I soggetti nati con agenesia tiroidea hanno una differente regolazione dell’asse ipofisi tiroide rispetto a soggetti tiroidectomizzati in epoca post natale.

Scuola di Medicina

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

Tesi di Laurea Magistrale

I soggetti nati con agenesia tiroidea hanno una differente

regolazione dell’asse ipofisi-tiroide rispetto a soggetti

tiroidectomizzati in epoca post-natale

Relatore:

Chiar.mo Prof. Massimo Tonacchera

Correlatore:

Dott.ssa Caterina Di Cosmo

Candidato

Valeria Perone

2

A mio padre, a mia madre e a mio fratello,

Tutto quel che ero, sono e sarò

È merito vostro.

Grazie

3

SOMMARIO

RIASSUNTO ... 4

INTRODUZIONE ... 7

La regolazione della funzione tiroidea: l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide ... 7

ORMONE DI RILASCIO DELLA TIREOTROPINA (TRH) ... 10

ORMONE TIREOSTIMOLANTE (TSH) ... 13

L’ipotiroidismo congenito ... 16

CLASSIFICAZIONE ... 17

DIAGNOSI ... 24

TERAPIA E MONITORAGGIO DELL’IPOTIROIDISMO CONGENITO ... 29

Generalità sulla terapia sostitutiva dell’ipotiroidismo con Levotiroxina ... 33

SCOPO DELLO STUDIO ... 37

METODO DELLO STUDIO ... 38

PAZIENTI SELEZIONATI ... 38

STRUMENTI UTILIZZATI ... 41

ANALISI STATISTICA ... 43

RISULTATI ... 44

DISCUSSIONE ... 48

Conclusioni dello Studio ... 48

PROSPETTIVE PER IL FUTURO ... 58

BIBLIOGRAFIA ... 59

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RIASSUNTO

La terapia sostitutiva con Levotiroxina (L-T4) viene utilizzata a scopo sostitutivo quando

la tiroide presenta deficit nella secrezione di ormoni tiroidei, ovvero quando si sviluppa ipotiroidismo, o quando la tiroide è rimossa chirurgicamente. In particolare, nei pazienti con ipotiroidismo congenito, una terapia sostitutiva con L-T4 instaurata nei primi giorni

di vita è cruciale per lo sviluppo neurologico e l’accrescimento somatico

Lo scopo principale della terapia sostitutiva con L-T4 nell’ipotiroidismo è quello di

ottenere una condizione clinica stabile di benessere e una condizione biochimica di eutiroidismo, con livelli della FT4, della FT3 e del TSH sierico entro i range di normalità.

La dose sostitutiva giornaliera di L-T₄ per trattare l’ipotiroidismo nell’adulto è, in media, di 1.6 µg/kg /al giorno. Tale dose va incontro a variazioni individuali ed adattamenti, basati soprattutto sul peso del paziente, sulla massa magra e sulla quantità di tessuto tiroideo funzionante rimasto.

Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare la dose di L-T4 necessaria a correggere

l’ipotiroidismo in soggetti affetti da ipotiroidismo congenito da agenesia della tiroide e studiati in età adulta e confrontare i dati con quelli ottenuti da soggetti, nati con tiroide in sede e di normali dimensioni, trattati con tiroidectomia totale durante l’adolescenza e studiati in età adulta.

Abbiamo studiato un totale di 36 pazienti adulti, 27 donne e 9 uomini, con età compresa tra 18-29 anni. Di questi: 13 pazienti, età media 21.5 ± 2.1, erano affetti da ipotiroidismo congenito ( IC) da agenesia della tiroide, trattato con L-T4 sin dai primi giorni di vita; i

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erano affetti da ipotiroidismo acquisito (IA) dopo tiroidectomia totale, eseguita in età adolescenziale per cancro della tiroide ( sottogruppo CT, n=9 ) o per patologia nodulare tiroidea ( sottogruppo NT, n=14).

Sono stati valutati diversi parametri: peso del paziente, frazione libera degli ormoni tiroidei nel siero, TSH, tireoglobulina (Tg), anticorpi tireoglobulina e anticorpi anti-tireoperossidasi.

E’ stata valutata la dose necessaria di L-T4 per ottenere una condizione clinica e

biochimica di eutiroidismo.

In particolare, al momento dello studio, tutti i pazienti presentavano valori delle frazioni libere degli ormoni tiroidei compresi nei range e valori di TSH compresi tra 0.8-2.0 µIU/ml.

I risultati dello studio hanno evidenziato che la dose L-T4, calcolata sulla base del peso

corporeo, necessaria per raggiungere una condizione clinica e biochimica di eutiroidismo era significativamente più alta nei pazienti con IC rispetto alla dose necessaria per i pazienti con IA (2.16 ± 0.36 vs 1.73 ± 0.24 µg/kg, P< 0.005). I pazienti del gruppo con IC, nonostante le dosi più alte di L-T4, mostravano anche concentrazioni

del TSH sierico significativamente più alte rispetto a quelle rilevate nei pazienti con ipotiroidismo acquisito ( P= 0.005), così come valori sierici maggiori anche della FT4.

Questi dati ci hanno permesso di concludere che per il trattamento dell’ipotiroidismo i pazienti affetti da IC richiedevano dosi giornaliere di L-T4/kg maggiori rispetto alle dosi

necessarie ai pazienti con ipotiroidismo acquisito, nonostante i più alti livelli di TSH rilevati nel primo gruppo.

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La differenza nella dose di L-T4 nella terapia sostitutiva evidenziata tra i due gruppi di

soggetti del nostro studio potrebbe essere spiegata dal deficit di ormoni tiroidei che i soggetti con IC sviluppano sin dalla vita fetale, che potrebbe determinare un differente set-point dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, che si mantiene in età adulta.

