Alteracions metabòliques
induïdes per la ingesta de
fructosa líquida en models
animals
Marta Alegret Jordà
Seminaris de Recerca
Facultat de Farmàcia
2 d’abril de 2013
Prevalència de diabetis 2010-2030
Prevalència de sobrepès
Evolució sobrepès-obesitat a Espanya
63,2 % 44,2 % 18 % 16 % 0 10 20 30 40 50 60 70 1987 1993 1995 1997 2001 2003 2006 2012 Sobrepès/obesitat homes Sobrepès/obesitat dones Obesitat homes Obesitat dones Dades de la “Encuesta Nacional de Salud de España 2011/12”Sobrepès-obesitat
2-17 anys a Espanya
(2012)
Nens
12,5 % 58,4 % 19,5 % 9,6 % Pes insuficient Pes normal Sobrepès Obesitat 14 % 59,5 % 16,9 % 9,6 % Pes insuficient Pes normal Sobrepès ObesitatNenes
Dades de la “Encuesta Nacional de Salud de España 2011/12”Canvis en l’estil de vida
Sedentarisme
Dieta hipercalòrica
Augmenta el
consum calòric...
...i hi ha canvis
qualitatius
L’augment en el consum de fructosa és
paral·lel a l’increment de prevalència de
La rata com a model
•
Metabolisme de fructosa similar
a espècie humana
•
Fructosa promou alteracions
metabòliques similars als
humans amb Smet
•
Models
•
Fructosa sòlida 60%
•
Fructosa líquida 10%
10% FRUCTOSA P/V 14d RATES Esteatosi hepática X X Hiperleptinèmia X X (-)Metabolisme àc. grassos X X Hipertrigliceridèmia X X Hiperglucèmia X Hiperinsulinèmia X Intolerància oral a la glucosa X• Roglans N et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:232.
• Roglans N et al. Hepatology 2007;45:778.
• Vilà L et al. Hepatology 2008;48:1506.
• Vilà L et al. Toxicol Appl Pharmacol. 2011;251:32.
Consum beguda
Consum pinso
7 dies 14 dies 0 500 1000 1500 2000 2500 CT FR 2.3X * 2.8X * A S C b e g u d a c o n s u m id a (m L / 7 i 1 4 d ie s / 2 a n im a ls ) 7 dies 14 dies 0 100 200 300 400 500 600 CT FR - 22% - 22% * * A S C p in s o c o n s u m it (g / 7 i 1 4 d ie s / 2 a n im a ls ) 1.24X 1.27X calTG plasma
TG fetge
7 dies 14 dies 0 3 6 9 12 15 CT FR 1.9X p=0.06 C o n c e n tr a c ió T G h e p à ti c s (m g T G / g t e ix it ) 7 dies 14 dies 0 50 100 150 CT FR 1.5X * C o n c e n tr a c ió T G p la s m à ti c s (m g T G /d L )Lipogènesi/catabolisme AG
Hidrats de carboni β-ox Piruvat TCA Acetil-CoA A.G. insat ACC FAS SCD-1 TG VLDL GPAT DGAT PPARα RXR LIPOGÈNESI β-OXIDACIÓ AG (PPARα)Efectes sobre PPARα
PPARα
β-oxidació
Són les calories?
Control Fructose Glucose 0 100 200 300 ** 1.9X P la s m a T ri g ly c e ri d e (m g /d l)
Control Fructose Glucose 0 20 40 60 80 100 *** 1.8X H e p a ti c T ri g ly c e ri d e C o n te n ts (m g T G /g p ro te in )
TG plasmàtics
TG hepàtics
PPARα
I en humans, què passaria?
PPARα
L-CPT-I
CT FR WY WY+FR 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 * - 31% ** 1.4X ## - 30% N iv e ll s A R N m P P A Rαααα (u n it a ts a rb it rà ri e s ) CT FR WY WY+FR 0.0 0.5 1.0 1.5 ** - 27% * 1.2X ### - 34% N iv e ll s A R N m L -C P T -I (u n it a ts a rb it rà ri e s ) Hepatòcits humans +/- FRUCTOSA 25 mM +/- WY 14.643 100 μM 24hSIRT1 (rata)
7 dies 14 dies 7 dies 14 dies 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 CT FR ** - 51% N iv e ll s p ro te ïn a S IR T 1 (u n it a ts a rb it rà ri e s )SIRT1 (FaO)
CT FR 0.0 0.5 1.0 1.5 N iv e ll s p ro te ïn a S IR T 1 (u n it a ts a rb it rà ri e s )ac-CHREBP (rata)
Mecanisme?
