, non è possibile sospettare tale condizione all’esame obiettivo, ma occorreranno
ulteriori esami.
I disordini dello sviluppo testicolare hanno numerosi aspetti fenotipici e differenti presentazioni. Si possono avere alterazioni complete dello sviluppo testicolare che generano un fenotipo femminile normale, mentre in caso di sviluppo testicolare parziale, possiamo avere diversi spettri d’incompleta mascolinizzazione(29, 30).
L’insensibilità agli androgeni (AIS) è un’importante causa di ambiguità genitale
e sono state documentate più di 800 mutazioni che possono alterare la sintesi o la funzione del recettore(29, 31). La AIS è divisa in tre categorie: la forma completa (CAIS), la forma parziale (PAIS) e la forma lieve (MAIS)(29).
La forma più frequente dei DSD è la CAIS (sindrome d’insensibilità completa
agli androgeni) o “sindrome di Morris” (Fig.4). Si tratta di pazienti con fenotipo femminile ma con un cariotipo maschile: essi mostrano ridotti o assenti peli pubici ed ascellari e uno sviluppo del seno; i genitali esterni femminili possiedono un clitoride piccolo o normale, un fisiologico sviluppo delle labbra e una profondità variabile della vagina, tuttavia l’utero non è sviluppato. Poiché le
bambine spesso non presentano alcun segno che possa indirizzare verso la patologia, nella maggior parte dei casi si arriva alla diagnosi della sindrome in epoca puberale a causa di amenorrea. All’ecografia viene riscontrata la presenza di testicoli ritenuti a livello intraddominale, inguinale o labiale. La diagnosi differenziale con un’ernia inguinale può risultare difficile, tanto è vero
25
che il 2% delle femmine sottoposte a intervento di ernia inguinale in età prepuberale, in realtà era affetto dalla sindrome di Morris(29).
Spesso il criptorchidismo può essere un segno della PAIS (forma parziale di
resistenza agli androgeni) che è caratterizzata da ipospadia perineo-scrotale,
micropene e scroto bipartito(29). Tra queste forme vi è la sindrome di
Reifenstein, causata dalla mutazione del gene del recettore per gli androgeni. I
pazienti possono avere diversi quadri fenotipici ma l’aspetto più frequente è
quello di un bambino con aspetto maschile e genitali esterni poco sviluppati (pene piccolo e ipospadia), criptorchidismo e scroto bifido; può essere presente un abbozzo vaginale a fondo cieco ma non i derivati del dotto di Müller(29). Ulteriore condizione che può determinare alterazioni dello sviluppo sessuale è l’assenza dell’AMH o del suo recettore. Da un punto di vista fenotipico sono
presenti: utero, salpingi ed i 2/3 superiori della vagina. In questa sindrome la secrezione del testosterone è normale, così come lo è la risposta delle gonadi all’hCG test. Prima della pubertà, la diagnosi può essere fatta tramite il dosaggio dell’AMH sarà indosabile se la mutazione riguarda il gene dell’AMH,
oppure, alto o normale se è mutato il suo recettore). Questi pazienti, inoltre, sono caratterizzati da criptorchidismo, mono- o bilaterale, associato ad ernia inguinale. Il sospetto diagnostico si pone durante l’orchidopessi quando viene riscontrata la gonade attaccata alla tuba di Falloppio.
26 Figura 3-A: Genitali ambigui. Testicolo criptorchide
destro e pene infossato. Figura 3-B: Genitali ambigui. Residuo vaginale.
Figura 3-C: Immagine intraoperatoria. Paziente
affetto da DSD. Presenza di dissociazione didimo-epididimaria.
Figura 3-D: Immagine intraoperatoria.
27
DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE. ASPETTI CLINICI E TERAPEUTICI(29).
Figura 4: Sindrome di Morris. I testicoli criptorchidi sono morfologicamente normali.
28
2.2 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
La tecnica di indagine diagnostica più utile è quella ecografica che sfrutta sia la sonda tradizionale che l’applicazione del color Doppler(32, 33). L’ecografia permette di stabilire la sede esatta del testicolo non disceso, la morfologia testicolare e in particolare le dimensioni dei testicoli, dal momento che il testicolo criptorchide non disceso tipicamente ha dimensioni inferiori rispetto al testicolo normodisceso controlaterale. Gli ultrasuoni, inoltre, permettono di definire l’eco-struttura ed il grado di perfusione testicolare.
Quando viene diagnostica la condizione di criptorchidismo, occorre fare diverse considerazioni. Innanzitutto bisogna discernere se l’assenza del testicolo sia attribuibile ad un difetto della migrazione o ad un mancato sviluppo della gonade.
