UNIVERSITÀ DI PISA
DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Scuola di Specializzazione in Reumatologia
TESI DI SPECIALIZZAZIONE
POTENZIALI APPLICAZIONI DELLA VALUTAZIONE
COMBINATA DEL COMPLESSO UNGHIA-ENTESI
MEDIANTE ECOTOMOGRAFIA E
VIDEOCAPILLAROSCOPIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA
MALATTIA PSORIASICA
Candidato
Relatore
Dr. Giacomo Cafaro
Prof. Roberto Gerli
INDICE
Capitolo I...1
1. Il complesso unghia-entesi-articolazione interfalangea distale...1
2. La neoangiogenesi nella malattia psoriasica...3
3. Anatomia ecografica dell’unghia...5
4. Alterazioni ecotomografiche del complesso unghia-entesi-IFD...6
5. Reperti videocapillaroscopici in PsA...7
Capitolo II...8
6. Razionale dello studio e obiettivi...8
7. Materiali e metodi...9
7.1 Popolazione oggetto dello studio...9
7.2 Valutazione clinica e raccolta dei dati anamnestici...10
7.3 Valutazione ecografica del complesso unghia-entesi-IFD...11
7.4 Valutazione capillaroscopica...12
7.5 Analisi statistica...15
8. Risultati...15
8.1 Caratteristiche della popolazione studiata...15
8.2 Valutazione ecografica del complesso unghia-entesi-IFD...15
8.3 Valutazione videocapillaroscopica del microcircolo...18
9. Discussione...20
10. Conclusioni...24
Capitolo I
1. Il complesso unghia-entesi-articolazione interfalangea distale
L’interessamento muscolo-scheletrico della malattia psoriasica, noto come artrite psoriasica (PsA) presenta tra le sue peculiari caratteristiche, che distinguono nettamente questa patologia da altre forme di artrite cronica, l’interessamento infiammatorio delle strutture tendinee ed in modo particolare dell’entesi. Proprio per questa peculiarità, da numerosi anni la comunità scientifica ha posto particolare attenzione allo studio di questo fenomeno, rappresentando un elemento distintivo del processo patogenetico della PsA rispetto ad altre forme di malattia infiammatoria articolare cronica quale l’artrite reumatoide, pur presentando numerosi aspetti in comune. [1]
Secondo alcuni autori, l’interessamento entesitico rappresenterebbe uno dei primi momenti patogenetici della malattia e il principale fattore di collegamento tra lo stimolo ambientale e l’innesco del processo flogistico. Tale ipotesi si basa su una osservazione di frequente riscontro in ambito clinico, ovvero l’inizio dell’infiammazione in seguito ad un trauma locale, anche di minima entità. Tale fenomeno è stato osservato inizialmente per l’interessamento cutaneo e denominato fenomeno di Köbner. Questo nome è stato poi vicariato anche per le manifestazioni muscolo-scheletriche, eminentemente l’entesite (fenomeno di Köbner profondo). L’entesi rappresenta infatti una sede di fisiologico e continuo stress biomeccanico, soprattutto in aree soggette a carico e tensione come ad esempio i legamenti della colonna vertebrale, le entesi achillea e patellare, che non casualmente sono le sedi più frequentemente coinvolte in processi patologici nei pazienti con PsA [2,3]. In seguito allo stress biomeccanico, per meccanismi non ancora ben chiariti ma verosimilmente legati ad una reazione delle cellule stromali o cellule del sistema immunitario residenti, si attiva una cascata infiammatoria che determina vasodilatazione, neoangiogenesi e reclutamento di cellule infiammatorie che determinano lo sviluppo di entesite [4].
L’ipotesi dell’entesi come sede di inizio di flogosi trova ulteriori riscontri in altre osservazioni cliniche. Nell’ambito della malattia psoriasica, con o senza interessamento muscolo-scheletrico, l’onicopatia è frequentemente descritta e sembrerebbe essere più frequente nei soggetti con PsA rispetto ai pazienti con sola psoriasi cutanea (PSO) [1]. Il coinvolgimento delle articolazioni interfalangee distali (IFD) è un’altra manifestazione peculiare della PsA, che non si osserva in corso di artrite reumatoide (AR) poiché tali strutture non sono dotate di membrana sinoviale. L’interessamento delle IFD, peraltro, è stato dimostrato essere molto frequente, sebbene spesso sub-clinico, ovvero identificabile mediante esami strumentali di diagnostica per immagini quali la risonanza magnetica nucleare (RMN) e l’ecotomografia (US) ma non evidente alla valutazione obiettiva del paziente [2]. Alcuni autori hanno pertanto ipotizzato che l’onicopatia, l’artrite dell’articolazione IFD e l’entesite del tendine estensore delle dita possano in realtà rappresentare epifenomeni di uno stesso processo. Uno studio effettuato mediante RMN e valutazione istologica su cadavere
dell’articolazione IFD e dell’unghia ne ha ben caratterizzato l’anatomia, con particolare attenzione all’entesi del tendine estensore delle dita [5] (Fig 1). Questo, infatti, in corrispondenza della IFD, si fonde in parte con la sua capsula sinoviale e si inserisce sulla base della falange distale. Prossimalmente all’inserzione, tuttavia, le fibre tendinee si dividono a formare due lamine di tessuto connettivo fibroso. Una profonda che contribuisce appunto alla formazione di uno spesso periostio sulla falange distale e una superificiale che avvolge la base dell’unghia e si estende poi fino alla piega cutanea prossimale a formare l’eponichio e quindi la cuticola. Lateralmente, poi, le due lamine si fondono e rappresentano un fondamentale elemento di sostegno dell’unghia. Questa evidenza ha quindi
Fig 1. Sezione istologica del complesso unghia-entesi-IFD. La
sezione mostra il tendine estensore delle dita (ET) che, subito dopo aver superato l'articolazione IFD, forma due lamine, una profonda (DL), che si inserisce sul periostio della falange distale (DP) e una superficiale (SL) che avvolge la radice dell'unghia (NR), contribuendo alla fomazione della matrice. Le due lamine sono separate da tessuto adiposo (F).
dimostrato che l’entesi del tendine estensore delle dita rappresenta un elemento di congiunzione anatomica tra l’articolazione IFD e l’unghia (o più correttamente il complesso ungueale). Da queste osservazioni deriva pertanto il concetto di complesso unghia-entesi-IFD e quindi che l’interessamento di queste strutture possa essere, in taluni casi, considerato come un’unicà entità [3,5].