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INTRODUZIONE

La regolazione della funzione tiroidea: l’asse

Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide

La Tiroide è la ghiandola responsabile della sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei (OT), ossia della tiroxina (T4) e della triiodiotironina (T3) (1). La secrezione degli OT è

regolata da un sofisticato sistema di connessioni tra ipotalamo, ipofisi e tiroide che costituiscono l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Oltre a questo sistema, altri fattori agiscono a livello tiroideo con lo scopo di mantenere le concentrazioni degli ormoni nei range fisiologici, quali ad esempio il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1), diverse citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, TNF α) e la disponibilità di iodio (2)_.

L’ormone stimolante la tiroide (TSH) o tireotropina, prodotto a livello della regione anteriore dell’ipofisi, è il principale fattore regolatore dello sviluppo, della crescita e

della funzionalità della tiroide. (1)

La secrezione di TSH è a sua volta stimolata dal TRH, ovvero dall’ormone stimolante la tireotropina, secreto dai neuroni paraventricolari dell’ipotalamo, mentre è inibita da diversi neurotrasmettitori, dalla dopamina e dalla somatostatina, nonché dal controllo a feedback negativo esercitato dalla T4 e dalla T3. (2)

Il feedback negativo da parte degli ormoni tiroidei agisce non solo a livello ipofisario ma anche a livello ipotalamico inibendo la secrezione di TRH (1). Il rilievo che il TRH è

up-8

regolato o down-regolato, rispettivamente da condizioni quali l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo, ha dunque stabilito il ruolo centrale del TRH nel contesto dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (2).

L’ipotalamo, l’ipofisi e la tiroide formano un asse armonico e complicato, che regola le concentrazioni degli ormoni tiroidei circolanti, grazie al quale una riduzione dei loro livelli, dovuta il più delle volte ad un deficit primario a livello della tiroide, porta ad un aumento della produzione di TRH e di TSH, mentre accade il contrario quando le concentrazioni di ormoni tiroidei nel sangue sono in eccesso (1).

FIGURA 1:RAPPRESENTAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE. REGOLAZIONE POSITIVA RAPPRESENTATA CON

LINEE VERDI, PRINCIPALMENTE MEDIATA DA TRH.FEEDBACK NEGATIVO RAPPRESENTATO CON LINEE ROSSE,

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La precisa regolazione delle concentrazioni degli ormoni tiroidei, sia in circolo che intracellulari, è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi e di molte funzioni dell’organismo (2)_.

Gli OT sono infatti essenziali per lo sviluppo e per il funzionamento di molti organi e apparati durante tutto l’arco della vita (3)_{. In particolare, il loro ruolo è essenziale per lo}

sviluppo del sistema nervoso, la crescita somatica, il metabolismo energetico e la termogenesi; inoltre gli OT regolano anche il metabolismo glucidico e lipidico, l’equilibrio elettrolitico e il sistema cardiovascolare (1)_.

Mentre la secrezione degli ormoni tiroidei è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, la loro attività biologica viene invece in gran parte regolata a livello dei tessuti bersaglio.

In condizioni fisiologiche, le cellule follicolari della tiroide producono in maniera predominante il pro-ormone tiroxina, ovvero la T4, la cui concentrazione a livello

plasmatico è circa 100 volte superiore rispetto a quella della T3. La T4 viene convertita

nell’ormone bioattivo triiodiotironina (T3) solo a livello dei tessuti periferici grazie

all’attività delle desiodasi di tipo 1 e 2 (D1 e D2), enzimi attivanti l’ormone tiroideo. La T4 è invece inattivata attraverso una conversione in T3 inversa (rT3), che ha un’affinità

molto bassa per il recettore degli ormoni tiroidei. Questa reazione viene catalizzata dalla desiodasi di tipo 3 (D3). (1)

Per riassumere, la biodisponibilità degli ormoni tiroidei a livello dei tessuti bersaglio dipende dai livelli sierici degli stessi, dall’attività dei trasportatori di membrana che mediano l’ingresso e/o la fuoriuscita degli ormoni dalla cellula, e dall’attività delle desiodasi che attivano o inattivano gli OT. (3)

10

ORMONE DI RILASCIO DELLA TIREOTROPINA (TRH)

Il TRH è prodotto in diverse aree del cervello, ma solo alcuni neuroni ipotalamici localizzati in un’area conosciuta come nuclei paraventricolari (PVN) sono responsabili della regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. (1)

Il TRH ipotalamico è essenziale per la regolazione del metabolismo energetico, primariamente perché il TRH è il principale fattore stimolante la sintesi e il rilascio della tireotropina (TSH) da parte della porzione anteriore dell’ipofisi, e la conseguente stimolazione della sintesi degli ormoni tiroidei, va ricordato però che il TRH ha anche effetti nella regolazione dell’appetito, nella termogenesi e nella regolazione autonomica.

(1)

Il TRH non solo ha importanza nella regolazione della sintesi di TSH ed ormoni tiroidei, ma ha anche un ruolo centrale nel meccanismo di feedback da parte degli ormoni tiroidei sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. La modulazione dell’azione dei neuroni ipotalamici secernenti TRH non è però solo affidata agli ormoni tiroidei, ma anche a fattori riguardanti la nutrizione, il metabolismo e il controllo della temperatura, quali il neuropeptide Y, la leptina e l’ormone stimolante l’α-melanocortina (α- MSH). Tutti

questi intricati segnali stimolanti e/o inibenti il TRH rendono questo ormone un importante elemento nel contesto dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Oltre a stimolare la secrezione ipofisaria di TSH, il TRH svolge a tale livello anche altre importanti funzioni. In associazione all’azione esercitata dalla T4, si comporta infatti da

fattore trofico per le cellule tireotrope ipofisarie attraverso la sua attività mitogenica. Il TRH è inoltre necessario per il normale sviluppo delle cellule tireotrope ipofisarie

11

durante la vita fetale, nonché per il mantenimento della loro normale funzione nella vita

postnatale (1).