Se il testicolo è localizzabile, occorre verificare l’eventuale presenza di impedimenti meccanici alla sua discesa, ossia se vi è associato un difetto di obliterazione del dotto peritoneo-vaginale e, pertanto, la coesistenza di un certo grado di idrocele oppure di un’ernia inguinale congenita(33).
È fondamentale stimare le condizioni riguardanti l’aspetto volumetrico-strutturale della gonade e lo stato dell’epididimo corrispondente.
Il canale inguinale è una regione anatomica facilmente studiabile con gli ultrasuoni, specialmente nel maschio grazie alla presenza delle strutture del funicolo spermatico. Quando la gonade non è visualizzabile a livello della borsa scrotale e il canale inguinale è disabitato, bisogna ricercare il testicolo in ambito addominale (Fig.5). L'indagine ecografica risulta più difficoltosa in età prepuberale a causa delle esigue dimensioni dei testicoli, mentre diviene di più
29
facile esecuzione nei pazienti in epoca postpuberale. Punti di repere costanti ed affidabili per tale ricerca sono i muscoli psoas ed i vasi iliaci esterni (Fig.6, Fig.7). Altro repere anatomico importante è l'anello inguinale interno (Fig.8). Questo, quando la vescica è piena, si identifica subito al di sotto della parete addominale, a livello dell'angolo superiore della vescica(33).
Il testicolo ritenuto in addome viene visualizzato come formazione ovoidale, più o meno ecogena a seconda del suo grado di sviluppo.
Se il testicolo è situato all’interno del canale inguinale è più semplice delimitarlo
data la sua inferiore ecogenicità rispetto alle strutture del canale, oltre che per la sua conformazione elissoidale.
Per identificare eventuali impedimenti meccanici alla progressione si può esercitare una pressione delicata e costante sul testicolo nel canale inguinale, nel tentativo di condurlo nella borsa scrotale. La pressione esercitata sul testicolo può ricevere quattro tipi di risposta:
1) Risulta vano ogni tentativo di spingere la gonade qualora fosse bloccata all’interno del canale. In tali circostanze un serio
impedimento meccanico è altamente probabile.
2) La gonade è spostabile, ma con difficoltà, come se dovesse transitare in uno spazio eccessivamente ristretto. La gonade si lascia spingere con facilità: con una lieve pressione si assiste allo scatto del testicolo, che giunge nello scroto, ma risale istantaneamente una volta cessata la pressione.
3) Un'ultima circostanza è quella in cui il testicolo, normalmente posizionato nello scroto, risale facilmente insinuandosi in pieno
30
canale con la pressione dal basso verso l'alto, ma tende a ritornare spontaneamente nella propria borsa.
Per quanto riguarda le condizioni strutturali del testicolo, esse variano a seconda dell'età in cui il paziente giunge all’osservazione. Fino all'epoca prepuberale il testicolo ritenuto ha caratteri strutturali analoghi a quelli della gonade normalmente discesa; in genere si osserva solo una modesta differenza volumetrica(32, 33). Nel giovane adulto, invece, la gonade ritenuta va incontro a quadri ingravescenti di sofferenza parenchimale che vanno dall'ipotrofia all'atrofia parcellare e all'atrofia diffusa. L'ecografista normalmente dovrà prestare la massima attenzione ad eventuali danni parenchimali, tenuto conto della maggior frequenza delle neoplasie in queste circostanze.
È possibile, inoltre, identificare eventuali anomalie, in particolare la microlitiasi(34) e le anomalie urologiche associate quali il varicocele e l’idrocele
(Fig.9).
Grazie all’impiego dell’ecografia è possibile apprezzare la presenza di noduli e
a volte è possibile escludere alterazioni parenchimali indice di neoplasia anche se, in tal caso, si procederà con tecniche diagnostiche di secondo livello tra le quali riveste un ruolo fondamentale la TC pelvica.
L'ecografia è in grado di dimostrare agevolmente molte anomalie epididimarie associate al criptorchidismo: agenesia, deconnessione didimo-epididimaria, atresia, elongazione (Fig.10).
Talora alla gonade maldiscesa si associano difetti di obliterazione del dotto peritoneo vaginale e pertanto è di frequente riscontro la compresenza di idrocele oppure di ernia inguinale congenita(33, 35) (Fig.11-12).
31
Figura 5: Immagine ecografica: scansione longitudinale sul canale inguinale (CI). Le
frecce indicano le strutture del funicolo spermatico.