ChREBP Ac ChREBP SIRT1 FRC PPARα 7 dies 14 dies
ChREBP
7 dies 14 dies 0 1 2 3 4 CT FR 2X * N iv e ll s p ro te ïn a C h R E B P (u n it a ts a rb it rà ri e s ) ChREBP L-PK, ACC, FAS, SCD1,…?
Mecanisme?
Intolerància a la glucosa
TEST DE TOLERÀNCIA A LA GLUCOSA
7 dies 0 30 60 90 120 0 100 200 300 400 500 CT FR Temps (min) C o n c e n tr a c ió g lu c o s a e n s a n g ( m g /d L ) 14 dies 0 30 60 90 120 0 100 200 300 400 500 CT FR ** * * * Temps (min) C o n c e n tr a c ió g lu c o s a e n s a n g ( m g /d L ) 0 7 dies 14 dies 10000 20000 30000 40000 50000 CT FR ** 1.3X A S C C o n c . g lu c o s a (m g /d L /1 2 0 m in )
IRS-2 FoxO1 GSK3β P PKB/AKT P P P P
IRS-2
7 dies 14 dies 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 CT FR *** 1.3X ** - 29% N iv e ll s p ro te ïn a I R S -2 (u n it a ts a rb it rà ri e s ) 7 dies 14 diesMecanisme?
InsulinaProjectes actuals
Sprague-Dawley7 dies
14 dies
CT
FR 10%
(p/v)
56 dies
Projectes actuals
ATEROSCLEROSI? C57/BL6 Factors de risc CV rLDL -/-Poc susceptible a la formació de lesions • Modesta hipercolesterolèmiaamb dieta normal
• Requereix dietes modificades
per desenvolupar aterosclerosi
• Lesions en arrel aòrtica,
morfologia simple
• Bon model per l’estudi de
malaltia hepàtica grassa no alcohòlica (NAFLD)
Projectes actuals
Ratolins C57BL/6N
Dieta control
APORT D. CONTROL D. WESTERN PROTEïNES 24%Kcal 16%Kcal
H.de C 58%Kcal 43%Kcal
GREIX 18%Kcal 41%Kcal
CALORIES 3,1Kcal/g 4,7Kcal/g
CTR FRC W W+FRC Dieta western aigua fructosa 15% fructosa 15% aigua C57BL/6N n=48 12 setmanes
+37%
-35% -30% -14% AUC Ingesta menjar
CTR FRC W W+FRC 0 150 300 450 600 750 ** * (g /d ía /a n im a l)
AUC Ingesta beguda
CTR FRC W W+FRC 0 250 500 750 1000 1250 1500 * * (m l/ d ía /a n im a l)
ÒPTIMA COMPENSACIÓ DE LA INGESTA CALÒRICA +17,5%
Ingesta calòrica total
CTR FRC W W+FRC 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Kcal menjar Kcal beguda (K c a l in g e ri d a s ) 33,8% 16,8%
Projectes actuals
Ratolins C57BL/6N
Projectes actuals
Ratolins C57BL/6N
•
Teixit adipós. Inflamació
0 1000 2000 3000 4000 CTR FRC W W+FRC * %
MCP-1
0 100 200 300 400 500 600 CTR FRC W W+FRCTLR4
0 100 200 300 400 500 600 CTR FRC W W+FRCTNFα
*Projectes actuals
Ratolins rLDL
-/-Talls aorta, tinció Oil Red O
Projectes actuals
Estudi d’intervenció dietètica en humans (col·laboració amb
Clínica de Lípids, Hospital Clínic de Barcelona)
• 40 pacients amb síndrome
metabòlica
• Ingesta ≥ 10 % de l’energia
diària en forma de sucres simples, majoritàriament begudes edulcorades Grup control Grup intervenció 8 setmanes Inflamació
Projectes futurs
Fructose Metabolic diseases Obesity Diabetes Hypertension Liver dysfunction Cancer Immune diseases Cognitive decline Basic research MultidisciplinaryArguments for regulation
Social welfare Improved public health
Clinical research
Scientific challenge