Diversi sono dunque i fattori che agiscono sui neuroni paraventricolari dell’ipotalamo, stimolando o inibendo la secrezione del TRH.

I principali sono riassunti di seguito:

• REGOLAZIONE NEURONALE ED UMORALE DEI

NEURONI IPOTALAMICI SECERNENTI TRH

La produzione di TRH e, di conseguenza, l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, è regolata da una complessa rete di assoni neuronali e segnali umorali che si estendono ai neuroni ipotalamici secernenti TRH presenti a livello dei nuclei paraventricolari e che permettono all’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide di rispondere agli stimoli provenienti dall’ambiente esterno.

•

AZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI SUI NEURONI

IPOTALAMICI SECERNENTI TRH

L’ormone tiroideo triiodiotironina (T3) è il principale regolatore dell’espressione del

gene del TRH, ed agisce attraverso un meccanismo a feedback.

Bassi livelli degli ormoni tiroidei aumentano la produzione e la secrezione di TRH da parte dei neuroni del nucleo paraventricolare, tuttavia l’espressione del gene del TRH non è regolata dalla T3 nei neuroni secernenti TRH non ipotalamici. Infatti, questa

regolazione avviene in maniera specifica a livello dei neuroni del nucleo paraventricolare, perché solo qui sono presenti tutti gli elementi necessari che permettono il controllo da parte degli ormoni tiroidei; per tutti gli altri neuroni secernenti

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TRH non presenti a livello del nucleo paraventricolare è invece necessaria l’azione dei taniciti, cellule gliali specializzate, essenziali per il corretto funzionamento di questo meccanismo (1).

I taniciti sono localizzati a livello delle pareti laterali e del pavimento del terzo ventricolo, vicino all’eminenza mediana.

Il ruolo per loro proposto nel contesto del controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide è quello di mantenere controllati i livelli degli ormoni tiroidei a livello ipotalamico (1).

Dunque, la T₄ presente nel sangue arriva ai neuroni che producono TRH a livello dell’ipotalamo attraverso il liquido cerebro-spinale. L’ormone viene captato dalle cellule epiteliali dei plessi coroidei nei ventricoli laterali dell’encefalo tramite uno specifico recettore, all’interno delle cellule si lega ad una proteina di trasporto, la transtiretina, prodotta localmente, e viene quindi secreto attraverso la barriera emato-encefalica. A livello cerebrale la T₄ viene convertito in T₃ attraverso la desiodasi di tipo 2 e, infine, è la forma T₃ che interagisce e si lega a diversi sottotipi di recettori tiroidei presenti nel contesto del nucleo paraventricolare ipotalamico e delle altre cellule cerebrali (4)_.

In questo modo, il set-point dell’asse ipofisi-tiroide viene regolato dai livelli di ormoni tiroidei che si trovano direttamente all’interno dell’encefalo (4)_.

E’opportuno ricordare che la T₃ presente a livello della circolazione non viene

trasportata all’interno del cervello con gli stessi meccanismi e facilità della T₄, come dimostrato dal fatto che sono necessari livelli ematici di T₃ più alti (raggiunti dopo la sua somministrazione esogena) per sopprimere la funzione ipofisaria-tiroidea rispetto ai valori di T₄ raggiunti nello stesso modo (4).

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ORMONE TIREOSTIMOLANTE (TSH)

Il TSH è una glicoproteina prodotta dalle cellule tireotrope della porzione anteriore dell’ipofisi ed è composta da due subunità legate non covalentemente:

- La subunità α; - La subunità β.

La specificità ormonale è definita dalla subunità β, tuttavia l’eterodimerizzazione con la subunità α è necessaria per ottenere l’attività biologica (3)_.

Oltre allo stimolo alla secrezione esercitato dal TRH e alla sua inibizione esercitata dagli ormoni tiroidei, la produzione e la secrezione di TSH è anche soggetta a stimolo inibitorio da parte di altre sostanze prodotte a livello ipotalamico, quali somatostatina, dopamina e anche dal cortisolo, in particolare l’effetto inibitorio dell’ultimo fattore si esprime sia a livello ipotalamico che a livello ipofisario (3).

Il TSH si lega ad uno specifico recettore presente a livello della membrana citoplasmatica delle cellule follicolari della tiroide e, in seguito a questo legame, vengono attivati molteplici processi cellulari, che in ultima analisi portano ad un aumento della sintesi e della secrezione degli OT (3)_{. Il TSH è essenziale non solo per}

garantire una normale funzione tiroidea ma anche per garantirne una corretta differenziazione e crescita (1).

Un aumento dei livelli circolanti del TSH porta ad un aumento della produzione degli ormoni tiroidei e, in ultimo, allo sviluppo di un gozzo, mentre la diminuzione del TSH ad ipotiroidismo ed atrofia della ghiandola (1).

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Il TSH esplica la sua azione attraverso il suo recettore (TSH-R), che è un recettore accoppiato alle proteine G localizzato a livello della membrana basolaterale dei tireociti

(1)_.