Figura 6: Immagine ecografica: criptorchidismo intra-addominale. Il muscolo psoas
costituisce il primo punto di repere anatomico.(T: testicolo)
Figura 7:Immagine ecografica: criptorchidismo intra-addominale. I vasi iliaci costituiscono il secondo punto di repere. (T: testicolo; AIF: asse iliaco femorale)
32
Figura 8: Immagine ecografica: criptorchidismo intra-addominale. L’anello
inguinale è il terzo punto di repere anatomico. (T: testicolo; V: vescica)
Figura 9: Immagine ecografica: microlitiasi testicolare.
Figura 10: Immagine ecografica: Deconnessione didimo-epididimaria in
33
Il testicolo può non essere palpabile a causa di: reale assenza della gonade, localizzazione prossimale all’interno del canale inguinale, criptorchidismo
intra-addominale, oppure, più raramente la causa è un’ectopia oppure una disgnenesia testicolare(36).
La conoscenza della sede della gonade permette al chirurgo di pianificare l'intervento. Anche in questo caso la tecnica diagnostica più semplice, ripetibile
Figura 11: Immagine ecografica: persistenza del dotto peritoneo-vaginale con
idrocele comunicante.
Figura 12: Immagine ecografica: persistenza del dotto peritoneo-vaginale con
34
e non invasiva è l'ecografia, tuttavia la Risonanza Magnetica (RM) è l'esame di scelta nella ricerca della gonade non palpabile in quanto anch’essa non è invasiva, non espone a radiazioni, ha una sensibilità variabile tra 80-95% e una specificità tra 60-75%, ma soprattutto, al contrario dell’ecografia, non è operatore-dipendente. Con la Risonanza Magnetica è possibile dimostrare la regressione della gonade, cioè la presenza di tessuto fibroso cicatriziale con deposizione di emosiderina e calcificazioni, oltre che riconoscere un’eventuale neoplasia testicolare(33, 37).
Un’ulteriore indicazione elettiva della RM è la ricerca del testicolo non palpabile
nel soggetto obeso, nel quale l'eco è meno sensibile(33).
Gli svantaggi della RM sono: un’addizionale anestesia (se il bambino è piccolo)
la possibilità di dare falsi negativi sino al 38% dei casi, per cui in caso di reperto negativo è necessario continuare con le altre tecniche di immagine; infine ci sono i costi elevati(33).
Nella ricerca di un testicolo non palpabile la TC è stata sempre meno scelta per l'uso diffuso di ecografia e della risonanza magnetica. Tuttavia potrebbe essere utilizzata in situazioni particolari, come nei casi in cui si sospetta una degenerazione maligna nei giovani adulti quando si sospetta una degenerazione maligna, oppure in quadri sindromici complessi.
I testicoli impalpabili possono essere esaminati mediante chirurgia laparoscopica con o senza guida radiologica(2, 36). Si tratta di una procedura sicura e ben tollerata che può essere eseguita in anestesia generale o locale in pazienti accuratamente selezionati(38).
35
2.3 INDAGINI DI LABORATORIO
Le indagini endocrinologiche e cromosomiche devono essere eseguite nei casi di criptorchidismo bilaterale impalpabile, soprattutto se associato a ipospadia,in quanto si potrebbero riscontrare quadri clinici complessi appartenenti allo spettro dei disordini della differenzazione sessuale (DSD).
In caso di sospetto clinico di DSD, nella fase iniziale della diagnosi deve essere eseguito il cariotipo del neonato. Un ulteriore esame da effettuare è la valutazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade attraverso il dosaggio dell’FSH e dell’LH plasmatici, sia basalmente che dopo test di stimolazione con GnRH(28,
30). In caso di sospetto di ambiguità genitale in epoca prenatale ed in assenza di evidenti anomalie fetali o di alterazioni riscontrate agli esami strumentali, è utile eseguire lo studio del gene SRY tramite metodica FISH, che ha il vantaggio di essere di rapida esecuzione. In casi selezionati possono essere eseguite anche altre analisi genetico-molecolari per: i geni WT1, SF1, DAX1,
SOX9, e quelli del recettore per gli androgeni e degli enzimi della steroidogenesi
surrenalica.
Per saggiare la funzionalità delle gonadi si esegue la misurazione dei valori di testosterone, estradiolo, progesterone ed inibina B, essenziali per capire se il DSD è dovuto ad una mancata sintesi di androgeni o ad un difetto dei recettori per gli androgeni. Nel neonato il dosaggio del testosterone viene richiesto al fine di accertare la funzione testicolare e deve essere misurato prima della 36ª ora in quanto dopo questo tempo si osserva un aumento fisiologico dovuto all’hCG; successivamente il testosterone viene ridosato dopo lo stimolo con
36
hCG (il test prevede l’iniezione 1500 U i.m. per 3 giorni consecutivi, si dosano
poi DHT, androstenedione e testosterone prima e 24 ore dopo l’ultima iniezione)(30).
