UNIVERSITÀ DI PISA
DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA CHIRURGICA, MEDICA, MOLECOLARE E DELL’AREA CRITICA
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN ANESTESIA, RIANIMAZIONE, TERAPIA INTENSIVA E DEL DOLORE
Direttore Prof. Francesco Forfori
TESI DI SPECIALIZZAZIONE
Studio retrospettivo su pazienti con dolore cronico in trattamento con
Ziconotide intratecale nel follow up a lungo termine.
CANDIDATA RELATORI
Dr.ssa Valentina Spallanzani Prof. Francesco Forfori
Dr.ssa Adriana Paolicchi
Dr.ssa Lara Tollapi
INDICE
1- INTRODUZIONE pag.3
2- LE BASI DEL DOLORE pag.5
3- IL DOLORE pag.10
· DEFINIZIONE DEL DOLORE pag.10
· CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE pag.10
4- LA TERAPIA INTRATECALE pag.17
· INDICAZIONI pag.18
· COMPLICANZE pag.19
· I FARMACI
pag.21 · TECNICA DI IMPIANTO DI POMPA ANTALGICA
INTRATECALE pag.24
5- ZICONOTIDE pag.26
6- STUDIO CLINICO pag.28
· OBIETTIVO pag.28
· MATERIALI E METODI pag.28
· RISULTATI pag.29
· DISCUSSIONE E CONCLUSIONI pag.41
INTRODUZIONE
Il dolore è “ un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole, associata o meno a danno tessutale,
in atto o potenziale, o descritta in termini di danno. È un’esperienza individuale e soggettiva, a cui convergono componenti puramente sensoriali (nocicezione) relative al trasferimento dello stimolo doloroso dalla periferia alle strutture centrali, e componenti esperienziali e affettive, che modulano in maniera importante quanto percepito”( definizione IASP)
La sua gravità è il risultato di una serie di interazioni complesse (sistema nervoso, risposte metaboliche, immunologiche, ecc.), modulato da diversi fattori (ambientali, culturali, fisici, affettivi, ecc.), in grado di generare caratteristiche specifiche per ogni individuo. Il dolore si riscontra in diverse situazioni cliniche, rappresentando una delle manifestazioni più importanti della malattia che incide pesantemente sulla qualità di vita del paziente da un punto di vista fisico e psicologico.
È per questo che la gestione del dolore cronico è stata fin dall'antichità complessa e costituisce ancora oggi una sfida per il clinico. Essa prevede l’utilizzo di strategie terapeutiche farmacologiche,
interventistiche e psicofisiche in un continuum che, partendo da un approccio non invasivo,
procede verso l’impiego di terapie più invasive.
Il trattamento farmacologico di prima linea prevede la somministrazione di analgesici per os, tra cui
farmaci antinfiammatori non steroidei, oppioidi o, per il dolore neuropatico, alcuni antidepressivi e
anticonvulsivanti specifici, o altri adiuvanti analgesici.
Quando l’efficacia analgesica è insufficiente o gli eventi avversi che insorgono sono inaccettabili,
devono essere presi in considerazione approcci terapeutici alternativi e più invasivi.
La neuromodulazione è un processo elettrofisiologico o chimico che interagisce con la normale
Con neuromodulazione farmacologica spinale si intende l’utilizzo di cateteri impiantati a livello
intratecale, collegati ad un microinfusore sottocutaneo per la somministrazione continua di farmaci
direttamente a livello spinale. Il vantaggio principale di questa terapia consiste nel superare la
barriera emato-encefalica che permette di utilizzare un minor quantitativo di farmaco pur
raggiungendo una più alta concentrazione nel liquor.
I farmaci utilizzati per via intratecale sono: morfina, idromorfone, fentanyl, sufentanil, metadone,
meperidina, ziconotide, bupivacaina, levobupivacaina, ropivacaina, tetracaina, lidocaina, clonidina,
dexmedetomidina, ketamina, adenosina, baclofen, droperidolo, gabapentin, ketorolac, midazolam,
neostigmina.
In particolare, nell’ambito della terapia intratecale, lo ziconotide, conopeptide sintetico, rappresenta
un’opzione terapeutica innovativa: approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) negli
USA nel 2004 e dall’EMA (European Medicines Agency) in Europa nel febbraio 2005, è indicato
per il trattamento del dolore severo, cronico, in adulti che richiedono analgesia intratecale.
Anche se in misura minore rispetto alla somministrazione per os pure l’infusione intratecale è
soggetta ad insorgenza di effetti collaterali come edema periferico, alterazioni ormonali,
depressione respiratoria, nausea e vomito, disturbi psichici.
Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l’efficacia della neuromodulazione
farmacologica intratecale con Ziconotide in pazienti affetti da dolore cronico seguiti presso il centro
di Terapia del Dolore dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana nel lungo termine, mediante
LE BASI DEL DOLORE
La nocicezione inizia nelle terminazioni periferiche delle fibre afferenti primarie C e Aδ (nocicettori) che hanno il corpo cellulare nei gangli delle radici dorsali e i rami centrali in contatto
sinaptico coi neuroni del corno dorsale del midollo dorsale.
Nelle terminazioni periferiche gli stimoli nocicettivi di diverse modalità (meccanica, termica,
chimica) vengono trasformati in segnali elettrici che attivano la scarica di potenziali d’azione
condotti lungo gli assoni e sono propagati tramite la liberazione di neurotrasmettitori al SNC.
I processi di trasduzione,conduzione e trasmissione vanno incontro, in caso di infiammazione o di
danni ai tessuti o ai nervi periferici, a modificazioni dinamiche, attività-dipendenti, che risultano in
aumenti sia nella sensitività agli stimoli nocicettivi, sia nell’eccitabilità e nell’attività dei nocicettori
e dei neuroni centrali.
I nocicettori sono i recettori meno differenziati, formati da terminazioni nervose libere, prive di
strutture periferiche in grado di trasdurre e filtrare le informazioni contenute negli stimoli periferici.
Nell’uomo il dolore è mediato da diverse classi di fibre afferenti nocicettive:
- I nocicettori termici e meccanici costituiti da fibre Aδ di piccolo diametro, 1-5 μm, dotate di una sottile guaina mielinica, con una velocità di conduzione di 5-30 m/s. L’attivazione di
questi recettori è responsabile del dolore rapido che ha caratteristiche di dolore acuto, di
tipo puntorio, a latenza breve (0,1 sec). Si ritrovano nella cute, nei tessuti sottocutanei e
nelle sierose parietali.
- I nocicettori polimodali: vengono attivati da stimoli meccanici di intensità elevata,
variazioni termiche come il calore intenso o il freddo e stimoli chimici, sono costituiti da
fibre C, di piccolo diametro, amieliniche, che conducono alla velocità di 0,5-2 m/s e
trasmettono quindi con una latenza più lunga, di circa 1-2 sec, sono responsabili del dolore
La sensibilizzazione dei nocicettori a seguito di una lesione o di una infiammazione può essere
provocata dalla lesione tissutale stessa o dalla liberazione di vari mediatori chimici. Queste sostanze
agiscono tutte diminuendo la soglia di eccitabilità dei nocicettori e, a volte, anche attivandoli
direttamente. I mediatori che entrano in gioco sono rappresentati da : istamina, ATP, acetilcolina,
serotonina, prostaglandina E2, bradichinina, sostanza P.
Le fibre nocicettive Aδ e C dopo essere entrate nel midollo spinale, si suddividono in più rami. Una piccola parte da luogo alla formazione di archi riflessi mentre la maggior parte di esse entra nel
midollo spinale, nel fascicolo dorso-laterale del Lissauer, dove decorre in senso rostrale o in senso
caudale per alcuni neuromeri, altri rami ancora, contraggono sinapsi con neuroni del corno dorsale.