2. La neoangiogenesi nella malattia psoriasica
Una delle fasi che classicamente caratterizza il processo infiammatorio, presente indistintamente in tutte le fattispecie in cui si sviluppa flogosi, è caratterizzata da uno stimolo neoangiogenetico che determina la formazione di nuovi vasi, funzionali al trasporto di sostanze necessarie a mantenere il processo, a contrastare i fenomeni che lo hanno determinato, alla riparazione dei tessuti e a favorire la migrazione delle cellule del sistema immunitario nella sede della flogosi.
Il processo neoangiogenetico rappresenta infatti un passo fondamentale anche nella patogenesi di tutte le manifestazioni della malattia psoriasica. È ormai infatti ben noto che la cute psoriasica, molto studiata dal punto vista istologico per la sua facile accessibilità, presenti un significativo incremento della vascolarizzazione rispetto alla cute sana [6]. Numerosi studi hanno infatti evidenziato che la cute psoriasica e la cute sana di soggetti con PSO presenti un’espressione significativamente maggiore di
vascular endothelial growth factor (VEGF), il più noto fattore di crescita con azione
neoangiogenetica, rispetto ai soggetti sani. Nella cute il VEGF è secreto prevalentemente da parte dei cheratinociti ed è stato dimostrato essere incrementato anche nel siero dei soggetti con PSO, con livelli che correlano con l’attività di malattia cutanea [7].
Livelli aumentati di VEGF sono stati anche dimostrati nel siero e nel liquido sinoviale (ove il VEGF è prevalentemente secreto dai fibroblasti e dai macrofagi) di soggetti affetti da AR e da spondiloartriti (SpA), inclusa la PsA, rispetto ai pazienti con osteoartrosi (OA) e ai controlli sani [8–10].
Ulteriori dati a supporto di un ruolo del VEGF nella patogenesi della malattia psoriasica derivano dallo studio di polimorfismi di singolo nucleotide (SNP) che sono stati associati con lo sviluppo di PSO. Il gene codificante per VEGF, inoltre, è molto prossimo al gene PSORS1, codificante per un complesso maggiore di
istocompatibilità (MHC) di classe I, il cui allele HLA-C*0602 è considerato come responsabile del 35% del rischio genetico di sviluppare PSO [2]. Tuttavia, al momento, non è mai stata dimostrata una associazione di linkage disequilibrium tra i due loci [7].
Da un punto di vista clinico, l’inibizione del VEGF è un meccanismo di azione di numerosi farmaci in uso in ambito oncologico e oftalmologico. In letteratura sono stati segnalati numerosi casi di soggetti trattati con sunitinib, sorafenib (inibitori delle tirosin-chinasi a valle del recettore del VEGF) e bevacizumab (anticorpo monoclonale anti-VEGF) nei quali si è collateralmente osservato un drastico miglioramento clinico della concomitante malattia psoriasica. Altri dati su modelli murini di PSO sembrerebbero mostrare dati sovrapponibili, ponendo il VEGF e la sua via di trasduzione del segnale tra i possibili bersagli terapeutici nel trattamento della malattia psoriasica [7].
Sebbene, come già detto, la neoangiogenesi sia un fenomeno presente in tutte le condizioni infiammatorie, inclusa l’artrite reumatoide, i pochi studi di istologia che hanno posto a confronto le caratteristiche della sinovia psoriasica con la sinovia reumatoide, sembrerebbero evidenziare elementi di evidente sproporzione tra i due tessuti, con segni di ipervascolarizzazione notevolmente più marcati in PsA rispetto all’AR. Analogamente, anche dal punto di vista macroscopico, l’aspetto della sinovia psoriasica in artroscopia sembrerebbe mostrare una tortuosità vascolare significativamente più marcata [2,11,12].
Il VEGF riveste altresì un importante ruolo anche nel processo di ossificazione, un elemento patogenetico caratteristico delle spondiloartriti, che determina, a lungo termine, la formazione di entesofiti e sindesmofiti. Affinché vi sia una neoformazione ossea è necessaria una proliferazione a attivazione degli osteoblasti – essi stessi in grado di secrenere fattori proangiogenetici – e nelle sedi entesitiche si osserva un incremento della vascolarizzazione, funzionale al loro reclutamento [8].
3. Anatomia ecografica dell’unghia
La complessa anatomia del complesso unghia-entesi sopra descritta può essere dettagliatamente visualizzata e studiata mediante una valutazione ecotomografica (Fig 2). Eseguendo una scansione longitudinale lungo la linea mediana dell’unghia con una sonda ad alta frequenza è possibile caratterizzare le tre principali strutture
che formano il complesso ungueale, ovvero la placca, il letto e la matrice. La placca presenta un aspetto trilaminare caratterizzato da una lamina dorsale e una lamina ventrale che appaiono iperecogene, separate da una struttura ipoecogena. Le lamine dell’unghia sana appaiono regolari, con uno spessore sostanzialmente uniforme lungo tutta la loro lunghezza. L’inizio della placca ungueale è considerato l’eponichio, tuttavia è possibile vedere che essa si estende – o più correttamente ha origine – all’interno della matrice, ove l’aspetto trilaminare è meno evidente e talvolta non visibile. Come sopra descritto, la matrice è composta da tessuto connettivo fibroso che deriva dalla lamina superificale del tendine estensore delle dita, circondata da tessuto adiposo e connettivo. Ha una forma sostanzialmente ovoidale ed ecostruttura omogenea, ipo-isoecogena. Talvolta è possibile osservare che la porzione di matrice al di sotto della placca ungueale in formazione sia lievemente ipoecogena rispetto all porzione sovrastante. Distalmente rispetto alla matrice, con la quale è tuttavia contiguo, posto tra la placca ungueale e la corticale Fig 2. Anatomia ecografica del complesso unghia-entesi-IFD. La figura mostra una immagine
ecografica aquisita con una sonda ad alta frequenza lungo l'asse longitudinale in corrispondenza della linea mediana. E' ben visibile la struttura trilaminare della placca ungueale (P) che ha origine in sede sottocutanea (*), in corrispondenza della matrice (M). La placca ungueale è separata dalla corticale ossea della falange distale dal letto ugnueale (B), sul quale appoggia. Prossimalmente, il tendine estensore delle dita, in corrispondenza dell'articolazione interfalangea distale (DIP) si fonde con la sua capsula, si inserisce con una lamina profonda sulla corticale ossea della falange distale (E) e con una lamina superificale contribuisce a formare la matrice ungueale avvolgendo la radice dell'unghia (*).