Il set-point della normale concentrazione di TSH nel sangue viene determinato dall’equilibrio che si crea tra l’azione stimolante del TRH e il feedback negativo esercitato dagli ormoni tiroidei a livello ipotalamico e ipofisario. Altri meccanismi regolatori che originano dal sistema nervoso centrale, dai tessuti periferici e dalla produzione ipofisaria locale possono controllare la produzione di TSH (1).

Nell’uomo il TSH viene secreto in maniera pulsatile con picchi di bassa ampiezza e con una frequenza di 1 picco ogni 1 o 2 ore; la bassa ampiezza dei picchi, unita alla relativa lunga emivita del TSH (di circa 50 minuti), porta a piccole variazioni nei livelli circolanti di TSH.

La secrezione diurna di TSH segue, inoltre, un caratteristico ritmo circadiano, con un aumento che si registra poco prima delle ore di sonno e un picco tra le 23 e le 4 del mattino, seguito da livelli sierici bassi e stabili dopo le 11 del mattino. Il meccanismo che genera questi picchi è ancora sconosciuto, ma potrebbe essere mediato in parte da stimoli proveniente dai nuclei soprachiasmatici ipotalamici, che vengono considerati come il più importante orologio biologico del corpo (1).

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FIGURA 2:VALUTAZIONE CONCENTRAZIONE TSH SIERICO IN VOLONTARI SANI : IN 3 DONNE IN FIG. SX., IN 3 UOMINI FIG. DX.

Ciò che gli studi hanno messo in evidenza è che l’ampiezza dei picchi di TSH è modulata dal TRH e dagli ormoni tiroidei, oltre che da altri input neuroendocrini (1). Gli ormoni tiroidei regolano in senso negativo la sintesi e la secrezione di TSH, rivestendo un ruolo centrale in tale contesto. Infatti, il TSH sierico è enormemente aumentato in pazienti con ipotiroidismo congenito mentre, al contrario, risulta essere soppresso in pazienti con un’aumentata produzione di ormoni tiroidei (1)_.

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L’ipotiroidismo congenito

L’ipotiroidismo congenito (IC) è la più frequente patologia endocrina congenita, la cui incidenza è più che raddoppiata negli ultimi anni.

Con la definizione di ipotiroidismo congenito si indica una condizione caratterizzata da un insufficiente apporto di ormoni tiroidei all’organismo che ha inizio in utero.

Dato l’essenziale ruolo degli ormoni tiroidei nella crescita e nello sviluppo cerebrale, se non immediatamente trattato, l’ipotiroidismo congenito può portare ad un ritardo nella crescita e a danni di tipo neurologico e psichiatrico, quali disabilità intellettive, spasticità, disturbi dell’andatura e della coordinazione motoria, deficit del linguaggio (5) (6)_.

Tutte queste complicanze possono però essere prevenute efficacemente iniziando in maniera tempestiva la terapia ormonale sostitutiva.

Poiché la diagnosi di IC può essere piuttosto difficile alla nascita, nei Paesi sviluppati sono stati istituiti programmi di screening neonatale che consentono una diagnosi precisa e il trattamento precoce di questa condizione.

Il primo programma di screening neonatale è stato istituito in Quebec nella seconda metà degli anni’70 e si è poi rapidamente diffuso e sviluppato anche negli altri paesi. (7)(8)(9)10) Prima dell’istituzione dello screening l’incidenza dell’ipotiroidismo congenito era stimata di circa 1 su 6700 nati vivi. L’uso di test di laboratorio più sensibili e di diverse strategie di screening hanno consentito di diagnosticare precocemente un numero molto

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più ampio di casi di IC , con un’iniziale incidenza di circa 1 su 3000-4000 nati vivi, dato che ha reso l’IC la più frequente malattia endocrina congenita.(7)(8)(9)10)

Studi recenti hanno dimostrato che l’incidenza dell’IC è aumentata in alcuni paesi, particolarmente per l’aumento di casi di IC con tiroide in sede (eutopica) e di alterazioni più lievi della funzione tiroidea.(11)

Si è registrato, negli ultimi anni, un aumento dell’incidenza in paesi quali Regno Unito, Italia e Grecia e la ragione alla base di questo aumento resta ancora sconosciuta. Sono stati proposti diversi elementi per spiegarlo, tra cui i cambiamenti che ci sono stati nelle soglie di riferimento e nelle strategie dello screening, in particolare l’utilizzo di un livello di cut-off del TSH più basso. (12) (13) Altri fattori che possono aver portato all’aumento di incidenza sono ad esempio il coinvolgimento di diverse etnie nel programma di screening, includendo in tal modo neonati di origini asiatiche o ispaniche che mostrano una maggiore suscettibilità all’ipotiroidismo congenito (14) _{e l’aumento}

delle nascite premature, condizione che può essere caratterizzata da un aumento transitorio nei livelli di TSH.(15)(16)

CLASSIFICAZIONE

L’ipotiroidismo congenito può essere classificato, in base alla sede dell’alterazione, in ipotiroidismo congenito primario (alterazione a carico della tiroide) o secondario/ centrale (alterazione a carico dell’ipofisi e /o dell’ipotalamo).

La forma più comune è l’ipotiroidismo congenito primario, caratterizzato da alti livelli di TSH. Tale forma può avere due diverse eziologie:

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- anomalie nello sviluppo della tiroide: le disgenesie;

- difetti nella biosintesi degli ormoni tiroidei: la disormonogenesi.

L’IC secondario /centrale è molto meno frequente, questa forma è causata da un deficit del TSH isolato o, più frequentemente, associato a deficit di altri ormoni ipofisari.