Le fibre nocicettive terminano principalmente nella parte superficiale del corno dorsale, che
comprende la lamina I o Zona Marginale e la lamina II o Substantia Gelatinosa del Rolando. Alcune fibre nocicettive Aδ proiettano anche più profondamente e terminano a livello della lamina V. Le fibre nocicettive stabiliscono connessioni dirette o indirette con tre principali classi di neuroni
del corno dorsale:
- neuroni di proiezione che ritrasmettono le informazioni sensitive afferenti a centri cerebrali
superiori;
- interneuroni locali eccitatori che ritrasmettono le loro informazioni sensitive a neuroni di
proiezione;
- interneuroni inibitori che regolano il flusso di informazioni nocicettive destinate ai centri
superiori.
La lamina I del corno dorsale contiene un elevato numero di neuroni di proiezione che elaborano
informazioni nocicettive. Alcuni di questi neuroni vengono attivati solo dai nocicettori (sia fibre Aδ che fibre C) e vengono detti neuroni nocicettivi specifici. Altri neuroni di proiezione della lamina I,
neuroni ad ampio spettro dinamico. Un’altra importante popolazione di neuroni di proiezione ad
ampio spettro dinamico si trova nelle lamine V-VI.
I segnali afferenti nocicettivi che raggiungono il midollo spinale vengono ritrasmessi ai centri
cerebrali superiori da neuroni di proiezione attraverso cinque importanti vie ascendenti, che
prendono origine da lamine diverse del corno dorsale:
- Tratto spinotalamico
- Tratto spinoreticolare
- Tratto spinomesencefalico
- Tratto spinocervicale (di Morin)
- Tratto gracile e cuneato
Di questi cinque tratti , lo spinotalamico è forse il più studiato. Due importanti suddivisioni dei
nuclei talamici ricevono afferenze dai neuroni spinali di proiezione. Il gruppo nucleare mediale, che
comprende il nucleo centrale laterale ed il complesso intralaminare, riceve afferenze soprattutto dai
neuroni delle lamine VI-VIII che possiedono campi recettivi grandi e complessi. Il gruppo nucleare
laterale, che comprende il complesso ventrobasale e i nuclei posteriori, riceve afferenze
principalmente dai neuroni nocicettivi specifici e ad ampio spettro dinamico delle lamine I e V.
Inoltre il talamo mediale riceve una cospicua afferenza somatosensitiva da neuroni delle lamine
VI-VIII per il tramite della formazione reticolare.
Questa via indiretta è bilaterale e comprende il tratto spino reticolare che termina a livello della
formazione reticolare del bulbo, dalla quale prendono origine le proiezioni reticolari destinate al
talamo mediale. Alcuni neuroni del complesso ventrobasale del talamo laterale rispondono
esclusivamente a stimoli periferici nocivi, mentre altri rispondono ad una vasta gamma di stimoli
somatosensitivi.
Nel corso dell’evoluzione dei vertebrati la via indiretta spino reticolare è comparsa prima della
sviluppatasi e quindi viene detta anche tratto paleospinotalamico. La proiezione al complesso
ventrobasale del talamo, detta anche tratto neospinotalamico raggiunge il massimo sviluppo nei
primati. I neuroni dei nuclei intralaminari proiettano in maniera diffusa a varie regioni corticali
ipsilaterali, mentre i neuroni dei nuclei talamici laterali proiettano direttamente alla corteccia
somatosensitiva primaria. Due classi di neuroni della corteccia somatosensitiva rispondono a stimoli
nocivi periferici per il tramite di segnali afferenti ritrasmessi dal talamo. Una classe di neuroni è
dotata di campi recettivi piccoli e contro laterali e riceve afferenze dal complesso ventrobasale del
talamo laterale. L’altra classe di neuroni possiede campi recettivi più grandi e bilaterali e
probabilmente riceve afferenze dai nuclei del talamo mediale (intralaminari). Tuttavia, per le
afferenze nocicettive alla corteccia non è stata dimostrata una disposizione ordinata, simile a quella
delle afferenze di natura tattile, che hanno disposizione somatotopica. A rendere difficile la
ricostruzione della mappa delle proiezioni nocicettive contribuisce indubbiamente il fatto che i
nuclei talamici che ricevono afferenze dai neuroni nocicettivi spinali proiettano a regioni diverse
della corteccia somatosensitiva. La variabilità della risposta agli stimoli dolorifici suggerisce
l’esistenza, all’interno del SNC, di sistemi modulatori in grado di regolare la sensibilità al dolore.
L’attività dei neuroni spinali che ricevono afferenze nocicettive può essere modificata da segnali
provenienti da altre afferenze di natura non nocicettiva.
All’inizio degli anni ’60 ricerche neurofisiologiche hanno dimostrato che la stimolazione delle fibre
afferenti primarie mieliniche a bassa soglia riduce la risposta dei neuroni del corno dorsale alla
stimolazione di nocicettori mielinici, mentre il blocco della conduzione delle fibre mieliniche
provoca la comparsa di risposte più potenti da parte di queste cellule. L’attività di certi neuroni
spinali non può quindi essere stimata semplicemente in base al livello di attività delle afferenze
nocicettive, ma piuttosto dal rapporto tra attività dei nocicettori amielinici e quella delle afferenze
mieliniche non direttamente implicate nella sensibilità dolorifica. Secondo questa “teoria del
afferenti mieliniche Aα e Aβ, a bassa soglia, e da quelle amieliniche, di gruppo C, dai neuroni di proiezione del corno dorsale che ritrasmettono centralmente informazioni provenienti dalla periferia
e da interneuroni inibitori che agiscono sui neuroni di proiezione. I neuroni di proiezione vengono
direttamente attivati sia dalle fibre mieliniche a bassa soglia che da fibre mieliniche. La differenza
fondamentale tra questi due tipi di fibre afferenti è data dal fatto che le fibre mieliniche attivano
anche gli interneuroni inibitori, mentre i segnali provenienti dalle fibre mieliniche esercitano su
questi interneuroni un’azione inibitoria. Pertanto, quando vengono attivate le fibre mieliniche a
bassa soglia, l’attività dei neuroni di proiezione (e quindi la percezione del dolore) si riduce.
Dalla teoria del “controllo a cancello” è derivata l’ipotesi che la percezione del dolore venga
influenzata sia dall’attività delle fibre afferenti nocicettive che da quella delle fibre afferenti non
nocicettive. Inoltre, da tenere presente, che i segnali nocicettivi possono essere modulati anche a
livello di altre stazioni sinaptiche annesse alle vie dolorifiche centrali.