Si procede con l’hCG test in quanto i livelli di testosterone a livello periferico da
soli non sono sufficienti. Viene utilizzato per verificare se le cellule di Leydig sono presenti e se riescono a svolgere la normale funzione secretoria in risposta alla stimolazione con l’hCG. Tali cellule fisiologicamente secernono testosterone in risposta alla secrezione pulsatile delle gonadotropine prodotte dall’ipofisi; pertanto l’assenza dell’aumento del testosterone nell’hCG test è
indice di assenza o delle cellule di Leydig o di tessuto testicolare(39-42).
Si esegue un dosaggio dell’ormone anti–mülleriano (AMH) che risulta essere
più importante ed attendibile rispetto al testosterone per determinare la presenza dei testicoli e la funzionalità delle cellule del Sertoli. Inoltre il dosaggio dell’AMH può aiutare nella distinzione tra i difetti della differenziazione maschile
causati da alterazioni testicolari e quelli causati da un’anomala secrezione o funzione degli androgeni. In realtà vari studi dimostrano come il valore dell’ormone anti-mülleriano non può essere considerato un esame diagnostico
principe per i pazienti con DSD(30, 43).
Si sospetta anorchia quando, in caso di testicoli impalpabili bilaterali, non si verifica il picco fisiologico postnatale dei livelli di testosterone oppure in caso di scarsa risposta del testosterone all’hCG test effettuato tre mesi dopo la nascita.
Il test presenta un valore predittivo negativo del 100%, tuttavia ha un valore predittivo positivo dell’89%(44); pertanto, spesso, occorre eseguire una
37
valutati, inoltre, i livelli di AMH e di inibina B(2, 46): si riscontrano concentrazioni
plasmatiche non dosabili di AMH e inibina B ed FSH elevato.
Nei pazienti in cui si sospetta un disordine dello sviluppo sessuale occorre eseguire, inoltre, esami per determinare la corretta funzionalità del surrene. In particolare vengono dosati: cortisolo, 17-idrossiprogesterone, 2-desossicortisolo, deidroepiandrosterone (DHEA), Δ4-androstenedione, pregnenolone, 17-OHpregnenolone, aldosterone, renina, elettroliti sierici e glicemia.
In aggiunta viene fatto il test di stimolo con l’ACTH, in modo da valutare l’aumento di cortisolo, aldosterone e degli androgeni di origine surrenalica. Infine viene richiesto l’esame completo delle urine(30).
In caso di malformazioni delle vie seminali, frequentemente associate a criptorchidismo, le concentrazioni sieriche di testosterone e dell'ormone luteinizzante (LH) sono di solito normali. Tuttavia può verificarsi un eccessivo incremento dell'LH in seguito alla stimolazione con GnRH, suggerendo una lieve insufficienza di androgeni.
38
3 CAPITOLO : IMPLICAZIONI CLINICHE DEL
CRIPTORCHIDISMO
Il Criptorchidismo è una condizione clinica asintomatica. L’interesse che ne deriva è imputabile alle implicazioni a medio e a lungo termine che vengono rilevate dopo la pubertà e soprattutto in età adulta. L’infertilità, soprattutto nelle
condizioni bilaterali, e la degenerazione in senso maligno sono le principali conseguenze di tale affezione(47). Tra le complicanze immediate, invece, può verificarsi lo scroto acuto, derivante dalla torsione del testicolo malposizionato intorno al proprio asse.
3.1 CRIPTORCHIDISMO E FERTILITA’
Tra le anomalie urologiche il criptorchidismo rappresenta una delle cause più frequenti di infertilità maschile, subito dopo il varicocele: circa il 10% dei maschi infertili ha un’anamnesi remota di criptorchidismo(48, 49).
Un tempo si pensava che l’infertilità dei criptorchidi fosse correlata al fatto che il
testicolo non disceso fosse esposto a temperature maggiori rispetto al controlaterale in sede; infatti la temperatura all’interno del canale inguinale è di
1-2°C superiore rispetto a quella intrascrotale(4, 49). Successivi studi, tuttavia, non hanno confermato questa teoria: infatti, confrontando la conta delle cellule germinali del testicolo criptorchide rispetto al non criptorchide, è stato dimostrato che questa risulta ridotta sia nel testicolo normalmente disceso che in quello ritenuto(50, 51).