In questa classificazione entra anche l’ipotiroidismo congenito periferico, categoria distinta, causato da difetti nei meccanismi di trasporto cellulari transmembranari degli ormoni tiroidei, nel metabolismo degli ormoni o nella loro azione a livello nucleare. (17) In base alla gravità, l’ipotiroidismo congenito può essere classificato come:

- Ipotiroidismo franco: caratterizzato da elevati livelli di TSH associati a bassi livelli di FT3 e FT4;

- Ipotiroidismo subclinico o ipertireotropinemia : caratterizzato da elevati livelli di TSH non associati a diminuzione nelle concentrazioni di FT3 e FT4.

Infine, l’ipotiroidismo congenito può essere classificato in permanente e transitorio.

L’IC permanente è una condizione caratterizzata da deficit di ormoni tiroidei che richiede un trattamento per tutta la vita, mentre l’IC transitorio è una condizione di temporaneo deficit di ormoni tiroidei che però poi si evolve in uno stato di eutiroidismo nel corso dei primi mesi/ primi anni di vita. (17)

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L’IPOTIROIDISMO CONGENITO PERMANENTE

1. L’IPOTIROIDISMO CONGENITO PRIMARIO

Disgenesia della tiroide (17)

La disgenesia della tiroide rappresenta l’80-85% delle forme di ipotiroidismo congenito primario.

Con questo termine si indica un gruppo eterogeneo di condizioni che derivano da un’alterazione a carico di uno dei passaggi nello sviluppo della tiroide, che può coinvolgere o la generazione dei tireociti funzionanti a partire dalle cellule staminali pluripotenti endodermiche o la migrazione della tiroide dal forame cieco, dove la ghiandola ha origine, alla sua definitiva posizione a livello peritracheale.

Con il termine di disgenesia della tiroide si parla dunque di tre condizioni:

- Agenesia della tiroide: circa il 35-40% dei casi - Ipoplasia della tiroide: circa il 5% dei casi; - Ectopia della tiroide: 35-40% dei casi.

L’agenesia della tiroide è la forma più grave di disgenesia tiroidea ed è caratterizzata da alti livelli sierici di TSH e livelli sierici di tireoglobulina indosabili. La causa dell’agenesia è ancora incerta, potrebbe essere dovuta sia ad un arresto nella differenziazione delle cellule endodermiche pluripotenti sia ad un’apoptosi del pool dei precursori dei tireociti che si verifica nelle prime fasi dell’organogenesi.

Pazienti con ipoplasia della tiroide possono presentare un aumento lieve dei valori di TSH (ipertireotropinemia) o una insufficienza grave della tiroide, in maniera dipendente dalla quantità di tessuto tiroideo funzionante. Una ipoplasia grave può mimare

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un’agenesia tiroidea alla scintigrafia, tuttavia livelli misurabili di tireoglobulina nel siero e tessuto tiroideo rilevabile all’ecografia aiutano a differenziare le due condizioni.

L’ectopia della tiroide è la forma più frequente di disgenesia tiroidea ed è associata a caratteristiche fenotipiche tiroidee variabili. I neonati affetti infatti possono presentare sia un grave ipotiroidismo già alla nascita oppure possono sviluppare un ipotiroidismo più lieve nelle fasi successive della vita, sfuggendo così alla diagnosi con screening neonatale.

Disormonogenesi tiroidea (17)

Alterazioni congenite nella biosintesi degli ormoni tiroidei (disormonogenesi) sono responsabili del 15-20% dei casi di IC.

La disormonogenesi tiroidea è causata da mutazioni in geni coinvolti in uno dei passaggi della sintesi degli ormoni tiroidei.

2. L’IPOTIROIDISMO CONGENITO SECONDARIO O CENTRALE

(17)

L’ipotiroidismo congenito secondario è una rara forma di IC permanente causato da difetti ipotalamici o ipofisari, caratterizzato da bassi livelli sierici della FT4 e bassi o

normali livelli sierici di TSH, che quindi appaiono inappropriati in rapporto ai livelli della FT4 circolante.

A causa delle diverse strategie di screening utilizzate nei diversi Paesi, l’incidenza di IC

secondario è variabile, essendo di circa 1:100000 casi in USA, 1:30000 casi in Giappone e 1:16000 in Olanda.

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3. L’IPOTIROIDISMO CONGENITO PERIFERICO CAUSATO

DALLA RIDOTTA SENSIBILITA’ AGLI ORMONI TIROIDEI

Si tratta di una forma non comune di IC, che è dovuta a difetti nel trasporto transmembranario cellulare degli OT, difetti nel loro metabolismo e nella loro azione a livello nucleare.

L’IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO

La prevalenza di IC transitorio varia sulla base dello stato iodico delle popolazioni, essendo più alta nelle aree in cui vi è una più grave carenza iodica.

L’IC transitorio può essere determinato dal passaggio transplacentario di farmaci anti-tiroidei usati per trattare l’ipertiroidismo materno, in questo caso l’ipotiroidismo dura da pochi giorni fino a due settimane dopo la nascita.

La prematurità così come deficit o sovraccarichi di iodio in fase perinatale sono altre importanti cause di IC transitorio, ad esempio un sovraccarico di iodio può essere dovuto alla somministrazione materna di farmaci ricchi di iodio, quali l’amiodarone, o ad un’esposizione materna o neonatale allo iodio attraverso una disinfezione della pelle, anche se la contaminazione con lo iodio è oggi generalmente evitata durante le procedure ostetriche e lo iodio è stato rimosso dagli antisettici utilizzati nella maggior parte dei reparti di neonatologia. L’esposizione ad alte concentrazioni di iodio porta ad ipotiroidismo perché nella ghiandola tiroidea del neonato i meccanismi protettivi contro l’effetto Wolff-Chaikoff possono essere ritardati.