Nuove ricerche hanno apportato ulteriori informazioni sui meccanismi centrali di controllo del
dolore. Si è scoperto che la stimolazione diretta di alcune regioni del SNC può sopprimere la
nocicezione. Nell’uomo, infatti, la stimolazione intracerebrale, a scopo terapeutico mediante
elettrodi posti a livello della regione grigia periventricolare, del complesso ventrobasale del talamo
e della capsula interna riduce l’intensità del dolore. È stata poi dimostrata l’esistenza di vie discendenti decorrenti nel midollo spinale che controllano la nocicezione. Alcuni ricercatori hanno
identificato i siti cerebrali sensibili agli oppioidi ed hanno notato che la distribuzione di questi si
sovrappone a quella dei siti la cui stimolazione provoca analgesia. In effetti, sia la sostanza grigia
periacqueduttale che la regione rostro ventrale del bulbo sono molto sensibili alla morfina. Infine è
stata molto importante la scoperta che la morfina e gli alcaloidi morfino simili esplicano le loro
azioni fisiologiche legandosi a recettori specifici di membrana e la dimostrazione che il cervello
IL DOLORE
DEFINIZIONE DEL DOLORE
Il dolore è una esperienza soggettiva, individuale e difficilmente condivisibile. L’International
Association for the Study of Pain (IASP) lo definisce «un’esperienza sensoriale ed emozionale
spiacevole, associata o meno a danno tessutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di danno. È un’esperienza individuale e soggettiva, a cui convergono componenti puramente sensoriali (nocicezione) relative al trasferimento dello stimolodoloroso dalla periferia alle strutture centrali, e componenti esperienziali e affettive, chemodulano in maniera importante quanto percepito».
La sua gravità non è in relazione lineare con l'entità del danno tessutale, è piuttosto il risultato di una serie di interazioni complesse (sistema nervoso, risposte metaboliche, immunologiche, ecc.), modulato da diversi fattori (ambientali, culturali, fisici, affettivi, ecc.), in grado di generare caratteristiche specifiche per ogni individuo. Il dolore si riscontra in diverse situazioni cliniche, rappresentando una delle manifestazioni più importanti della malattia. Inoltre, tra i sintomi, è quello che mina maggiormente la qualità di vita del paziente, sia da un punto di vista fisico che psicologico. Tale dimensione di sofferenza rende evidente la presenza nel quotidiano di un universo di persone che soffrono e che, in virtù di questa condizione di malattia, divengono soggetti più fragili. Di tutti questi aspetti si deve tener conto per un corretto approccio al trattamento del dolore cronico.
CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE
La classificazione del dolore si basa su tre aspetti fondamentali: origine, intensità e durata. Vi sono
corporea o alla funzione anatomica del tessuto colpito: ad es. miofasciale, reumatico, scheletrico, neurologico e vascolare). I) Classificazione fisiopatologica: • dolore nocicettivo • dolore neuropatico • dolore misto • dolore idiopatico
La distinzione clinica è utile per il diverso approccio terapeutico.
- Il dolore nocicettivo si sviluppa a livello periferico, a seguito della stimolazione di specifici
recettori del dolore chiamati nocicettori, che inviano lo stimolo attraverso le fibre nervose del
sistema somato-sensoriale al midollo spinale quindi al talamo e alla corteccia cerebrale. I
nocicettori possono rispondere a calore, freddo, vibrazione, stimolo tensivo e sostanze
chimiche rilasciate dai tessuti in risposta a privazione di ossigeno, distruzione o infiammazione
dei tessuti. Il dolore nocicettivo meccanico strutturale origina dai nocicettori sottoposti a
stimoli di elevata intensità (sopra la soglia), per esempio nel caso di nocicettori sottoposti al
carico in segmenti articolari molto compromessi. Il dolore nocicettivo infiammatorio è invece
causato da una sensibilizzazione dei nocicettori periferici da parte dei mediatori del processo
flogistico, che rispondono, in questo caso, a stimoli a bassa intensità (sotto soglia) o addirittura
in assenza di stimoli (dolore spontaneo). La trasmissione continua di stimoli, per lungo tempo,
da parte dei nocicettori, provoca a livello delle corna posteriori del midollo spinale una
sensibilizzazione dei neuroni spinali, che si manifesta con un aumento dell’area di dolore
periferica (amplificazione), perdita di capacità di discriminare il dolore nella stessa area ed un
aumento della sensibilità della zona dolente. Questo tipo di dolore si suddivide in somatico e
- Il dolore somatico è causato dall’attivazione dei nocicettori sui tessuti superficiali (cute,
mucosa di cavo orale, naso, uretra, ano, ecc.) oppure profondi, come ossa, articolazioni,
muscoli o tessuto connettivo. Ad esempio, tagli e stiramenti che causano distruzione di tessuto
producono dolore somatico superficiale, mentre i crampi muscolari, dovuti a scarsità di
ossigeno, producono un profondo dolore somatico.
- Il dolore viscerale è causato dall’attivazione dei nocicettori localizzati nei visceri (organi
interni del corpo inclusi in una cavità, come gli organi toracici e addominali). Può verificarsi in
seguito ad infezione, distensione da fluidi o gas, tensione o compressione, solitamente per
tumori solidi.
- Il dolore neuropatico è la conseguenza di un danno ai nervi periferici (dolore neuropatico
periferico) o al sistema nervoso centrale (dolore neuropatico centrale) ed è caratterizzato da
una quasi completa mancanza di correlazione tra l’entità dello stimolo periferico e la
sensazione dolorosa provocata. È infatti indotto da lesioni neurologiche che determinano
un’abnorme attività degli impulsi generati. Qualsiasi processo che causa danni alle strutture
nervose, come quelli metabolico, traumatico, infettivo, ischemico, tossico o condizioni
patologiche immuno-mediate, possono risultare in dolore neuropatico. Quest’ultimo può essere
causato anche da compressione dei nervi o da trasmissione anomala dei segnali dolorosi dal
cervello o dalla colonna vertebrale. Il dolore neuropatico può essere sia periferico (come
diretta conseguenza di una lesione o di una patologia che colpisce il sistema nervoso
periferico, il ganglio della radice dorsale o la radice dorsale) o centrale (come diretta
conseguenza di una lesione o di una patologia del SNC). Tuttavia, non è sempre possibile una
distinzione netta.
Il dolore neuropatico è associato a diversi tipi di disfunzione sensoriale e può coesistere insieme al
dolore nocicettivo. In alcune condizioni patologiche, i pazienti possono avere dolore misto che
diversi meccanismi fisiopatologici descritti sopra possono attivarsi insieme producendo un dolore
misto. Esempi al riguardo sono rappresentati da danni tissutali e nervosi da trauma, ustioni (che
coinvolgono la cute e le terminazioni nervose) e il cancro, che causa una compressione nervosa
esterna tanto quanto danno ai nervi da infiltrazione.
La distinzione clinica tra dolore nocicettivo e neuropatico è basata sull’origine anatomica dello
stimolo, sia esso ben localizzato o diffuso, e sul carattere del dolore (acuto, sordo, o urente).
In alcune situazioni dolorose, i meccanismi fisiopatologici del dolore non sono compresi a fondo
e/o non possono essere dimostrati. Questo tipo di dolore è spesso erroneamente definito piogenico.
Benché sia noto che i fattori psicologici influenzino la percezione del dolore, il dolore puramente
piogenico è molto raro.
I limiti della nostra conoscenza attuale e dei test diagnostici possono anche essere la ragione
dell’incapacità a trovare la causa che lo origina. Si consiglia pertanto di utilizzare al suo posto il
termine idiopatico, tenendo così aperta la possibilità di diagnosticare un processo organico che può
manifestarsi in una fase successiva o quando diventano disponibili strumenti diagnostici più
sensibili.
II) Classificazione basata sull'intensità del dolore:
l’intensità rappresenta un parametro fondamentale per una corretta valutazione del dolore ed è una
tappa indispensabile per una scelta farmacologica appropriata. A questo fine, nel 1986
l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito una scala graduata di classificazione del
dolore in base all’intensità. I metodi di misura devono avere tre caratteristiche fondamentali:
validità, riproducibilità/affidabilità e sensibilità. Questo è possibile mediante l’uso di scale oggettive
unidimensionali che misurano esclusivamente l’intensità del dolore.