ossea dorsale della falange distale, si apprezza il letto ungueale, ipoecogeno e ad ecostruttura omogenea.
Prossimalmente al complesso ungueale è possibile apprezzare l’entesi del tendine estensore delle dita, in continugità con la capsula articolare della IFD e che si insersce su quest’ultima. Dal punto di vista ecografico non è possibile distinguere la sede di separazione tra la lamina profonda e la lamina superficiale dell’entesi, sebbene più distalmente esse siano generalmente ben discernibili.
4. Alterazioni ecotomografiche del complesso unghia-entesi-IFD
Per la sua accesibilità dal punto di vista ecografico, più autori hanno valutato le caratteristiche del complesso ungueale nei paziente affetti da malattia psoriasica. I risultati degli studi pubblicati sono notevolmente eterogenei, soprattutto relativamente alla prevalenza di alterazioni. Le alterazioni strutturali più frequentemente segnalate si caratterizzano per una perdita della struttura trilaminare della placca ungueale con aspetto disomogeneo e irregolare prevalentemente della placca ventrale, che sembra essere più frequentemente alterata rispetto alla dorsale. In alcuni studi viene anche segnalato un ispessimento delle placche dorsale e ventrale, del letto ungueale e un incremento della vascolarizzazione di quest’ultimo, valutata al PowerDoppler (PD) [13–16].
Nella maggior parte degli studi disponibili, la valutazione ecotomografica dell’unghia è stata eseguita esclusivamente sul II dito della mano destra (o della mano dominante in altri studi). Questa metodologia si basa su alcuni risultati pregressi che sembrano mostrare come il II dito della mano dominante rappresenti la sede con il massimo potere discriminatorio tra i soggetti affetti da PsA e i controlli sani [17,18]. Una valutazione mediante curva receiver operating characteristic (ROC) ha effettivamente evidenziato un discreto potere della valutazione dello spessore della placca ungueale nel distinguere pazienti affetti da malattia psoriasica (un insieme di pazienti con PsA e PSO) da soggetti sani [19].
Per la valutazione ecotomografica dell’impegno ungueale nella malattia psoriasica, Wortsman et al. [20] ha sviluppato un indice classificativo che riconosce quattro principali alterazioni della struttura, ovvero un interessamento focale della placca
ventrale con la presenza di foci iperecogeni (tipo 1), una perdita della regolarità dei margini della placca ventrale (tipo 2), un aspetto ondulato delle placche (tipo 3) e una perdita della definizione di entrambe le placche (tipo 4). Dagli studi pubblicati in letteratura che hanno utilizzato questo indice, il fenotipo più frequente sembrerebbe essere il tipo 2 [14]. Non è mai stato valutato se nel corso dell’evoluzione della patologia ci sia una evoluzione da un fenotipo verso un altro, tuttavia è intuitivo come dal tipo 1 al tipo 4 si osservi una progressiva maggiore alterazione ecostrutturale dell’unghia. Lo score potrebbe pertanto essere considerato anche come un indice di valutazione semiquantitativa dell’interessamento ungueale.
Probabilmente la principale ragione della eterogeneità delle alterazioni ecotomografiche dell’unghia riportate in letteratura è legata all’assenza di una metodica standardizzata per la valutazione di questa struttura, nonché ad una assenza di un indice validato che permetta di valutare una o più strutture del complesso in modo facilmente ripetibile e uniforme.
5. Reperti videocapillaroscopici in PsA
I primi tentativi di individuare alterazioni videocapillaroscopiche nei pazienti con PsA e PSO risalgono ad almeno tre decenni fa, tuttavia negli anni si sono succeduti pochissimi studi in tal senso, con risultati notevolmente eterogenei. Inoltre, essendo la capillaroscopia una metodica validata e ben codificata nell’ambito della valutazione dei pazienti affetti da connettivite ma non nelle malattie infiammatorie articolari croniche, non esistono chiare indicazioni su quali siano i parametri da valutare.
Alcuni studi, infatti, hanno evidenziato alterazioni del tutto aspecifiche, eterogenee e talvolta contrastanti. Nei soggetti con PsA, confrontati con controlli sani, è stato infatti segnalato sia un incremento della lunghezza delle anse [21], che una riduzione di lunghezza dei capillari [22]. Altri reperti segnalati sono una riduzione della densità capillare e la maggiore presenza di capillari con ansa convoluta, dilatazione dell’ansa e incremento del numero di aree avascolari [22–24].
