RIASSUNTO
L’iperparatiroidismo secondario (secondary HyperParaThyrodism,
sHPT) è una condizione patologica peculiare ed esclusiva dell’Insufficienza
renale cronica (Chronic Renal Failure, CRF). Questa alterazione ormonale
tende ad aggravarsi man mano che si riduce la funzione renale, e può
raggiungere la sua massima espressione e gravità dopo l’inizio della terapia sostitutiva mediante emodialisi.
L’sHPT è una risultante di profonde alterazioni del metabolismo
calcio-fosforo e della Vit.D, e a sua volta influenza queste alterazioni, comportando nelle fasi più avanzate anche alterazioni della struttura ossea
(osteodistrofia fibroso cistica). L’sHPT interessa più della metà dei pazienti
con CRF in fase avanzata ( stadi IV/V NKF) e la quasi totalità dei pazienti in
emodialisi di mantenimento (Maintenance Hemodialysis, MHD). Il
trapianto renale può correggerlo, a meno che lo stimolo sulle paratiroidi non abbia condotto alla formazione di uno o più adenomi, svincolati da qualsiasi
regolazione. Inoltre, questa condizione appare sempre più collegata con il
rischio di morbilità e mortalità generali, ed in particolare da cause
cardiovascolari .
L’ obiettivo del presente lavoro è quello di offrire una visione
d’insieme delle più recenti acquisizioni riguardo alla fisiopatologia
dell’sHPT con particolare attenzione alle nuove conoscenze sugli stretti
rapporti fra la vitamina D e la fosfatonina FGF-23 (Fibroblast Growth
Factor-23) quali principali fattori coinvolti nell’insorgenza e nella
progressione dell’sHPT.
Il deficit di vitamina D è una nota problematica dei pazienti affetti da
I.R.C , conseguente alla progressiva perdita di funzionalità del parenchima renale , che come noto è la principale sede di conversione della 25(OH)-Vit
D a 1,25(OH)2-VitD3 (calcitriolo) , il metabolita biologicamente attivo della
vitamina D. La diminuita attivazione della vitamina D si riflette in
proporzionali aumenti dei livelli circolanti di Paratormone (PTH) dovuto
riduzione del Ca ionizzato circolante, in parte al venir meno del feed-back
negativo diretto esercitato dalla 1,25(OH)2-D3 sui VDR (Vitamin D
Receptors) a livello paratiroideo, che regolano appunto la secrezione del
PTH . L’aumento del PTH è un momento patogenetico fondamentale nello
sviluppo dell’sHPT in quanto tale fattore è direttamente responsabile delle
alterazioni scheletriche che progressivamente si sviluppano in corso di sHPT
non trattato, e che rendono ragione del tipico quadro clinico che caratterizza
tale condizione , la cosidetta Osteodistrofia renale . Il deficit di calcitriolo è poi determinante per un altro aspetto che caratterizza l’sHPT, ossia
l’iperplasia delle paratiroidi che concorre a determinare gli elevati livelli
circolanti di PTH circolante.
Molti studi sono stati condotti nel tentativo di comprendere quali
alterazioni nelle vie di signaling dei CaSR (Calcium sensing receptors) , e
dei VDR (Vitamin D receptors) paratiroidei avvengano nello sviluppo
della iperplasia paratiroida . La downregulation di entrambi questi tipi di
diffusa e avanzata o nodulare, condizione quest’ultima tipicamente
riscontrabile nei pazienti dializzati e che si caratterizza per una minima
densità recettoriale. Questa, a sua volta, rende ragione degli elvati livelli di resistenza agli effetti inibitori indotti dal calcio , dalla vitamina D o dagli
analoghi D, sulla produzione di PTH. Si può così arrivare al quadro del
cosidetto “Iperparatiroidismo Terziario” , o refrattario , nel quale l’unico
rimedio efficace nel sopprimere la secrezione di PTH è rappresentato dalla
paratiroidectomia .