La scala analogica visiva (Visual Analogue Scale, VAS) è una scala oggettiva unidirezionale di
corrispondono a “dolore assente” e a “massimo dolore possibile”; il paziente deve segnare sulla
retta il punto che corrisponde all'intensità del proprio dolore, quantificando così ciò che il malato
soggettivamente percepisce come dolore. La scala verbale per la valutazione del dolore (Verbal
Rating Scale, VRS) ripropone l’asta di 10 cm in cui la scelta viene facilitata, ma anche
condizionata, dalla presenza di aggettivi che quantificano il dolore. La scala numerica per la
valutazione del dolore (Numeric Rating Scale, NRS) associa ad una esperienza completamente
soggettiva un numero: viene considerata una scala da 0 a 10 in cui a 0 corrisponde l’assenza di
dolore e a 10 il massimo di dolore immaginabile; ciò aiuta il monitoraggio dei risultati della terapia
e migliora la comunicazione con il paziente. La maggior parte dei pazienti accoglie favorevolmente
questo strumento ed impara agevolmente ad utilizzarlo, anche se in alcuni casi è risultato più
difficile per i pazienti di livello culturale basso e per gli anziani.
Questa modalità di studio del dolore fu proposta dall' OMS inizialmente per il trattamento del
dolore muscolo-scheletrico, fu poi validato anche per lo studio del dolore acuto rivelandosi
particolarmente adatto per gli studi di breve periodo sugli analgesici. Vengono descritti tre livelli di
intensità:
▴ Lieve: Grado I (da 1 a 3), ▴ Moderato: Grado II (da 4 a 6),
▴ Severo o Grave: Grado III (da 7 a 10)
III) Classificazione basata sulla durata del dolore:
▪ acuto ▪ cronico ▪ episodico ▪ incidente
- Il dolore acuto corrisponde ad un danno tessutale in atto, ha una durata limitata nel tempo e si
- Il dolore persistente è dovuto alla permanenza o alla ricorrenza dello stimolo nocivo per un
periodo di tempo prolungato (inferiore ai tre mesi).
- Il dolore cronico è il dolore che perdura oltre il normale tempo di guarigione (Bonica 1953),
può non avere connessioni con la causa iniziale, tanto che il dolore stesso diventa “malattia”.
Si accompagna a scarse risposte neuroendocrine, ma ha importanti conseguenze
comportamentali. Per convenzione è un dolore che si prolunga per oltre sei mesi. Nei pazienti
affetti da dolore di origine benigna tre mesi può essere il punto di distinzione tra dolore acuto e
cronico, ma per scopi di ricerca è da preferirsi sei mesi. Mentre, per quanto riguarda i pazienti
oncologici, già tre mesi possono essere eccessivi, perciò è più l’esperienza clinica che il tempo
di per se a determinare il discrimine tra dolore acuto e dolore cronico.
Il dolore acuto, se non gestito correttamente, in alcuni casi può evolvere in dolore cronico. È
importante instaurare un trattamento tempestivo ed efficace per prevenire la cronicizzazione del
dolore e dunque le conseguenze ad esso connesse.
La persistenza del dolore può portare ad una disabilità parziale o totale del paziente e ad un
aumentato rischio di complicanze cliniche, con un conseguente prolungamento dello stato di
degenza ed un incremento dei costi della terapia.
- Il dolore episodico o ricorrente può verificarsi in modo intermittente per un lungo periodo di
tempo e il paziente può non avvertire alcun dolore tra gli episodi. Gli episodi dolorosi possono
variare per intensità, qualità e frequenza nel tempo e sono pertanto imprevedibili. Questo tipo
di dolore può essere indistinguibile dal dolore acuto ricorrente, ma può avere un impatto più
grave sul benessere fisico e psicosociale. Gli esempi di questo tipo di dolore comprendono
emicrania, dolore episodico per anemia a cellule falciformi e dolore addominale ricorrente. Il
dolore episodico spesso coesiste con il dolore persistente o con il dolore cronico.
- Il dolore episodico intenso (“breakthrough pain”) è caratterizzato da un aumento temporaneo
caso in cui il paziente stia assumendo farmaci contro il dolore e abbia un buon controllo dello
stesso con un regime analgesico stabile e improvvisamente sviluppi una esacerbazione acuta
del dolore. Si presenta solitamente in modo improvviso, con intensità severa e di breve durata.
Un certo numero di episodi di dolore episodico intenso possono verificarsi quotidianamente. È
una caratteristica nota del dolore oncologico, ma si verifica anche in condizioni dolorose non
maligne . Il dolore episodico intenso può verificarsi in modo inaspettato e indipendente da
qualsiasi stimolo, ad esempio in assenza di un evento che lo precede o di un fattore ovvio
precipitante.
- Il dolore incidente o il dolore dovuto a movimento ha un una causa identificabile. Il dolore può
essere indotto da semplici movimenti, come la camminata, o da movimenti fisici che lo
acuiscono, come sollevare un peso, tossire o urinare. Anche le procedure diagnostiche o
terapeutiche possono causare un dolore incidente.
- Il dolore da fine dose si ha quando il livello ematico del farmaco scende al di sotto del livello
LA TERAPIA INTRATECALE
L’uso dell’infusione intratecale di farmaci analgesici per il trattamento dei pazienti con dolore
cronico refrattario è aumentato dal suo inizio negli anni ottanta e la ricerca sta progredendo in tal
senso. Recentemente sono stati introdotti nuovi dispositivi insieme a nuove strategie di infusione. È per questo che si dimostra sempre più necessaria la definizione di una linea operativa comune sulle
strategie terapeutiche e la selezione dei pazienti.
È stato largamente dimostrato che la somministrazione intratecale è megliore della somministrazione peridurale come efficacia analgesica ed è soggetta a minor incidenza di fallimenti
e complicanze tecniche.
Il vantaggio principale di questa terapia consiste nel superare la barriera emato-encefalica che
permette di utilizzare un minor quantitativo di farmaco pur raggiungendo una più alta
concentrazione nel liquor.
I farmaci depositati nello spazio subaracnoideo, attraverso cateteri posizionati al livello riferito del
dolore, giacciono vicino ai siti target. Ad eccezione degli anestetici locali e del baclofen, i siti
recettoriali per i farmaci intratecali sono localizzati nel corno dorsale del midollo spinale, in
particolare nella lamina II, anche chiamata sostanza gelatinosa. Per raggiungere i recettori nelle
sinapsi neuronali nel corno dorsale superficiale, i farmaci devono diffondere attraverso la pia madre
e la sostanza bianca del midollo (1-2 mm dalla superficie del midollo).
L’infusione continua intratecale risulta in una concentrazione stabile del farmaco nel liquido
cefalorachidiano, il che stabilisce un gradiente di diffusione attraverso il parenchima midollare.
Un certo numero di fattori intrinseci ai farmaci utilizzati gioca un ruolo nel determinare il loro
assorbimento. Tra questi, la solubilità lipidica ed il peso molecolare sono le caratteristiche fisico
chimiche più importanti per i farmaci intratecali. Sostanze idrofiliche hanno un vantaggio clinico su
Ziconotide e morfina sono stati approvati per l’uso intratecale nel trattamento del dolore mentre
monoterapie e politerapie off-label non sono approvate ma possono essere prese in considerazione
quando le prime non risultino efficaci o siano controindicate.
INDICAZIONI
L’impianto di sistemi antalgici intratecali totalmente impiantabili è indicato in molte patologie di
tipo oncologico o non oncologico:
- Dolore assiale o alla schiena non candidato a chirurgia come le multiple fratture
compressive, il dolore discale, la spondilosi diffusa, la stenosi spinale.