Capitolo II
6. Razionale dello studio e obiettivi
Per le ragioni sopra descritte, il complesso unghia-entesi-IFD rappresenta una sede di estremo interesse dal punto di vista patogenetico e clinico. Le sue caratteristiche anatomiche ne permettono un’accuratissima valutazione mediante differenti metodiche, in questo caso l’US e la videocapillarosopia (VCP). Con una valutazione ecografica è possibile esaminare le alterazioni anatomiche strutturali che riguardano tutte le componenti del complesso, ovvero l’entesi, l’articolazione IFD, la matrice, il letto e la placca ungueale. La componente vascolare può invece essere valutata da un punto di vista semiquantitativo sfruttando il segnale PD e sul versante morfologico mediante la VCP, studiando i capillari periungueali, ricordando che l’eponichio è formato da una estensione dell’entesi del tendine estensore delle dita. Sulla base di quanto descritto sopra, queste valutazioni multiparametriche possono essere considerate l’analisi di diversi aspetti di una unica complessa struttura.
Lo studio delle alterazioni morfologiche e microvascolari del complesso unghia-entesi-IFD potrebbe rappresentare, per varie ragioni, un interessante dato aggiuntivo nella complessa valutazione dei pazienti affetti da malattia psoriasica. In primo luogo, essendo queste strutture peculiarmente interessate dalla malattia psoriasica, potrebbe essere possibile individuare alterazioni distintive rispetto a pazienti con differenti patologie articolari, quali l’artrite reumatoide e l’osteoartrosi. In quest’ultima, infatti, si osserva frequentemente un interessamento di natura degenerativa delle articolazioni IFD – sebbene episodi transitori di flogosi non siano infrequenti – ma non sempre di facile distinzione clinica o radiologica rispetto all’interessamento da PsA, soprattutto in fase iniziale.
In secondo luogo potrebbe contribuire ad una migliore classificazione dei soggetti affetti da PSO, individuando elementi che possano permettere di identificare un interessamento osteoarticolare sub-clinico con una conseguente ottimizzazione del
trattamento e della sorveglianza clinica dei pazienti. Non è infatti di raro riscontro che pazienti con esclusivo interessamento cutaneo presentino una sintomatologia articolare aspecifica, in assenza di chiaro interessamento flogistico clinicamente rilevabile. È possibile che una porzione di questi pazienti presenti effettivamente un interessamento muscolo-scheletrico da malattia in fase iniziale o sub-clinica che potrebbe giovarsi di un trattamento farmacologico precoce.
Infine, poiché lo studio dell’entesi è al centro di una intensa attenzione della comunità scientifica, questo strumento potrebbe rappresentare una valida metodica per una dettagliata valutazione in vivo di questo interessamento, non possibile in altre sedi, nonché un metodo per valutare eventuali variazioni in seguito ad un trattamento farmacologico.
7. Materiali e metodi
Lo studio descritto è uno studio pilota volto alla valutazione multiparametrica mediante US e VCP del complesso unghia-entesi-IFD in soggetti affetti da PsA, confrontando questi parametri con pazienti affetti da AR e con controlli sani (HC).
7.1 Popolazione oggetto dello studio
Sono stati arruolati 20 pazienti classificati come affetti da PsA secondo i criteri CASPAR [25], appaiati per sesso ed età a soggetti classificati come affetti da AR secondo i criteri classificativi American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism del 2010 [26] e controlli sani, ovvero soggetti non affetti da malattie infiammatorie articolari croniche o autoimmuni sistemiche.
Sono stati considerati criteri di esclusione all’arruolamento un’età inferiore ai 18 anni, uno stato di gravidanza o allattamento e un’anamnesi positiva per fenomeno di Raynaud, una terapia steroidea in atto ad un dosaggio maggiore di 7,5 mg/die di prednisone o equivalente.
7.2 Valutazione clinica e raccolta dei dati anamnestici
Tutte la valutazioni sono state effettuate nel corso di un tempo massimo di una settimana. I soggetti arruolati sono stati sottoposti ad una valutazione clinica dell’interessamento articolare da parte di un reumatologo. I soggetti affetti da
malattia psoriasica sono stati valutati anche da un dermatologo, relativamente all’interessamento cutaneo e ungueale. Nessuno dei due operatori era a conoscenza dei risultati delle restanti valutazioni.
Sono stati valutati e registrati i segueti parametri: • Età, genere, peso e altezza.
• Indice DAPSA [27] (Disease Activity in Psoriatic Arthiritis) per la valutazione dell’interessamento articolare nei soggetti affetti da PsA.
• Indice MASES [27] (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) per la valutazione dell’interessamento entesitico.
• Indice PASI [27] (Psoriasis Area and Severity Index) per l’interessamento cutaneo.
• Indice NAPSI [27] (Nail Psoriasis Severity Index) per l’interessamento ungueale.
• Dalla documentazione clinica dei pazienti sono stati successivamente ricavati i dati relativi alla terapia in atto (glucocorticoidi e disease-modifying
anti-rheumatic drugs convenzionali e/o biotecnologici – cDMARD, bDMARD),
durata della malattia, velocità di eritrosedimentazione (VES) e proteina C reattiva (PCR).
La valutazione del numero di articolazioni dolenti e tumefatte su 66/68 sedi, inclusa nell’indice DAPSA e l’indice MASES sono state effettuate anche negli HC e nei soggetti affetti da AR da parte di un reumatologo non a conoscenza del gruppo di appartenenza del soggetto, fatta eccezione per i pazienti con chiari segni clinici di malattia nei quali non è possibile effettuare una valutazione in cieco.
7.3 Valutazione ecografica del complesso unghia-entesi-IFD
Tutti i soggetti sono stati sottoposti ad una valutazione ecografica del complesso unghia-entesi-IFD su ciascun dito delle mani da parte di un reumatologo non a conoscenza del gruppo di appartenenza (fatta eccezione per i pazienti con interessamento cutaneo attivo evidente o con chiari segni clinici di malattia nei quali
non è possibile effettuare una valutazione in cieco) e dei risultati delle restanti valutazioni, mediante l’uso di una sonda lineare ad alta frequenza (19 MHz) su ecotomografo ESAOTE MyLabSeven (Esaote, Genova, Italia). L’analisi dei reperti è stata effettuata dallo stesso operatore sulle immagini statiche, valutando in ogni seduta almeno 5 soggetti ad almeno un mese di distanza dalla valutazione ecografica, al fine di ridurre ulteriormente il rischio di bias.