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Il passaggio transplacentare degli anticorpi bloccanti il recettore della tireotropina (TRB- Abs) è un’altra causa relativamente rara, ma ben conosciuta, di ipotiroidismo transitorio. Gli anticorpi antitiroide materni possono attraversare la placenta e bloccare il recettore del TSH nella tiroide del neonato, questa condizione è dunque caratterizzata dalla coesistenza di una malattia autoimmune della tiroide materna (ad esempio tiroidite autoimmune atrofica).

Emangiomi epatici congeniti, responsabili di una eccessiva produzione dell’enzima desiodasi di tipo 3, sono stati segnalati come causa di un ipotetico tipo di ipotiroidismo congenito, in questo caso i livelli sierici della T4 sono bassi mentre i livelli di TSH e di

T3 inversa sono aumentati. L’ipotiroidismo va dunque incontro a risoluzione dopo il

trattamento del tumore.

Infine, le mutazioni del gene DUOX2 possono spiegare alcuni casi di IC transitorio.

Tuttavia, come dimostrato da alcuni recenti studi, tutti i fattori di rischio appena citati possono spiegare solo una piccola frazione dei casi di IC transitorio, mentre molti restano inspiegati.

Poiché è molto difficile, in periodo neonatale, differenziare l’ipotiroidismo permanente da quello transitorio, la terapia sostitutiva con Levotiroxina dovrebbe essere iniziata in tutti i neonati con ipotiroidismo confermato.

In seguito, una rivalutazione diagnostica dovrebbe essere eseguita all’età di tre anni per distinguere le due condizioni di ipotiroidismo, tuttavia questa rivalutazione potrebbe anche essere anticipata alla fine del primo o del secondo anno di vita nei pazienti con un alto sospetto di IC transitorio e/o in quelli che non hanno avuto necessità di aggiustamenti nella dose di L-T4 durante il primo mese di vita.

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FIGURA 3:CLASSIFICAZIONE IPOTIROIDISMO CONGENITO

Ipotiroidismo

Congenito

Ipotiroidismo

Congenito Permanente

Ipotiroidismo

Congenito Transitorio

Ipotiroidismo

Congenito Primario

Disormonogenesi

Tiroidea

Disgenesie della

Tiroide

Agenesia della Tiroide

Ectopia della Tiroide Ipoplasia della Tiroide

Ipotiroidismo

Congenito Secondario/

Centrale

Ipotiroidismo Congenito

Periferico da ridotta

sensibilità agli ormoni

tiroidei

Disormonogenesi Tiroidea

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DIAGNOSI

SEGNI E SINTOMI

I segni e sintomi clinici dell’ipotiroidismo congenito includono la presenza di ittero neonatale prolungato, letargia, ipotonia, macroglossia, ernia ombelicale, scarsa e lenta assunzione di cibo, estremità fredde, pelle secca, pianto rauco e costipazione.

La persistenza della fontanella posteriore, la presenza di una fontanella anteriore di maggiore ampiezza e un’allargamento della sutura sagittale possono essere altri segni della malattia che riflettono un ritardo nella maturazione ossea.

Pochi neonati con disormonogenesi possono presentare anche un gozzo palpabile o la combinazione gozzo e sordità in caso della sindrome di Pendred.

Tuttavia, la maggior parte di questi sintomi e segni non sono presenti alla nascita e le manifestazioni cliniche di questa condizione sono spesso sfumate e non specifiche; ciò è dovuto in parte all’effetto protettivo degli ormoni tiroidei materni che attraversano la placenta fino alla fine della gravidanza e in parte alla presenza di una piccola porzione di tessuto tiroideo funzionante che si ha in tutte le più comuni forme di ipotiroidismo congenito.

Se l’IC non viene trattato precocemente, le manifestazioni cliniche diventano più evidenti nella seconda metà del primo anno di vita, con ritardo della crescita e dello sviluppo motorio, in aggiunta alle quali si ha anche una disabilità intellettiva, che costituisce l’aspetto più rilevante e devastante dell’ipotiroidismo congenito, e che è irreversibile.

Circa il 10% dei neonati affetti da IC presentano altre malformazioni congenite, in particolare i difetti cardiaci congeniti sono i più comuni, manifestandosi in circa il 50%

25

dei pazienti; si possono associare anche malformazioni dell’apparato genitourinario, anormalità neurologiche e palatoschisi.

L’ipotiroidismo può essere anche parte di rare sindromi genetiche come la sindrome Bamforth-Lazarus, la sindrome cervello-polmone-tiroide e lo pseudoipoparatiroidismo; inoltre l’IC è più frequente in pazienti con sindrome di Down e sindrome di Williams-Beuren.

TEST DI SCREENING PER L’IPOTIROIDISMO CONGENITO

Per permettere una diagnosi precoce di ipotiroidismo congenito, nella metà degli anni ’70, il test per l’ipotiroidismo è stato aggiunto agli screening neonatali preesistenti per patologie congenite nei paesi più industrializzati. (18) I programmi di screening per l’ipotiroidismo congenito sono stati infatti sviluppati in quegli anni in Canada, Stati Uniti, parte del Messico, Europa occidentale, Giappone, Australia, Nuova Zelanda e Israele, mentre sono ancora oggi in fase di sviluppo in parte dell’Europa orientale, in Asia, Sud America e Africa.

Lo screening per l’ipotiroidismo congenito viene effettuato su un campione di sangue

prelevato nei primi giorni dopo la nascita.