- FBSS ( failed back surgery syndrome)
- Dolore addominale e pelvico (viscerale e somatico)
- Dolore delle estremità
- CPRS (complex regional pain syndrome)
- Dolore del tronco come la nevralgia posterpetica e la sindrome post toracotomia
- Dolore oncologico, da chemioterapia o invasione della neoplasia nei tessuti circostanti
- Efficacia del trattamento sistemico con oppioidi ma complicato da effetti collaterali
Per quanto riguarda il dolore oncologico, l’aspettativa di vita non è più un fattore limitante
l’impianto di pompa antalgica, anzi è stato dimostrato che la terapia intratecale in questi pazienti
riesce non solo a migliorare la qualità di vita, ma anche a prolungare la sopravvivenza. Per
COMPLICANZE
Molte caratteristiche dei pazienti, incluse le comorbidità e le terapie concomitanti, possono
aumentare il rischio di complicanze durante la terapia intratecale. OSAS, altre condizioni
respiratorie ( es. BPCO), fumo, obesità, uso di certi farmaci (es. oppioidi sistemici, benzodiazepine,
psicofarmaci, antistaminici) o integratori (es. melatonina,valeriana) sono associati con un aumentato
rischio di complicanze, in particolare la depressione respiratoria.
Possibili complicanze sono rappresentate da:
Edema periferico: spesso associato con l’uso di oppioidi intratecali con un meccanismo collegato
all’effetto di questi agenti sul livello dell’ormone antidiuretico.
Cambiamenti ormonali: rappresentati da alterazioni dei livelli di GH, FSH, LH e testosterone.
Depressione respiratoria: complicanza rara da uso di oppioidi.
Formazione di granuloma: la formazione di granulomi è associata con l’uso di farmaci intratecali
tra cui morfina, idromorfone, sufentanil e tramadolo. Questo rischio può essere minimizzato con
l’uso di concentrazioni più basse di oppioidi, o l’uso intermittente del bolo e della terapia adiuvante
non oppioide.
Complicanze del catetere e della pompa: le complicanze da catetere rappresentano le più comuni
problematiche meccaniche. Il catetere può dislocarsi, disconnettersi o rompersi e la pompa può
corrodersi o funzionare male.
È molto importante inoltre valutare tutte quelle comorbidità che possano interferire con la procedura chirurgica:
-attenzione per quanto riguarda quelle patologie che potrebbero compromettere la guarigione della
ferita chirurgica (es. diabete);
-particolare attenzione per tutte le condizioni di aumentato rischio di sanguinamento (es. disordini
della coagulazione, terapia con farmaci anticoagulanti);
-valutazione del paziente dal punto di vista anestesiologico.
ASPETTI PSICOLOGICI DELLA TERAPIA INTRATECALE
Molti pazienti con disturbi di panico hanno comorbidità psicologiche come depressione, ansia,
problemi con il cibo, dipendenze, disturbi del sonno e della personalità. Risulta quindi essenziale
una valutazione psicologica del paziente, nel momento in cui si prende in considerazione la terapia
intratecale, per determinare se esistono condizioni che possano interferire con l’outcome della
terapia.
Per gruppi selezionati di pazienti, come quelli con dolore oncologico intrattabile, gli autori
suggeriscono che la valutazione psicologica possa non essere necessaria se la qualità di vita può
Considerazioni psichiatriche nella terapia con ziconotide
Lo ziconotide si è dimostrato efficace in pazienti selezionati. È molto importante però la titolazione lenta e monitorata del farmaco per evitare effetti collaterali, per lo più di tipo psicologico.
L’uso dello ziconotide è associato ad aumentata idealità suicidaria, peggioramento della
depressione, disturbi cognitivi, psicosi e disturbi della coscienza. Pazienti con una storia di psicosi
non sono quindi candidati all’uso di questo farmaco.
I FARMACI
MORFINA: è il farmaco più largamente usato per via intratecale. Agisce come agonista dei recettori
μ degli oppioidi. Dati clinici continuano a supportare l’uso della morfina per via intratecale come prima linea di terapia nel trattamento del dolore cronico di tipo oncologico e non oncologico. Il
sollievo dal dolore compare entro un mese e perdura nei mesi successivi. Gli effetti collaterali
dovuti all’infusione della morfina sono rappresentati da edema periferico, ritenzione urinaria,
nausea e vomito, depressione respiratoria, possibile immunodepressione e formazione di
granuloma.
IDROMORFONE: agisce come agonista dei recettori μ degli oppioidi. I principali effetti collaterali
sono rappresentati da formazione di granuloma e edema periferico (un caso clinico riportato di
evoluzione in cellulite severa regredita con sospensione del farmaco).
FENTANYL: agisce come agonista lipofilico dei recettori μ degli oppioidi.
ZICONOTIDE: è un bloccante non competitivo dei canali del calcio voltaggio dipendenti che sono
trasmettitori afferenti primari. Rappresenta la prima linea terapeutica intratecale per il dolore sia
neuropatico sia nocicettivo. Gli effetti collaterali più comuni sono: disuria, nausea, confusione,
allucinazioni, agitazione, ideazione suicidaria.
BUPIVACAINA: è un anestetico locale con alta solubilità lipidica che spesso viene usato off label
nella terapia intratecale. Presenta una potente sinergia con altri farmaci utilizzati. L’infusione di
questo anestetico risulta in una più alta soddisfazione per il paziente, minori complicanze da
catetere, miglior risoluzione del dolore e in un miglioramento nella qualità del sonno. Gli effetti
collaterali possono essere rappresentati da stanchezza agli arti, ritenzione urinaria, ipotensione e
depressione respiratoria.
CLONIDINA: è un agonista α2 adrenergico che ha effetto analgesico. Inoltre migliora lo stato di
dolore a causa dell’immunomodulazione ed ha effetto antiallodinico inibendo l’attivazione delle cellule gliali e attivando il fattore nucleare κB e p38 che inibiscono la produzione delle citochine pro infiammatorie. Gli effetti collaterali riportati sono: incubi, insonnia, bocca secca ed aumento
dello stato depressivo.
BACLOFEN: è un farmaco agonista del recettore GABA-A. È utilizzato comunemente per la
spasticità mentre non è approvato come monoterapia ne trattamento del dolore cronico. È invece possibile utilizzarlo in una terapia combinata per trattare il dolore con spasticità. Una importante
complicanza è rappresentata dall’improvvisa interruzione dell’infusione del farmaco con
conseguente sintomatologia da sindrome di astinenza che si manifesta con sindrome serotoninergica
DOSAGGI DI PARTENZA, MASSIMA CONCENTRAZIONE E MASSIMA DOSE
GIORNALIERA
Il gruppo della Polyanalgesic Consensus Conference (PACC) è stato istituito nel 2000 per verificare
la sicurezza e l’efficacia della terapia intratecale.
Tra le raccomandazioni del PACC 2012 (con aggiustamenti della PACC 2016) ci sono anche quelle
sulla buona gestione dei dosaggi farmacologici.
Qui di seguito se ne riporta lo schema.