39
La mancata paternità dei pazienti criptorchidi è correlata non solo all’incapacità
di produrre spermatozoi maturi da parte della gonade ritenuta e, frequentemente, da quella controlaterale normodiscesa, ma anche all'elevata incidenza di malformazioni associate a carico delle vie spermatiche, prima tra tutte la dissociazione didimo-epididimaria(52).
Occorre distinguere due tipi di criptorchidismo: AUDT “acquired undescended
testes” in cui il testicolo, perfettamente normale alla nascita, va incontro a
progressive alterazioni degenerative(53) e CUDT “congenital undescended
testes”, condizione in cui la mancata discesa testicolare è dovuta ad un difetto
congenito. In quest’ultimo caso è di frequente riscontro la condizione di testicolo
non disceso nel contesto di vari disordini della differenzazione sessuale.
Gli studi di Van Brakel et al.(51, 53) hanno dimostrato, tuttavia, che non esistono differenze tra le due tipologie per quanto riguarda il potenziale di fertilità(51, 53).
Da vari studi è emerso che i criptorchidi bilaterali hanno un rischio sei volte maggiore di essere infertili rispetto ai criptorchidi unilaterali(27, 48, 49, 54). I testicoli criptorchidi sono più piccoli del normale: nei casi di unilateralità, per compensare la riduzione del volume del testicolo criptorchide, il controlaterale può risultare ipertrofico(4, 55, 56),(57). L’ipertrofia dovrebbe essere in grado di
compensare la funzione del testicolo criptorchide tanto da poter avere un impatto positivo significativo sulla fertilità(56, 58).
Generalmente la potenziale fertilità di un individuo di sesso maschile può essere stabilita secondo varie metodiche(1, 4, 53, 55, 59-61):
- anamnesi patologica remota e prossima; - spermiogramma (esame del liquido seminale);
40
- indagini ormonali
- misurazione del volume testicolare; - biopsia testicolare.
Dal momento che non è possibile effettuare lo spermiogramma in età pediatrica, l’analisi dell'istologia, la misurazione del volume testicolare e i dosaggi ormonali
sono le uniche metodiche che possono essere impiegate per valutare la futura fertilità nei bambini e negli adolescenti(49, 62).
3.1.1 VOLUME TESTICOLARE
Dal momento che i tubuli seminiferi rappresentano circa l’80-90% della massa testicolare e che al loro interno sono situate le cellule germinali e le cellule del Sertoli, il volume del testicolo può essere considerato il riflesso del processo della spermatogenesi.(63-65).
Nel corso degli anni sono stati utilizzati diversi strumenti di misurazione per la valutazione dei volumi testicolari, tra i quali: gli orchidometri di Prader e di Rochester, i righelli e i compassi e l’ecografia(66, 67).
Numerosi autori ritengono che la stima ultrasonografica rappresenti la metodica più accurata per misurare il volume, soprattutto se il testicolo è posizionato nel canale inguinale oppure nei pressi dell’anello inguinale esterno(32, 67-69).
Jedrzejewski et al.(32) hanno svolto uno studio sfruttando uno screening ecografico, con lo scopo di valutare qualitativamente le anomalie testicolari, tra cui il criptorchidismo, e verificare se queste influenzano il volume (Tab.2). Hanno calcolato delle curve di crescita per i testicoli normodiscesi e per quelli criptorchidi ed è stato effettuato un confronto tra le due. Sono giunti alla
41
conclusione che, in caso non si verifichi la fisiologica discesa, si osserva una minor crescita delle gonadi.
Tabella 2: Studio di Jedrzejewski et al.(32) per la valutazione qualitativa delle anomalie testicolari attraverso uno
screening ecografico.
I dati ottenuti da questo studio avvalorano, così, l’importante ruolo dell’ecografia
nella valutazione del criptorchidismo(32).
Un parametro rilevante nella valutazione dell’asimmetria, tipica dei bambini criptorchidi, è il TAI “Testicular Atrophy Index” (Indice di Atrofia Testicolare) espresso in %(68).
TAI =VT DT (ml) − VT UDT
VT DT 𝑥 100
ABBREVIAZIONI:
VT DT: volume del testicolo normalmente disceso VT UDT: volume del testicolo non disceso
Il TAI è un importante ausilio per determinare il grado di compromissione della crescita del testicolo criptorchide. Si è dimostrato, inoltre, un valido strumento di discriminazione tra i pazienti candidabili o meno alla chirurgia, oltre che di
42
follow-up post-orchidopessi. Per un valore maggiore o uguale al 20% dovrebbe essere considerata l'indicazione all’intervento chirurgico(68).