Per ciascun dito della mano, bilateralmente, sono stati valutati i seguenti parametri: • Indice di BUNES (Brown University Neil Enthesis Scale) [28], uno score
ecografico per la valutazione del complesso unghia-entesi proposto recentemtene dal GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis
and Psoriatic Arthritis). L’indice si compone di una valutazione in scala di
grigi e una valutazione in PD. Nel primo caso si attribuisce alla placca, al letto e alla matrice, un punteggio binario di 0 o 1, rispettivamente quando la struttura è normale o alterata, per un punteggio massimo di 3 per ciascun dito Fig 3. Alterazioni ecografiche del complesso ungueale. La figura A mostra un complesso ungueale
di normale aspetto ecografico (vedi Fig 2 per i dettagli). L'immagine B mostra le alterazioni del complesso valutabili mediante studio ecografico in scala di grigi. In particolare si può notare una perdita della struttura trilaminare della placca ungueale, con prevalente coinvolgimento della lamina ventrale che non è più ben distinguibile. Il letto ungueale appare ispessito e mostra un'ecostruttura disomogena con la presenza di aree ipoecogene alternate ad aree isoecogene e una perdita di definizione del margine inferiore. Anche la matrice appare disomogenea e non ben definita.
(Fig 3). Nella valutazione in PD si attribuisce alla matrice e al letto ungueale un punteggio di 0 (segnale PD assente), 1 (segnale PD <25% dell’area), 2 (segnale PD tra il 25 e il 50%) o 3 (segnale PD > 50%), per un totale massimo di 6 (Fig 5).
• Valutazione semiquantitativa dell’entesite con un punteggio da 0 a 3 secondo i criteri OMERACT (Fig 4) [29].
• Indice di Wortsman delle alterazioni della placca ungueale da 0 (normale) a 4 (perdita di definizione), come sopra descritto [20].
• Spessore della matrice, del letto ungueale, della placca ungueale e dell’entesi, valutato come media di 3 misurazioni.
• Valutazione binaria del segnale PD a livello dell’entesi (0 assente, 1 presente).
7.4 Valutazione capillaroscopica
I soggetti arruolati sono stati valutati con un esame capillaroscopico effettuato dal II al IV dito bilateralmente, utilizzando un videocapillaroscopio munito di sonda con ingrandimento 200x. Prima di effettuare l’esame, i soggetti sono rimasti 20 minuti ad una temperatura ambientale di 22–25°C. Per massimizzare la translucenza dello strato cheratinico è stata applicata una goccia di olio di cedro a livello del letto ungueale. Le valutazioni sono state effettuate da un reumatologo esperto nella procedura, non a conoscenza del gruppo di appartenenza dei soggetti esaminati (fatta eccezione per i pazienti con interessamento cutaneo attivo evidente o con chiari segni clinici di malattia nei quali non è possibile effettuare una valutazione in cieco) e dei risultati delle restanti valutazioni. L’analisi delle immagini è stata effettuata dallo stesso operatore sulle immagini statiche, valutando in ogni seduta almeno 5 soggetti ad almeno un mese di distanza dall’esecuzione dell’esame.
Per ciascun dito sono stati valutati i seguenti parametri [30]:
Fig 4. Valutazione ecografica semiquantitativa dell'entesite. Viene attribuito un punteggio da 0 a 3.
0 corrisponde ad una entesi normale (A), 1 è attribuito ad un entesi che presenta disomogeneità ecostrutturale ed appare ipoecogena, manifestazione di edema (B), 2 è attribuito ad una entesi che presenta una formazione entesofitica (C), 3 è attribuito ad una entesi grossolanamente destrutturata per la presenza di marcata neoapposizione ossea (D).
• Densità capillare in 1 mm, valutata come media di 3 campi capillaroscopici
non sovrapposti
Fig 5. Valutazione dell'unghia con PowerDoppler. Al letto ungueale viene attribuito un punteggio
semiquantitativo da 0 a 3. 0 per assenza di segnale (A), 1 per un segnale che interessa <25% della superficie (B), 2 per un segnale tra il 25 e il 50% della superficie (C) e 4 per un segnale >50% della superficie (D). Un analogo punteggio semiquantitativo viene attribuito anche alla matrice.
• Numero di depositi di emosiderina
• Numero di capillari tortuosi (con almeno 3 incroci tra ansa afferente ed efferente)
• Numero di capillari ectasici (con diametro dell’ansa afferente, efferente o della cupola ≥ 300 μm)
• Numero di capillari ramificati (con almeno 3 ramificazioni)
7.5 Analisi statistica
L’analisi statistica di confronto fra le medie è stata effettuata mediante test U di Mann-Whitney. Le analisi di correlazione tra variabili sono state effettuate mediante test di Spearman. I risultati sono stati considerati significativi per p ≤ 0,05.
8. Risultati
8.1 Caratteristiche della popolazione studiata
Le caratteristiche dei gruppi di soggetti studiati sono indicate nella Tabella 1. I tre gruppi presentano caratteristiche complessivamente omogenee. Il gruppo PsA presenta un valore medio di BMI significativamente maggiore rispetto al gruppo AR e un numero medio di articolazioni dolenti e tumefatte maggiore rispetto al gruppo HC.
8.2 Valutazione ecografica del complesso unghia-entesi-IFD
Tutti i parametri sono indicati come media del valore delle dieci dita, escludendo eventuali dita sede di trauma, intervento chirurgico o non valutabili per altre motivazioni.