FARMACO DOSE DI PARTENZA MASSIMA CONCENTRAZIONE DOSE GIORNALIERA MASSIMA
Morfina 0,1-0,5 mg/die 20 mg/ml 15 mg Idromorfone 0,01-0,15 mg/die 15 mg/ml 10 mg Ziconotide 0,5-1,2 mcg/die 100 mcg/ml 19,2 mcg Bupivacaina 0,01-4 mg/die 30 mg/ml 15-20 mg Clonidina 20-100 mcg/die 1000 mcg/ml 600 mcg Fentanyl 25-75 mcg/die 10 mg/ml 1000 mcg Tab.1
L’unica differenza apportata dal PACC 2016 è rappresentata da un più basso dosaggio consigliato
dello ziconotide (da 2,4 mcg/die come dosaggio maggiore nel 2012 a 1,2 mcg/die del 2016) e da
una maggior attenzione nel titolare il farmaco (aumento di 0,5-1,0 mcg ogni qualche giorno) per
TECNICA DI IMPIANTO DI POMPA ANTALGICA INTRATECALE
La pompa intratecale consiste in una pompa di metallo che conserva e spinge il farmaco lungo un
catetere speciale inserito nello spazio intratecale spinale dove il farmaco può esercitare il suo
effetto. Sono disponibili 2 tipi di pompa: meccanico a flusso fisso che infonde il farmaco ad una
dose costante, o programmabile a flusso variabile dove, attraverso un’unità di controllo esterna si
può decidere come erogare la miscela contenuta nell’infusore.
La procedura di impianto si esegue in anestesia locale, in alcuni casi si ricorre alla sedazione per
favorire la collaborazione del paziente. Il paziente viene posto in posizione seduta o in alternativa in
decubito laterale o prono. Il catetere spinale viene introdotto per via percutanea a livello lombare
nello spazio sub aracnoideo mediante un ago di Thuoy e la sua estremità distale viene collocata
sotto controllo radioscopico a livello toracico. L’estremità prossimale del catetere viene quindi
tunnellizata nel sottocute e collegata al microinfusore che viene impiantato in una tasca
sottocutanea ricavata nella parete addominale anteriore.
Il serbatoio della pompa deve essere rifornito periodicamente. La procedura di rifornimento consiste
nello svuotare, riempire e, in caso di infusori programmabili, riprogrammare il presidio.
Svuotamento e rifornimento vengono effettuati con tecnica sterile mediante l’inserimento
percutaneo di un ago tipo Huber che attraversa il setto autosigillante del serbatoio. Tale setto può
essere punto 500 volte senza perdita della propria capacità di richiudersi. Il profilo ottimale di
somministrazione può essere determinato singolarmente per ciascun paziente. Gli intervalli di
rifornimento variano a seconda delle dimensioni del serbatoio, della concentrazione del farmaco e
della dose necessaria e vanno in genere da 4 a 12 settimane.
Le possibili complicanze post-operatorie includono: sanguinamento, infezione locale (tasca
sottocutanea), meningite (rara), formazione di sieroma e perdita di liquor (cefalea da
Le complicanze a lungo termine correlate ai sistemi impiantabili includono la deconnessione, il
ZICONOTIDE
Nell’ambito della terapia intratecale lo ziconotide, conopeptide sintetico, rappresenta un’opzione
terapeutica innovativa: approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) negli USA nel 2004 e
dall’EMA (European Medicines Agency) in Europa nel febbraio 2005, è indicato per il trattamento
del dolore severo, cronico, in adulti che richiedono analgesia intratecale.
Ziconotide è l’analogo sintetico di un omega-conopeptide presente in natura, estratto dal veleno del
gasteropode marino Conus magus. I bersagli farmacologici dei conopeptidi comprendono diverse
famiglie di canali ionici (es. canali del calcio, del potassio e del sodio), diversi recettori (es. recettori nicotinici, α adrenergici e serotoninergici) e trasportatori di membrana.
Ziconotide si lega in maniera selettiva, reversibile e con elevata affinità ai canali del calcio
voltaggio-dipendenti di tipo N dei neuroni afferenti primari nocicettivi (Aδ e C) localizzati negli strati superficiali (lamine I e II) delle corna posteriori del midollo spinale. Legandosi a questi canali
blocca l’entrata del calcio nella cellula e, di conseguenza, la liberazione di neurotrasmettitori e
neuropeptidi nonché l’attivazione dei relativi recettori postsinaptici inibendo la trasmissione del
dolore a livello spinale.
A differenza degli oppiodi, la somministrazione anche prolungata di ziconotide non risulta associata
allo sviluppo di dipendenza o tolleranza né, di conseguenza, a fenomeni di astinenza.
A causa dell’ampia distribuzione dei canali del calcio voltaggio.dipendenti di tipo N a livello del
SNC, gli eventi avversi più frequentemente riportati sono di tipo neurologico. I più frequenti sono
rappresentati da vertigini, nausea, confusione, deficit di memoria, visione offuscata, mal di testa,
sonnolenza, allucinazioni, psicosi, aggravamento o insorgenza di depressione e aumento del rischio
di suicidio. I sintomi solitamente regrediscono nell’arco di poche settimane dopo la sospensione o
Lo ziconotide viene utilizzato come farmaco di prima linea nel trattamento del dolore cronico
oncologico e non oncologico per via intratecale ed è approvato dalla FDA come terapia in
associazione alla morfina.
Secondo le ultime linee guida della PACC, viene utilizzato ad un dosaggio iniziale di 0,5-1,2
mcg/die con una concentrazione massima di 100 mcg/ml e una dose massima giornaliera di 19,2
mcg.
Per prevenire l’insorgenza degli eventi avversi, la PACC suggerisce:
-una titolazione del farmaco di massimo 0,5 mcg ogni circa 7 giorni;
-l’esecuzione di uno screening psicologico del paziente per escludere patologie psichiatriche
preesistenti (questo non è necessario nei pazienti oncologici in cui la qualità di vita può essere
drasticamente migliorata dalla terapia intratecale con ziconotide ed altre terapie conservative hanno
STUDIO CLINICO
OBIETTIVO
Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l’efficacia della neuromodulazione
farmacologica intratecale con Ziconotide in pazienti affetti da dolore cronico seguiti presso il centro
di Terapia del Dolore dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana nel lungo termine, mediante
uno studio retrospettivo, seguendo i soggetti con follow-up maggiore o uguale a 12 mesi.
MATERIALI E METODI
Nel mese di giugno 2018 abbiamo raccolto, in un data base descrittivo, i dati relativi all’attività di
impianto di dispositivi intratecali del centro di Terapia del Dolore dell’Azienda Ospedaliero
Universitaria Pisana del periodo che va da gennaio 2014 a maggio 2018.
Di questi pazienti abbiamo annotato:
-anno e data di impianto della pompa;
-tipo di pompa impiantata;
-età del paziente e genere;
-tipologia del dolore (oncologico o non oncologico);
-patologia;
-tipo di impianto (nuovo impianto o sostituzione);
-tipologia di farmaco utilizzato e suo dosaggio al basale, dopo 15 giorni dall’impianto, dopo 1 mese,
poi ogni mese fino al sesto mese, poi a 9 mesi e 12 mesi e successivamente ogni 6 mesi.
Questi dati sono stati poi analizzati ponendo particolare attenzione a coloro che venivano trattati
con Ziconotide in cui la terapia veniva iniziata entro il 1° mese dall’impianto.
Di tutti questi ultimi pazienti, subito prima dell’impianto, erano stati valutati:
-dati anagrafici di base, breve storia del dolore e terapie di base;
-screening psicologico (diagnosi psichiatrica in accordo con i criteri del DSM V);
-dolore corrente e score di qualità della vita.
Sono stati impiantati con pompe infusionali programmabili totalmente impiantate e tutti hanno usato Ziconotide da solo o in combinazione con altri farmaci (oppioidi, α2 agonisti ecc).
Ad ogni ricarica venivano valutati:
-VASPI (Visual Analog Scale for Pain Intensity): score 0= nessun dolore; score 100= peggior
dolore avvertito.