Tale parametro è applicabile solo nei criptorchidi monolaterali, dal momento che è basato sulla differenza volumetrica esistente tra il testicolo normalmente disceso e il testicolo criptorchide. Per poter eseguire un’analoga valutazione nei
casi bilaterali, Spinelli et al.(9) hanno introdotto il TAIn: “normalized Testicular Atrophy index” (Indice di Atrofia Testicolare normalizzato)(9).
TAIn =v. n. VT − VT m UDT
v. n. VT 𝑥 100
ABBREVIAZIONI:
v.n.VT: volume del testicolo misurato nella popolazione normale
VT m UDT: volume/i medio del testicolo/i non disceso
I valori normali del volume testicolare sono stati estrapolati dalla letteratura, in particolare dallo studio di Goede et al.(70), il quale ha ottenuto questi dati avvalendosi dello studio ecografico.
3.1.2 BIOPSIA: CARATTERISTICHE ISTOPATOLOGICHE
La biopsia permette di individuare la degenerazione testicolare che si riscontra nel criptorchidismo, pertanto può fornire una stima predittiva di infertilità futura(47, 71, 72).
Tra le cause di infertilità associata a criptorchidismo riveste un ruolo importante la riduzione del numero delle cellule germinali, causata dalla compromissione
43
della spermatogenesi, processo mediante il quale si ha la maturazione delle cellule germinali all’interno dei tubuli seminiferi(72). Gli spermatogoni fetali e neonatali si trasformano in spermatogoni AD “Adult Dark” tra i 3 e i 9 mesi di vita, in seguito a stimolazione da parte dell’ondata di gonadotropine e testosterone, tanto che questa fase si definisce anche “mini-pubertà”(9, 73). Successivamente, intorno ai 5-6 anni di vita, dopo un periodo di inattività, si ha la maturazione degli spermatogoni B in spermatociti primari; gli spermatidi compaiono intorno ai 10-11 anni. Non tutti gli spermatogoni neonatali si trasformano in spermatogoni AD: una parte di essi subisce un’involuzione mediante il processo di apoptosi(73).
Il criptorchidismo compromette sia la morte programmata delle cellule germinali sia la loro maturazione, evento quest’ultimo che conduce ad un pool carente di
cellule staminali per la spermatogenesi post-puberale e, in seguito, ad infertilità(74, 75)
L’arresto dello sviluppo delle cellule germinali può essere associato ad una marcata ialinizzazione e all’ispessimento della membrana basale dei tubuli, i
quali appaiono come densi cordoni di tessuto connettivo ialino. Si osserva, inoltre, un certo grado di fibrosi interstiziale e peritubulare(72, 76).
Tra gli elementi istologici, le cellule di Leydig sono considerate più resistenti all’effetto dannoso indotto dalla ritenzione testicolare, in quanto i livelli di
testosterone misurati negli adulti, precedentemente criptorchidi unilaterali, rientrano nel range della normalità. Nonostante ciò, le indagini istologiche, compiute durante l’infanzia, mostrano una diminuzione del numero di tali
cellule; in particolare, il maggior tasso di ipoplasia delle cellule di Leydig si riscontra durante il primo mese di vita(77). Successivamente, tra gli 8 e i 12
44
anni, periodo in cui si verifica una bassa stimolazione gonadotropinica, il numero delle cellule di Leydig diminuisce di oltre il 70% del pool totale, evento che può essere il riflesso di una rapida sdifferenzazione della popolazione cellulare(78). L’iperplasia delle cellule di Leydig, invece, dopo la pubertà può conseguire ad un meccanismo di compenso ormono-mediato, che permette di mantenere una sufficiente funzione fisiologica di questa cellule.
Da varie osservazioni immunoistochimiche si è visto che negli adulti affetti da criptorchidismo in età infantile, ma sottoposti ad orchidopessi precoce, non si assiste ad alcuna compromissione delle cellule di Leydig nel caso in cui non si sia verificato il danneggiamento del tessuto connettivo intertubulare. Quando ciò si verifica, invece, si può avere un quadro di ipoplasia o addirittura di aplasia di tali cellule(78, 79).
Vengono utilizzati vari parametri per poter quantificare il danno testicolare. Tra questi, rivestono particolare importanza:
- GCC: “Germ Cell Count”: una conta germinale inferiore a 0.2
spermatogoni per tubulo è un fattore predittivo di ridotta fertilità futura(65, 80). Il 10% dei pazienti con criptorchidismo unilaterale e il 32% dei criptorchidi bilaterali sono affetti dalla condizione di azoospermia, ossia completa assenza di cellulegerminali(9, 81).