Il valore medio dell’indice BUNES in scala di grigi è risultato significativamente maggiore nel gruppo PsA (0,96 ± 0,30) rispetto ai gruppi AR (0,37 ± 0,16; p = 0,0188) e HC (0,25 ± 0,16; p = 0,0025) (Fig 6A). Il valore medio dell’indice BUNES in PD è risultato significativamente maggiore nel gruppo PsA (2,26 ± 0,45) rispetto al gruppo HC (1,28 ± 0,44; p = 0,0089), ma non rispetto al gruppo AR (1,57 ± 0,45) (Fig 6B). Il valore medio dell’indice di Wortsman per la valutazione semiquantitativa della placca ungueale è risultato significativamente maggiore nel gruppo PsA (1,08 ± 0,40) rispetto al gruppo HC (0,25 ± 0,17; p = 0,004), ma non rispetto al gruppo AR (0,42 ± 0,10) (Fig 6C). La valutazione ecografica semiquantitativa dell’entesite ha evidenziato un valore medio significativamente maggiore nel gruppo PsA (1,22 ± 0,28) rispetto ai gruppi AR (0,50 ± 0,40; p = 0,0053) e HC (0,43 ± 0,31; p = 0,0012) (Fig 6D). Per nessuno dei parametri sopra descritti si evidenzia una differenza tra i gruppi AR e HC.
Nel gruppo di soggetti affetti da PsA, gli indici BUNES in scala di grigi e di Wortsman hanno evidenziato una forte e significativa correlazione (ρ = 0,84; p < 0,0001) (Fig 7A). Al contrario, non è emersa una correlazione significativa tra
PsA AR HC p-value Età (anni) 59,0 ± 5,0 50,83 ± 12,26 50,63 ± 10,15 ns Femmine (%) 55,6 - -BMI 26,9 ± 1,9* 24,5 ± 3,4* 22,2 ± 4,0 0,0153 Durata di malattia 7,47 ± 4,63 8,33 ± 5,42 - ns cDMARDs in atto (%) 62,5 100 - ns bDMARDs in atto (%) 25 50 - ns
Terapia steroidea in atto (%) 6,25 50% -
-Articolazioni tumefatte (66/68) 0,94 ± 0,58* 1,67 ± 2,79 0* 0,0153 Articolazioni dolenti (66/68) 5,17 ± 3,94* 2,67 ± 3,02 0,25 ± 0,39* 0,0084 PCR (mg/dL) 0,48 ± 0,28 0,35 ± 2,08 - ns VES (mm/h) 17,80 ± 6,82 8,83 ± 6,06 - ns DAPSA 9,08 ± 5,60 - -MASEI 1,06 ± 0,79 1,50 ± 2,46 0,13 ± 0,30 ns PASI 3,27 ± 3,65 - -NAPSI 1,00 ± 1,22 -
-Tabella 1. Caratteristiche della popolazione oggetto dello studio. I dati sono riportati come media ±
intervallo di confidenza. I parametri indicati con * presentano una differenza statisticamente significativa.
l’indice BUNES in scala di grigi e l’indice BUNES in PD (Fig 7B). Non è altresì emersa alcuna correlazione tra gli indici clinimetrici di interessamento entesitico (MASES) e ungueale (NAPSI) rispettivamente con la valutazione semiquantitativa dell’entesite in scala di grigi e con l’indice BUNES in scala di grigi (dati non mostrati).
Gli spessori medi della placca, del letto ungueale e dell’entesi non sono risultati differenti nei tre gruppi di studio. Lo spessore medio della matrice è risultato significativamente maggiore nel gruppo PsA (3,20 ± 0,26) rispetto al gruppo AR (2,63 ± 0,47; p = 0,0458), ma non rispetto ai controlli sani (3,07 ± 0,36) (Fig 8). Fig 6. Valutazione ecotomografica del complesso unghia-entesi. I parametri sono indicati come
valore medio per dito. I valori sono rappresentati come media ± errore standard della media. ns p>0,05; * p≤0,05; ** p≤0,01; *** p≤0,001; **** p≤0,0001.
8.3 Valutazione videocapillaroscopica del microcircolo
I risultati della valutazione capillaroscopica sono sintetizzati nella Tabella 2. Non sono emerse differenze significative tra i gruppi relativamente alla densità capillare, Fig 7. Analisi di correlazione tra gli indici BUNES e l'indice di Wortsman.
Fig 8. Analisi dello spessore della placca, del letto, della matrice ungueale e dell'entesi. I parametri
sono indicati come valore medio per dito. I valori sono rappresentati come media ± errore standard della media. ns p>0,05; * p≤0,05; ** p≤0,01; *** p≤0,001; **** p≤0,0001.
al numero di capillari ectasici, al numero di depositi emosiderinici e al numero di capillari ramificati. Il numero medio di capillari tortuosi per dito è risultato significativamente maggiore nel gruppo PsA (1,72 ± 0,63) rispetto ai gruppi HC (0,73 ± 0,94; p = 0,0416) e AR (0,63 ± 1,48; p = 0,0305) (Fig 9). Nessuna differenza è emersa tra i gruppi AR e HC.
PsA AR HC p-value Densità capillare (capillari/mm) 7,65 ± 0,30 7,41 ± 1,18 7,67 ± 0,70 ns
Depositi emosiderinici (n) 0,47 ± 0,45 0,05 ± 0,14 0,58 ± 1,13 ns
Capillari tortuosi (n) 1,72 ± 0,63*† 0,63 ± 1,49† 0,73 ± 0,94* * p = 0,0416† p = 0,0305
Capillari ectasici (n) 2,19 ± 1,19 0,10 ± 0,13 1,31 ± 2,19 ns
Capillari ramificati (n) 0,05 ± 0,06 0 0,10 ± 0,63 ns
Tabella 2. Analisi videocapillaroscopica nella popolazione oggetto di studio. Il gruppo PsA presenta
un maggior numero di capillari tortuosi rispetto ai gruppi AR e HC. I dati sono riportati come media ± intervallo di confidenza. I parametri indicati con * e † presentano una differenza statisticamente significativa.
Fig 9. Numero medio di capillari tortuosi per dito nei gruppi oggetto di studio. I valori sono rappresentati come
media ± errore standard della media. ns p>0,05; * p≤0,05; ** p≤0,01; *** p≤0,001; **** p≤0,0001.