Negli ultimi anni sono emersi nuovi elementi riguardanti la fisiologia
della vitamina D che riguardano molto da vicino la fisiopatologia dell’sHPT.
Ad esempio, sono emerse evidenze sperimentali sempre più convincenti riguardo effetti diretti del calcitriolo sulle cellule ossee, osteoblasti e
osteociti , che aprono nuovi potenziali scenari riguardo alle modalità con le
quali il deficit di calcitriolo si riflette nell’alterazione del rimodellamento
osseo . Anche la regolazione dell’assorbimento intestinale di calcio da parte
quali è emerso come le conoscenze riguardo a questi meccanismi siano
ancora limitate . Ad esempio, il ben caratterizzato canale per il calcio
TRPV6 (considerato il principale trasportatore del calcio a livello
intestinale) si è in realta rivelato responsabile solo di una parte
dell’assorbimento di calcio, inducendo molti autori a rivedere l’importanza
di questo canale nei meccanismi regolatori della ViT D sull’assorbimento
intestinale di calcio . A livello renale, l’espressione di VDR e di proteine
target della vitamina D (TRPV5 , calbindina-D9k e –D28k , calmodulina )
nei tubuli renali , specialmente nei tubuli contorti distali , lascia ipotizzare
che la vitamina D possa esercitare un regolazione diretta sul riassorbimento
tubulare di calcio, di concerto con il paratormone . Infine negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi di follow-up su coorti di pazienti in dialisi
o in pre dialisi dai quali è emerso, abbastanza univocamente, che bassi livelli
di calcitriolo, così come alti livelli di PTH , sono associati ad un aumentato
rischio di morbidità e mortalità cardiovascolare , con una sensibile , negativa
Come accennato in precedenza, negli ultimi 10 anni è giunto alla
ribalta nella fisiopatologia dell’sHPT la fosfatonina FGF-23, un agente
fosfaturico di recente caratterizzazione, inizialmente identificato come responsabile del rachitismo ipofosfatemico familiare autosomico dominante.
Il ruolo di FGF-23 è risultato sempre più centrale nella regolazione
dell’omeostasi fosforica in condizioni fisiologiche. Inoltre, tale fosfatonina
regola i livelli circolanti di calcitriolo inibendone la sintesi e
promuovendone il catabolismo a livello renale, con lo scopo evidente di impedire un eccessivo assorbimento intestinale di fosforo. Quest’ultimo
rappresenta un altro fattore di importanza basilare nello sviluppo dell’sHPT,
sia perché in grado di stimolare direttamente le paratiroidi facendo aumentare la produzione di PTH, sia perché tende a legarsi col calcio
ionizzato, riducendone ulteriormente i livelli circolanti. FGF-23 così si è
dimostrato in grado di sopprimere la secrezione di PTH, agendo direttamente
Elevati livelli di circolanti di FGF-23 sono stati riscontrati già nelle
fasi precoci della CRF, quando ancora non sono ravvisabili le tipiche
alterazioni dell’sHPTH (iperfosforemia, aumento del PTH, deficit di calcitriolo, ipocalcemia), e questo fa ipotizzare che il “primum movens” di
tale incremento sia la tendenza all’iperfosforemia che più precocemente
tende ad instaurarsi durante la progressione della CRF, addirittura fin dagli
stadi II-III° NKF. In questi stadi iniziali, l’aumentata produzione di FGF-23
determinerebbe la normalizzazione della fosforemia.
L’importanza di FGF-23 nella fisiopatologia dell’sHPT è ormai
comunemente accettata. È stato dimostrato come elevati livelli di FGF-23 in
pazienti in pre dialisi siano associati ad elevata mortalità, cosi come rappresentino un indice di peggior outcome nei pazienti in MHD. Ulteriori
studi sono necessari per una ancora migliore caratterizzazione di FGF-23
nella fisiopatologia dell’sHPT, anche in considerazione delle nuove