La migliore finestra temporale per eseguire il test è quella che va dalle 48 alle 72 ore dopo la nascita, perché misurazione antecedente del TSH può portare a dei risultati falsi positivi a causa dell’aumento fisiologico neonatale dell’ormone che si ha alla nascita. Nel corso degli anni sono state sviluppate e seguite tre strategie di screening:

1. un dosaggio primario della T4 seguito da test di conferma del TSH in neonati con

26

2. un dosaggio primario del TSH, più comunque in Europa, Giappone e Oceania; 3. una combinazione del dosaggio del TSH e della T4.

Ciascun approccio presenta i suoi vantaggi e i suoi svantaggi.

Lo screening primario della T4 ha bassa specificità perche l’ipotiroxinemia è comune in

neonati pretermine, neonati malati e in caso di difetti congeniti a carico della globulina legante la tiroxina (TBG, 1/4000 nati vivi), ma può riconoscere alcuni neonati con ipotiroidismo secondario o centrale o neonati con aumento del TSH ritardato.

Lo screening primario del TSH è il test più sensibile per riconoscere l’ipotiroidismo primario, anche se lieve o subclinico: i livelli sierici di TSH sono infatti inversamente proporzionali alla concentrazione della FT4, per cui piccole variazioni in questa si

riflettono in grandi cambiamenti dei livelli sierici di TSH.

In ogni caso, né il metodo con il dosaggio del TSH né quello con il dosaggio della T4,

sono in grado di riconoscere tutti i neonati con difetti dei trasportatori degli ormoni tiroidei, difetti del metabolismo o dell’azione degli ormoni tiroidei; proprio per riconoscere anche queste condizioni, sono stati introdotti in diversi paesi programmi che misurano sia il TSH che la T4.

Ogni programma di screening presenta poi dei cut- off per i risultati del test.

Generalmente, se lo screening mostra un valore della T4 inferiore al decimo percentile

e/o il TSH è maggiore dello specifico cut-off del centro, il neonato viene richiamato per un test sul siero, mentre nei casi con risultati intermedi, si raccomanda di eseguire un secondo test dal campione di sangue prelevato dal tallone.

I valori di cut off del TSH sono cambiati nel corso degli anni passando da 20-40 mU/l fino all’introduzione di un cut off di 7-10 mU/l negli ultimi anni.

27

TEST DI CONFERMA

I neonati con risultati anomali allo screening dovrebbero avere una conferma della loro diagnosi attraverso la misurazione di TSH, della T4 e della T3 su un campione di siero.

I risultati ottenuti devono essere paragonati ai range di normalità di riferimento per l’età. Elevati livelli sierici di TSH e bassi livelli della T4 al test di richiamo confermano la

diagnosi di ipotiroidismo primitivo.

Il riscontro di elevati livelli sierici di TSH associati a normali livelli della T4 indica

invece la presenza di un ipotiroidismo primario subclinico o di una ipertireotropinemia.

DIAGNOSI DELL’EZIOLOGIA E VALUTAZIONE DELLA GRAVITA’

DELL’IPOTIROIDISMO CONGENITO

Una volta che la diagnosi di ipotiroidismo viene confermata, sono necessari una valutazione clinica, studi di imaging e alcuni test di laboratorio aggiuntivi per determinare l’eziologia alla base dell’ipotiroidismo.

Si raccomanda di ottenere informazioni riguardanti la storia familiare, l’anamnesi materna (malattie tiroidee materna, farmaci assunti, la disponibilità di iodio), aspetti riguardanti la gravidanza e la storia clinica personale del neonato (peso alla nascita, età gestazionale, caratteristiche perinatali, disordini cromosomici, esposizione a farmaci /sostanze interferenti con la funzione tiroidea).

Gli studi di imaging utilizzati per la diagnosi di IC includono la scintigrafia tiroidea, la quale risulta essere il test diagnostico che fornisce più informazioni in caso di disgenesia

28

tiroidea, e l’ecografia, la quale è invece un test non invasivo capace di rilevare la presenza o l’assenza della tiroide nel collo, mentre non è sempre in grado di rilevare la tiroide ectopica linguale o sublinguale, anche se l’uso dell’ecocolordoppler facilita l’identificazione di tessuto tiroideo attraverso la dimostrazione di un importante aumento del flusso sanguigno.

Il riscontro di livelli dosabili di tireoglobulina sierica potrebbe essere utile per confermare la presenza di tessuto tiroideo e distinguere tra i difetti della tireoglobulina, con livelli indosabili/ bassi di tireoglobulina stessa, e altre cause di ipotiroidismo con tiroide in sede. I livelli sierici di tireoglobulina riflettono il tessuto tiroideo globalmente presente e sono generalmente elevati quando il TSH è elevato.

Le patologie autoimmuni tiroidee materne aumentano la possibilità di un ipotiroidismo congenito mediato da anticorpi, ciò può essere confermato dal dosaggio dei TRB- Ab nella madre e nel neonato.

Una misurazione dell’escrezione dello iodio urinario in un campione estemporaneo di

urina può essere utile per la valutazione di un eccesso di iodio in neonati con una storia di sovraesposizione allo iodio.