9. Discussione
Il complesso unghia-entesi-IFD rappresenta una sede ideale per lo studio delle alterazioni in corso di malattia psoriasica. È possibile infatti valutare contestualmente l’interessamento ungueale, entesitico e articolare, sebbene essi siano probabilmente epifenomeni differenti di un medesimo processo patologico, anche alla luce della contiguità anatomica tra le strutture.
La valutazione della vascolarizzazione, inoltre, riveste un particolare interesse nella malattia psoriasica, sia per il noto e significativo incremento del rischio cardiovascolare in questi pazienti, spesso associato ad una maggiore incidenza di sindrome metabolica, sia per le attuali conoscenze patogenetiche che pongono la neoangiogenesi e l’aberrazione della vascolarizzazione come elemento caratteristico della malattia, anche sulla base di studi effettuati su sinovia e cute psoriasiche. Il complesso unghia-entesi-IFD, per la sua peculiare anatomia, permette una valutazione della vascolarizzazione, sia in modo semiquantitativo, mediante l’utilizzo del PD, sia morfologico, mediante valutazione videocapillaroscopica dei capillari periungueali.
Dal momento che non esistono indici validati per lo studio ecografico o capillaroscopico del complesso unghia-entesi-IFD, nel nostro studio abbiamo utilizzato degli indici proposti dal GRAPPA e, relativamente alla valutazione videocapillaroscopica, abbiamo valutato dei parametri normalmente utilizzati nell’ambito della diagnostica delle connettiviti.
La valutazione della morfologia del complesso unghia-entesi-IFD mediante l’indice BUNES in scala di grigi (che valuta binariamente la placca, il letto e la matrice ungueali) e un indice semiquantitativo per l’interessamente entesitico, ha evidenziato come il valore medio di questi parametri sia significativamente maggiore nel gruppo PsA rispetto ai gruppi HC e AR. Tale osservazione è in linea con l’ipotesi che l’interessamento di queste strutture sia una peculiarità della malattia psoriasica, non presente nei pazienti affetti da AR e nei soggetti sani. In tal senso è importante notare come non si osservino differenze significative tra il gruppo AR e il gruppo HC.
I risultati derivati dall’analisi del complesso mediante l’indice BUNES in PD e l’indice di Wortsman (che valuta in modo semiquantitativo le alterazioni a carico della sola placca ungueale), mostra dati simili, ovvero un valore medio significativamente maggiore nel gruppo PsA rispetto ai controlli sani. Non emerge tuttavia una differenza significativa tra il gruppo PsA e il gruppo AR. È probabile che tale dato sia legato soprattutto alla numerosità del campione. Complessivamente, la concordanza dei risultati ottenuti supporta ulteriormente l’ipotesi che le strutture in esame siano in stretta correlazione e che pertanto siano frequentemente alterate simultaneamente.
La presenza di segnale PD a carico dell’entesi è stata riscontrata eccezionalmente e pertanto non ha determinato alcun risultato significativo (dati non mostrati). In letteratura sono presenti alcuni dati che mostrano una presenza di segnale PD all’entesi significativamente più frequente nel gruppo PsA rispetto ai soggetti di controllo [13,19], tuttavia in questi studi è stato considerato positivo un segnale entro 2 mm dall’entesi, che a nostro avviso è un raggio troppo ampio per una struttura di così piccole dimensioni, con il rischio di considerare positiva la presenza di segnale PD nel sottocute e a carico della matrice ungueale.
È interessante evidenziare come nel gruppo PsA vi sia una stretta correlazione tra i due indici utilizzati per la valutazione morfologica del complesso ungueale, ovvero l’indice BUNES in scala di grigi e l’indice di Wortsman. Il primo presenta un vantaggio legato alla valutazione di tutte le strutture del complesso ungueale; il secondo, invece, sebbene si limiti alla placca ungueale, ne permette una valutazione semiquantitativa e non esclusivamente binaria. È verosimile che la loro concordanza sia legata al fatto che l’alterazione del complesso ungueale interessi frequentemente tutte le sue componenti, tanto che la valutazione di una di esse (in questo caso la placca), possa fornire informazioni simili ad una valutazione complessiva della struttura, sebbene con un potere discriminativo inferiore.
Altrettanto interessante è il riscontro di una mancata correlazione tra gli indici BUNES in scala di grigi e in PD nel gruppo PsA, sebbene entrambe, singolarmente, mostrino risultati simili nel confronto tra i gruppi. I due indici valutano due aspetti del tutto distinti, ovvero la morfologia e la vascolarizzazione, che non
necessariamente risultano simultaneamente alterati nel singolo paziente, sebbene complessivamente i pazienti con PsA presentino sia alterazioni morfologiche che un incremento della vascolarizzazione.
Abbiamo già descritto che alcune manifestazioni di PsA, tra le quali l’entesite, sono frequentemente identificabili mediante esami strumentali anche in soggetti asintomatici. I risultati del nostro studio sembrerebbero confermare tale ipotesi. Non è emersa infatti alcuna correlazione tra l’indice MASEI e il valore medio di interessamento entesitico dell’estensore delle dita valutato in ecotomografia. Tuttavia è necessario sottolineare che l’indice MASEI non include la valutazione dell’entesi del tendine estensore delle dita, pertanto la mancanza di correlazione potrebbe anche essere la conseguenza di una differente localizzazione dell’interessamento entesitico nei soggetti affetti da PsA. In molti soggetti, inoltre, il valore di MASEI è risultato pari a zero.
Analogamente, non è emersa alcuna correlazione tra l’indice NAPSI e l’indice BUNES in scala di grigi. Quest’ultimo, infatti, è risultato incrementato anche in soggetti con NAPSI uguale o prossimo allo zero. Anche in questo caso tale riscontro potrebbe suggerire l’ipotesi di una onicopatia sub-clinica.