-EQ VAS (European Quality of Life Visual Analog Scale): score 0= peggior stato di salute
immaginabile; score 100= miglior stato di salute immaginabile.
-ESAS (Edmonton Symptoms Assessment Scale): score 0= miglior valore; score 10=peggior
valore.
La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate primariamente mediante l’insorgenza degli effetti
collaterali.
RISULTATI
Abbiamo raccolto i dati di 176 pazienti sottoposti ad impianto di pompe intratecali totalmente
impiantabili. Di questi 109 risultano donne (62%) e 67 uomini (38%), 88 con patologia oncologica,
Fig.1
Fig.2
Tra questi pazienti 48 hanno effettuato una sostituzione del dispositivo (27%) e 128 ne hanno
posizionato uno per la prima volta (73%). L’età media di questi soggetti è 66 anni con un range che
va da 91 a 26 anni. 62% 38% donne uomini 50% 40% 10%
Fig.3
Su 176 pazienti 79 hanno intrapreso terapia con Ziconotide mentre 97 pazienti non ne hanno mai
avuto necessità per cui non sono stati inclusi nel nostro studio.
Tra i pazienti in terapia con Ziconotide abbiamo eliminato tutti quelli che presentavano un
follow-up minore di 12 mesi per decesso o perché venivano seguiti presso un altro distretto sanitario.
Tutti i pazienti inclusi nello studio hanno iniziato la terapia con Ziconotide entro un mese
dall’impianto della pompa intratecale.
Tra i 30 soggetti rimasti, abbiamo posto la nostra attenzione sui pazienti che avevano manifestato
effetti collaterali dovuti al farmaco: 11 pazienti (2 con patologia oncologica e 9 con patologia non
oncologica). Chi non ha invece mostrato effetti collaterali sono 19 pazienti (8 con patologia
oncologica e 11 con patologia non oncologica).
sostituzione 27%
nuovo impianto 73%
Fig. 4 Diagramma di selezione dei pazienti.
La nostra popolazione in studio presentava le seguenti caratteristiche:
n° 30 GENERE MASCHILE 11 (37%) FEMMINILE 19 (63%) ETÀ MEDIA 62,6 RANGE ETÀ 90-41 Tab.2 176 pazienti totali
79 pazienti in terapia con ziconotide
30 pazienti con follow-up ≥ 12 mesi 97 pazienti non in
terapia con ziconotide
49 pazienti deceduti o seguiti in altri distretti
19 pazienti senza effetti collaterali
11 pazienti con effetti collaterali
Abbiamo raccolto le patologie caratterizzanti i pazienti secondo il gruppo di appartenenza
(oncologici vs non oncologici).
DIAGNOSI PAZIENTI ONCOLOGICI n° 10
ETP OVAIO 2 ETP PROSTATA 2 ETP MAMMELLA 1 ETP UTERO 1 ETP TESTA-COLLO 1 ETP COLON-RETTALE 1 ETP PANCREAS 1
ETP PRIMARIO SCONOSCIUTO 1
Tab. 3
DIAGNOSI PAZIENTI NON ONCOLOGICI n° 20
FBSS 7
STENOSI CANALE VERTEBRALE 3
SEVERA OSTEOPOROSI 3
ARTRITE/ARTROSI 3
MIELITE 3
PANCREATITE 1
Tab.4
Nella maggior parte dei casi lo Ziconotide veniva somministrato in associazione con altro farmaco
(25 morfina+ziconotide, 2 idromorfone+ziconotide, 1 clonidina+ziconotide, 2 solo ziconotide)
83%
7% 3% 7%
ziconotide+morfina ziconotide+idromorfone ziconotide+clonidina ziconotide
Abbiamo preso in esame il gruppo di pazienti in terapia con morfina e ziconotide.
Nei pazienti ONCOLOGICI l’andamento medio della terapia intratecale con ziconotide e morfina è
stato questo:
PAZIENTI ONCOLOGICI-MORFINA (mg/die)+ZICONOTIDE (mcg/die)
Fig.6
Fig.7
Da tenere in considerazione che durante il follow up 2 soggetti hanno sospeso la terapia con
ziconotide per insorgenza di eventi avversi tra il 2° e il 6° mese e 7 sono deceduti dopo il 12° mese.
0 1 2 3 4 5 6 7
MORFINA (mg/die)
morfina 0,5 6,34 0 0,5 1 1,5 2 2,5ZICONOTIDE (mcg/die)
ziconotide 0,6 2,38L’andamento medio della terapia intratecale con morfina e ziconotide nei pazienti NON
ONCOLOGICI è stato questo:
PAZIENTI NON ONCOLOGICI-MORFINA (mg/die)+ZICONOTIDE (mcg/die)
Fig.8
Fig.9
L’andamento di entrambi i farmaci sembra sovrapponibile a quello dei pazienti oncologici con una
evidente stabilizzazione del dosaggio della morfina dal 18° mese in poi. Si tenga in considerazione
0 1 2 3 4 5 6
MORFINA (mg/die)
morfina 0,4 5,3 0 1 2 3 4 5 6ZICONOTIDE (mcg/die)
ziconotide 0,5 5,2che durante il follow up 5 pazienti hanno sospeso la terapia con ziconotide per insorgenza di eventi
avversi tra il 2° e il 18° mese e che 4 sono deceduti dopo il 12° mese.
Non abbiamo analizzato gli schemi terapeutici che vedevano lo ziconotide somministrato in
associazione con clonidina e idromorfone perché i casi nel nostro campione di studio erano
veramente pochi.
Sembra interessante invece fare una veloce considerazione sui 2 pazienti rientrati nel nostro studio
in terapia con solo ziconotide.
- Il paziente 1, non oncologico in follow up a 42 mesi con solo ziconotide;
- Il paziente 2, non oncologico in follow up a 36 mesi con solo ziconotide.
Fig.10
Un paziente ha mostrato fin da subito una buona risposta al farmaco a bassi dosaggi mantenendo
una certa stabilità durante il follow up, mentre l’altro mostra una graduale salita del dosaggio. In
entrambi i casi non abbiamo avuto effetti collaterali.
Abbiamo calcolato l’efficacia della terapia intratecale prendendo come misure di outcome
l’intensità del dolore tramite il VAS (0-10) registrato durante il follow up e lo score ESAS per
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
ziconotide (mcg/die)
paziente 1 paziente 2valutare la qualità della vita QoL (che valuta vari parametri tra cui il riposo, la depressione e
l’ansia). Abbiamo fatto questo per i pazienti oncologici e non oncologici.
Fig.11
Fig.12
Da questi dati risulta un miglioramento del 48,5% della qualità di vita e del 52,2% dell’intensità del
dolore nei pazienti non oncologici. Nei pazienti oncologici invece si assiste ad una iniziale
riduzione dell’intensità del dolore fino al 56,4% intorno al 6° mese per poi assistere ad una risalita
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
VAS (0-10)
non oncologici oncologici -52,2% -47% -56,4% 0 2 4 6 8 10 12QoL
non oncologici oncologici -48,5% -23,5% -33,7%verso il 12° mese (riduzione del 47% dal baseline). La solita cosa accade per la qualità della vita
che risulta migliorata del 33,7% al 6° mese per poi mostrare un peggioramento verso il 12° (-23,5%
rispetto al baseline). Ciò è dovuto al fatto che in questi pazienti i fattori che entrano in gioco sono
molti e si assiste ad un lieve peggioramento dei valori al progredire della malattia con le sue
comorbidità quali la fatigue, l’anoressia e la sidrome ansioso-depressiva.
Abbiamo valutato sicurezza e tollerabilità mediante lo studio dell’insorgenza di eventi avversi
durante la terapia.