- FI: “Fertility Index”: è il numero di spermatogoni per sezione tubulare trasversale; risulta generalmente ridotto nei criptorchidi(4, 5, 55, 59, 80, 82, 83).
- MTD: “Mean Tubular Diameter”: è la misurazione del diametro tubulare medio: maggiore è la riduzione, più severo risulta il grado di atrofia(84, 85).
45
- SCI: “Sertoli Cell Index”: è il numero medio di cellule del Sertoli per tubulo seminifero.
- IFI e PFI: sono rispettivamente l’indice di fibrosi interstiziale e l’indice di fibrosi peritubulare. Questi elementi istologici fisiologicamente aumentano con l’aumentare dell’età del paziente(72).
Lo studio eseguito da Virtanen et al.(27) avvalora la teoria secondo la quale il criptorchidismo possa essere considerato una malformazione congenita. Virtanen ha confrontato la conta germinale nei testicoli normalmente discesi con quella nei testicoli ritenuti in feti morti nel corso del terzo trimestre di gravidanza. Tale studio ha registrato una riduzione del 23% del numero di cellule germinali nel testicolo ritenuto(27). Simili alterazioni istologiche, ma con gradi meno severi, possono essere riscontrate anche nel testicolo controlaterale normalmente disceso(86).
Circa il 10% degli uomini sterili hanno una storia di criptorchidismo e di orchidopessi(71). Se non corretta, in particolare, la condizione bilaterale provoca azoospermia nell’89% degli uomini adulti. Al contrario, se l’intervento è
eseguito durante l'infanzia, circa il 28% di questi uomini hanno almeno 20 milioni di spermatozoi/ml nel liquido seminale. Secondo la World Health Organization (WHO), si parla di oligospermia quando la conta spermatica è inferiore a 20 milioni di spermatozoi/mL(27, 73). La chirurgia migliora significativamente il numero di spermatozoi sia nei casi unilaterali che nei casi bilaterali(27), tuttavia il rischio di essere infertili in età adulta è significativamente più alta nei pazienti con criptorchidismo bilaterale(71, 73).
46
3.1.3 DOSAGGIO ORMONALE
Il dosaggio ormonale può rappresentare un importante parametro per predire la fertilità futura del bambino criptorchide.
I livelli di gonadotropine e di inibina B sono strettamente correlati con il processo di spermatogenesi(49, 56). Nei pazienti criptorchidi, in particolare, vengono osservati alti livelli di gonadotropine e bassi livelli di inibina B e di testosterone(49, 54, 56, 83, 87-90) (Tab. 3).
L’inibina B è un ormone prodotto dalle cellule del Sertoli e ha la funzione di
inibire la secrezione di FSH: se si riduce, infatti, i livelli della gonadotropina aumentano e viceversa. I suoi valori ematici riflettono, in parte, lo stato dell'epitelio germinativo, quindi delle condizioni istologiche dei tubuli seminiferi(54).
Le gonadotropine, FSH (ormone follicolo-stimolante) ed LH (ormone
luteinizzante), sono sintetizzate dalle cellule dette, appunto, gonadotrope dell'adenoipofisi e vengono secrete sotto stimolazione del GnRH (ormone di rilascio ipotalamico delle gonadotropine, detto anche "LHRH") prodotto nei nuclei arcuati dell'ipotalamo. Nel criptorchidismo i valori di LH e FSH aumentano a causa della riduzione del feedback negativo(91).
Gli androgeni, in particolare il testosterone, svolgono un ruolo importante nello sviluppo fetale e nella discesa testicolare(54, 92). Se si verifica un’insufficiente stimolazione da parte dell’LH sulle cellule di Leydig si possono avere bassi
47
Tabella 3:Dosaggio ormonale per la valutazione della fertilità nel criptorchide.
Thorup et al.(54) hanno condotto uno studio con lo scopo di valutare le variazioni dei livelli sierici delle gonadotropine e dell’inibina B registrandole prima dell’orchidopessi bilaterale e dai 3 ai 25 mesi successivi all'intervento. Inoltre hanno posto i dati ottenuti in relazione con l’istologia, in particolare con il
numero di cellule germinali per sezione trasversale tubulare (Fertility Index -FI-) per valutare l’impatto sulla fertilità.