Lo studio mediante capillaroscopia ha evidenziato che il gruppo PsA presenta un numero di capillari tortuosi significativamente maggiore rispetto ai soggetti sani e ai pazienti affetti da AR. Questo dato è in linea con altre segnalazioni presenti in letteratura [24,31] e potrebbe rappresentare un’espressione delle alterazioni microangiopatiche in corso di PsA, che interesserebbero quindi non solo la cute e la sinovia, come già ben noto, ma anche il complesso entesico. Nel nostro studio, tuttavia, non sono state confermate altre osservazioni relativamente alla ridotta densità capillare, all’incremento delle aree avascolari e alla dilatazione dell’ansa capillare nei soggetti affetti da malattia psoriasica rispetto ai gruppi AR e HC.
Negli studi pubblicati in cui è stata effettuata una valutazione ecografica del complesso ungueale, gli autori si limitano ad una valutazione del II dito della mano dominante, sulla base di una precedente evidenza che questa struttura sembrerebbe la più idonea per distinguere i soggetti affetti da PsA rispetto ai controlli sani [14,15]. Nel nostro caso è stata eseguita una valutazione su tutte le dita delle mani, al fine di
rendere i dati ecografici confrontabili con quelli capillaroscopici, in virtù del fatto che la valutazione capillaroscopica eseguita su un solo dito, peraltro il II della mano dominante che risulta frequentemente coinvolto in episodi microtraumatici, avrebbe rischiato di fornire risultati limitativi ed errati. Infatti, la valutazione del numero di capillari tortuosi nel II dito della mano dominante non ha evidenziato alcuna differenza nei tre gruppi di studio, sebbene sia risultato significativamente correlato con il dato medio valutato su 8 dita (ρ = 0,54; p = 0,049).
L’analisi dell’indice BUNES-PD e dell’indice semiquantitativo di entesite limitato al II dito della mano dominante ha mostrato una differenza significativa esclusivamente tra il gruppo PsA e il gruppo HC, mentre nessuna differenza tra i tre gruppi è emersa relativamente all’indice BUNES-GS (dati non mostrati). Sebbene nei pazienti affetti da PsA sia l’indice di BUNES in scala di grigi e in PD che la valutazione semiquantitativa dell’entesite come media delle dieci dita abbiano mostrato una buona correlazione con corrispettivi valori del II dito della mano dominante (dati non mostrati), limitare l’analisi al solo II dito della mano dominante determina una perdita del potere discriminativo tra i gruppi, cui probabilmente contribuisce il fatto che se applicati ad un singolo dito, i tre parametri semiquantitativi determinano una classificazione dei soggetti in pochi gruppi (4 per BUNES-GS e per la valutazione dell’entesite e 7 per l’indice BUNES-PD).
Negli studi simili pubblicati in letteratura [13–15,19] viene segnalata una differenza statisticamente significativa tra i soggetti affetti da PsA e i controlli sani, relativamente allo spessore della placca e del letto ungueali. I risultati del nostro studio non hanno tuttavia confermato tale dato. È emersa esclusivamente una differenza significativa tra il gruppo PsA e il gruppo AR relativamente allo spessore della matrice, tuttavia questo dato isolato non è, al momento, contestualizzabile nel quadro complessivo. Al fine di effettuare un confronto diretto con l’evidenza già pubblicata in lettaratura è stata effettuata un’analisi di questi parametri limitatamente al II dito della mano dominante, con risultati del tutto sovrapponibili a quanto osservato per i valori medi (dati non mostrati). Le ragioni alla base di questa difformità non sono chiare. È verosimile che, in assenza di precise indicazioni metodologiche, la misurazione dello spessore delle strutture del complesso ungueale sia scarsamente riproducibile. Inoltre, nei soggetti che presentano una marcata
alterazione della placca ungueale, una precisa misurazione dello spessore della placca e del letto è fortemente limitata dalla non chiara delineazione anatomica delle strutture rendendo questo strumento meno affidabile.
10. Conclusioni
Dai dati presentati si evince come i soggetti affetti da PsA presentino delle alterazioni strutturali e microvascolari a carico del complesso unghia-entesi-IFD.
La possibilità di utilizzare questi parametri per differenziare i pazienti affetti da PsA rispetto a soggetti sani ma soprattutto a pazienti con AR potrebbe rappresentare uno strumento utile per migliorare il processo diagnostico differenziale nella malattie infiammatorie articolari. Ancora di maggiore interesse sarà la valutazione dei soggetti con esclusiva malattia cutanea. Uno degli aspetti diagnostici più complessi nella valutazione di soggetti con malattia psoriasica è infatti identificare la presenza o meno di un concomitante interessamento articolare infiammatorio, fondamentale sia per finalità classificative che di follow-up e trattamento.
Dal momento che non esistono indici validati per la valutazione ecografica del complesso unghia-entesi-IFD, abbiamo utilizzato un indice proposto dal GRAPPA che si è dimostrato essere efficace nella distinzione dei gruppi di studio. Prima di poter considerare un suo uso in ambito clinico è necessario procedere ad una validazione su ampia casistica. L’indice di BUNES risulta particolarmente adatto allo scopo in quanto permette una rapida valutazione, sia in scala di grigi che in PD di tutte le dita delle mani. Al contrario, la misurazione dello spessore delle componenti del complesso ungueale, se effettuato su tutte le dita delle mani, richiede tempi non compatibili con la pratica clinica. Potrebbe esserlo qualora effettuato solo sul II dito della mano dominante, come già descrito in letteratura, tuttavia nel nostro studio la valutazione degli spessori non ha evidenziato differenze significative tra i gruppi. Analogamente all’indice di BUNES, anche un esame capillaroscopico mirato alla valutazione del numero di capillari tortuosi risulta di facile applicazione clinica. Questo ambito presenta numerosi aspetti meritevoli di ulteriori approfondimenti con studi su più ampia casistica, al fine di identificare con precisione quali siano i
migliori parametri da valutare nell’ottica di una potenziale applicazione clinica della metodica.
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