Di ogni paziente abbiamo valutato la tipologia degli effetti collaterali, il dosaggio di insorgenza, il
mese da inizio terapia in cui si sono manifestati e l’ultimo dosaggio prima dell’evento avverso.
Tra gli 11 soggetti con effetti collaterali ci sono state 3 riduzioni e 8 sospensioni di terapia.
EFFETTO COLLATERALE DOSAGGIO MESE DI SOSPENSIONE
1 ALLUCINAZIONI (SOSP) 6,8 9° MESE
2 CONFUSIONE (SOSP) 2,15 9° MESE
3 ALLUCINAZIONI (SOSP) 2,7 4° MESE
4 EDEMA GAMBE (SOSP) 3,75 2° MESE
5 CONFUSIONE (RID) 2,7 4° MESE
6 ALTERAZIONE STATO MENTALE (SOSP) 0,75 6° MESE
7 DISURIA (SOSP) 3 3° MESE
8 CONFUSIONE (RID) 0,17 6° MESE
9 PSICOSI (RID) 0,8 18° MESE
10 ALLUCINAZIONI (SOSP) 1,2 2° MESE
11 CONFUSIONE (SOSP) 5 5° MESE
Tab.5 Effetti collaterali. Con SOSP si indica la sospensione della terapia dopo l’insorgenza di
eventi avversi e con RID se ne indica la riduzione.
Da questi dati si nota come il periodo di insorgenza degli eventi avversi e il dosaggio della loro
EVENTI AVVERSI PAZIENTI
CONFUSIONE 4
ALLUCINAZIONI 3
EDEMA GAMBE 1
ALTERAZIONE STATO MENTALE 1
DISURIA 1
NAUSEA 1
PSICOSI 1
Tab.6
Il 27% dei nostri pazienti ha dovuto sospendere la terapia dopo l’insorgenza dell’effetto collaterale
mentre nel 13% è stato sufficiente un aggiustamento.
Fig. 13
Facendo un’analisi dei nostri dati si nota come solo il 20% dei nostri pazienti oncologici presenti
effetti collaterali, mentre manifestano eventi avversi il 45% dei pazienti non oncologici.
60% 27%
13%
no effetti collaterali effetti collaterali e sospensione effetti collaterali e riduzione
Fig.14
Facendo un’analisi dei nostri dati per quanto riguarda i disturbi psicologici, abbiamo notato che il
39% dei pazienti non oncologici presenta un disturbo psichiatrico preesistente mentre negli
oncologici questo rappresenta solo l’1% ed è invece più rappresentato un disturbo dell’adattamento
(41%).
Fig.15
oncologici non oncologici 20%
45% 80%
55% effetti collaterali no effetti collaterali
0% 20% 40% 60% 80% 100%
non ocnologici oncologici
20% 41%
39% 1%
41%
58%
disturbo dell'adattamento disturbo psichiatrico preesistente nessun disturbo psichiatrico
DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
Dall’analisi dei dati a disposizione, innanzitutto è da notare che i nostri pazienti in terapia con
Ziconotide ed in follow up maggiore o uguale a 12 mesi risultano in maggioranza soggetti affetti da
patologia non oncologica rispetto a quella oncologica.
Fig.16
Questo però non è in relazione ad un minor uso del farmaco in questi ultimi pazienti, che anzi
risultano più responsivi (secondo letteratura) ai suoi effetti benefici, ma piuttosto all’impossibilità di
raggiungere un follow up adeguato a 12 mesi per decesso.
Dai nostri dati, nella terapia combinata con morfina e ziconotide abbiamo una tendenza alla
stabilizzazione del dosaggio della morfina a partire dal 12°-18° mese visibile nei soggetti non
oncologici con follow up maggiore di 18 mesi. Se consideriamo l’ipotetico sinergismo dello
ziconotide quando è combinato con la morfina e il potenziale decremento del dosaggio degli
oppioidi come conseguenza, è importante valutare con uno studio futuro la possibile insorgenza di
effetti avversi dovuta alla combinazione stessa dei farmaci.
pazienti 10
20
Dall’analisi dei nostri risultati lo ziconotide risulta efficace da solo o in combinazione con altri
farmaci intratecali e si conferma come buon farmaco nel trattamento del dolore cronico,
specialmente nei pazienti oncologici. Comunque, nonostante la riduzione del dolore e il
miglioramento nella qualità della vita che abbiamo riportato, c’è la necessità di rivalutare
l’efficacia e la tollerabilità del follow up a lungo termine del trattamento intratecale con ziconotide,
da solo o in combinazione con altri farmaci, in un gruppo di pazienti più ampio e non con patologia
oncologica.
Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità del farmaco abbiamo visto che tra i soggetti che
hanno manifestato effetti collaterali, solo in 3 casi è stato ridotto il dosaggio con remissione
dell’effetto collaterale mentre negli altri casi è stata necessaria la totale sospensione.
Il tempo di insorgenza degli eventi avversi ed il dosaggio che li determinava sono risultati
estremamente variabili e poco prevedibili per cui risulta importante poter controllare gli unici fattori
di rischio prevedibili:
- dosaggio adeguato e aumenti congrui alle linee guida;
- valutazione dei disturbi psicologici preesistenti.
Infatti è interessante notare che, dopo la pubblicazione delle nuove linee guida stilate dalla PACC
(Polyanalgesic Consensus Conference) del 2016 per quanto riguarda la somministrazione dei
farmaci per via intratecale, c’è stata una riduzione nell’insorgenza degli effetti collaterali dovuta
Fig.17
Lo ziconotide veniva aggiunto alla terapia al persistere del dolore nonostante 3-4 aumenti
dell’oppioide intratecale del 25% (solitamente avveniva entro 15 giorni/1 mese dall’impianto della
pompa antalgica) .
Veniva iniziato al dosaggio di 0,5-1,2 mcg/die per poi essere incrementato:
-di 0,5-1 mcg ogni settimana, se necessario, nel periodo precedente il 2016;
-di una quantità <0,5 mcg ogni settimana, se necessario, nel periodo successivo alle linee guida del
2016.
Nel nostro gruppo di pazienti l’insorgenza di eventi avversi compare in percentuale maggiore nei
soggetti non oncologici (45%) rispetto a quelli oncologici (20%). Questi dati sono unanimi nel
confermare l’outcome negativo e la predisposizione agli effetti collaterali con la terapia con
ziconotide causati dai sottostanti problemi psicologici dei pazienti non oncologici.
Questo è differente nei pazienti oncologici, dove i disordini psichiatrici sono per lo più reattivi alla
patologia e solitamente vengono trattati all’origine. Questi pazienti hanno avuto un’incidenza molto
bassa di effetti collaterali e un miglioramento nel controllo del dolore.
Risulta quindi molto importante a nostro avviso un’attenta valutazione psicologica dei pazienti
candidati a trattamento intratecale con ziconotide ma anche in generale di tutti i pazienti affetti da
2014 2015 2016 2017 4 3 7 6 5 4 2 0 no effetti collaterali effetti collaterali
dolore cronico. In letteratura infatti risulta che la prevalenza di comorbidità tra dolore cronico e
ansia e depressione va dal 30 al 60%. È noto che il dolore influisce negativamente sulla prognosi e il trattamento della depressione e viceversa. Tuttavia, i disordini psichiatrici nei pazienti con dolore
cronico sono spesso sottostimati (70% in letteratura) e per questo portano alla cronicizzazione del
disturbo stesso, risultando in una inadeguata risposta successiva al trattamento antalgico (nel nostro
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