Essi hanno classificato il criptorchidismo in base ai valori ormonali pre-operatori:
a) Primo gruppo di pazienti: prima dell’intervento presentavano alti valori di FSH ed LH e il 12% valori di inibina B normali. Dopo l’orchidopessi i livelli delle gonadotropine si sono ridotti
significativamente e, successivamente, nel 77% l’FSH si è Ormoni Valori normali
Valori nel criptorchide INIBINA B - 0-23 mesi: <430 pg/mL - 2-4 anni: <269 pg/mL - 5-7 anni: <184 pg/mL - 8-10 anni: <214 pg/mL - 11-13 anni: <276 pg/mL RIDOTTI
LH Bambini: 0,3-6,0 mIU/ml AUMENTATI
FSH
Età prepubere: 0-5.0 mIU/ml
Pubertà: 0.3-10.0 mIU/ml AUMENTATI
Testosterone - 0 - 5 mesi: 75 - 400 ng/dl - 6 mesi - 9 anni: 7 - 20 ng/dl - 10 - 11 anni: 7 - 130 ng/dl - 12 - 13 anni: 7 - 800 ng/dl - 14 anni: 7 - 1,200 ng/dl - 15 - 16 anni:100-1,200 ng/dl RIDOTTI
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normalizzato, mentre nel 35% si sono registrati livelli ridotti di inibina B. Il FI è ridotto nel 53% dei casi.
La causa di questi valori può essere una disgenesia testicolare e alcuni di questi pazienti possono trarre beneficio da un intervento chirurgico precoce.
b) Secondo gruppo di pazienti: prima dell’intervento presentavano livelli normali di gonadotropine e il 22% bassi livelli di inibina B. Dopo l’intervento i livelli di FSH e di LH non hanno subito
variazioni significative. Il 77% ha mostrato una riduzione del FI, mentre nel 23% il FI risulta normale e tra questi ultimi il 67% ha avuto la normalizzazione dell’inibina B dopo l’intervento.
Ciò è dovuto ad un’ipofunzione transitoria dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonade che determina un maggior rischio di infertilità. Questi pazienti possono trarre vantaggio dall’intervento chirurgico
seguito dal trattamento ormonale.
c) Terzo gruppo di pazienti: presentavano livelli di gonadotropine e
inibina B normali pre-operatori. Dopo orchidopessi non si sono registrate variazioni dell’FSH e dell’ LH e solo nel 4% i valori di
inibina B si sono ridotti. Anche il FI era normale. Pazienti con tali condizioni hanno buone probabilità di essere fertili in futuro, previo intervento chirurgico(54).
Da tale studio, quindi, si evince che nei criptorchidi bilaterali si ha, in genere, una significativa risposta ormonale dopo l’orchidopessi.
Successivamente Thorup et al.(92) hanno compiuto un altro studio con lo scopo di valutare l'impatto dell’orchidopessi in criptorchidi unilaterali basandosi
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sui livelli ematici delle gonadotropine e dell’inibina B, correlandoli con l'istopatologia(92, 93). Hanno concluso che anche la chirurgia unilaterale ha un impatto positivo sulla fertilità futura. Ciò è dimostrato dall’aumento dell’inibina B
che può essere considerata il riflesso di un miglioramento delle condizioni dello stato istologico dei tubuli seminiferi dopo la chirurgia.
I livelli pre-operatori di LH ed FSH risultavano aumentati prima dell’intervento. In seguito all’intervento, nei bambini con età compresa tra 9 mesi e 30 mesi (età
media:16 mesi) tali valori non si normalizzavano a differenza dei pazienti di età leggermente inferiore, compresa tra 7 mesi e 21 mesi (età media: 13 mesi). Quindi, l’importanza di effettuare l’orchidopessi precoce è dimostrata anche dall’impatto positivo sui livelli ormonali(92).
In caso di bassi livelli di inibina B, sia prima che dopo l’intervento, e di valori di
gonadotropine normali, può esserci una condizione di transitoria ipofunzione prepuberale dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade(92, 94). Il mantenimento del
testicolo non disceso porta ad un ulteriore deterioramento delle cellule germinali. Tuttavia, in presenza di un'endocrinopatia sottostante che comprometta la maturazione del testicolo, nemmeno l’orchidopessi effettuata precocemente può correggere le alterazioni istologiche e quindi ridurre il rischio di infertilità futura (95).
3.2 CRIPTORCHIDISMO E DEGENERAZIONE MALIGNA
Il criptorchidismo è un fattore di rischio ben noto per le neoplasie testicolari, tuttavia la percentuale di tumori testicolari attribuibili al criptorchidismo è solo del 5% circa(27). Numerosi studi di follow-up a lungo termine hanno evidenziato