FIGURA 4:IMMAGINIALLASCINTIGRAFIA(TRACCIANTE:IODIO 123):(A)AGENESIADELLATIROIDE;(B)ECTOPIA DELLATIROIDE

29

TERAPIA E MONITORAGGIO DELL’IPOTIROIDISMO

CONGENITO

Il principale obiettivo della terapia dell’ipotiroidismo congenito è quello di ottenere, in tutti i bambini affetti, una normale crescita e un normale sviluppo psicomotorio e cognitivo. Per raggiungere questo obiettivo i difetti della tiroide devono essere diagnosticati e trattati il prima possibile subito dopo la nascita. (17) Studi recenti suggeriscono che un trattamento iniziato entro i 7-14 giorni di vita con appropriate dosi di Levotiroxina può rapidamente normalizzare il TSH e la FT4 e ripristinare un normale

sviluppo intellettivo anche in quei bambini con grave ipotiroidismo congenito. (19) (20) (21) La L-T4 è il trattamento di scelta per l’ipotiroidismo congenito: una volta somministrato,

la T4 viene convertito nei tessuti periferici e nel sistema nervoso centrale nella forma

biologicamente attiva T3.

Per trattare correttamente l’IC devono essere considerate alcune particolarità della terapia sostitutiva con L-T4 :

- 1: la richiesta di ormoni tiroidei nei neonati è molto più alta di quella degli adulti;

- 2: l’obiettivo primario della terapia con L-T4 è di normalizzare rapidamente i

30

TRATTAMENTO INIZIALE: DOSI E METODO DI

SOMMINISTRAZIONE DI LEVOTIROXINA

È raccomandata una dose giornaliera iniziale di L-T4 di 10-15 µg/kg (in base alla gravità

dell’ipotiroidismo congenito).

La dose iniziale di L-T4 ottimale per i bambini con ipotiroidismo congenito è stata per

molti anni controversa.

Una metanalisi pubblicata nel 2001(22) ha mostrato che alte dosi iniziali di L-T4 non

migliorano lo sviluppo neurocognitivo, ma possono invece aumentare il rischio di problemi di comportamento nell’età scolastica.

Tuttavia studi successivi hanno mostrato un significativo miglioramento dello sviluppo neurocognitivo in bambini con ipotiroidismo congenito grave (o in cui la terapia ha avuto inizio dopo la seconda settimana di vita) trattati con dosi più alte (superiori a 9,5-13,5 µg/kg/giorno) paragonati invece a quelli trattati con dosi più basse. (20) (21)

Inoltre, altri studi che hanno considerato ed effettuato un follow-up neuropsicologico in bambini con ipotiroidismo congenito trattati con dosi più alte di L-T4 sembrano

escludere invece i problemi comportamentali riportati dalla metanalisi condotta precedentemente. (23) (24)

La L-T4 dovrebbe essere somministrata per via orale o, se la somministrazione per via

orale non è possibile, dovrebbe essere somministrata endovena ad una dose non più alta dell’80% della dose orale.

La L-T4 viene di solito somministrata sotto forma di compresse, che possono essere

anche schiacciate e somministrate con un piccolo cucchiaio, in sospensione in pochi millilitri di acqua o di latte.

31

L’assunzione di sostanze che possono interferire con l’assorbimento di L-T4 (come ad

esempio la soia, le fibre, il calcio, il ferro) deve essere evitata nel momento in cui si assume la terapia.

Esiste anche una formulazione liquida della Levotiroxina, che permette una più semplice somministrazione; tuttavia, la bioequivalenza tra le due formulazioni e i possibili effetti avversi legati all’utilizzo di etanolo, che è l’eccipiente della formulazione liquida, non

sono ancora stati sufficientemente studiati, e gli studi esistenti sono ancora discordanti.

(25) (26)

MONITORAGGIO DELLA TERAPIA

• Valutazione ormonale(17)

La dose di L-T4 dovrebbe essere rivalutata sulla base delle determinazioni periodiche di

TSH e FT4, mantenendo il TSH nel range di riferimento per l’età e la concentrazione

sierica della FT4 nella metà superiore del range di riferimento per l’età.

In presenza di una soppressione prolungata del TSH e un aumento della FT4, indicativi

di un sovradosaggio, la dose di Levotiroxina dovrebbe essere rapidamente diminuita per evitare un eccessivo acceleramento della crescita e della maturazione scheletrica, una saldatura prematura delle suture cranica e problemi neuropsicologici.

La prima visita di follow-up dovrebbe essere fatta tra la prima e la seconda settimana dopo l’inizio della terapia con L-T4 (specialmente in bambini trattati con dosi più alta o

in quelli con forme intermedie, per evitare la fase del sovradosaggio), poi ogni due settimane fino a quando i livelli di TSH non siano completamente normalizzati e ogni 1 o 3 mesi da questo momento in poi fino all’età di 12 mesi.

32

Nell’arco temporale che va da 1 a 3 anni i bambini, invece, dovrebbero essere sottoposti a valutazioni cliniche e laboratoristiche ogni 2-4 mesi, con una valutazione regolare ogni 3-6 mesi da questo momento fino a quando la crescita non è completata.

Le analisi dovrebbero essere fatte più frequentemente nel caso in cui vi sia una scarsa aderenza alla terapia ed entro 4-6 settimane dopo ogni cambiamento nel dosaggio o nella formulazione di Levotixina.

• Valutazione della crescita(17)

I parametri clinici ed auxologici devono essere valutati di routine nei bambini con ipotiroidismo congenito durante il follow-up.

• Valutazione dello sviluppo neuropsicologico (17)

Un normale sviluppo neuropsicologico dovrebbe essere valutato almeno una volta tra i 3 e i 5 anni testando l’equilibrio, la coordinazione degli arti, lo sviluppo motorio, il controllo dei movimenti della testa.

Alla stessa età dovrebbe essere anche valutato lo sviluppo del linguaggio.

Se si osservano deficit neuropsicologici o del linguaggio sono raccomandati programmi riabilitativi nell’età pre-scolastica.

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Generalità sulla terapia sostitutiva dell’ipotiroidismo con

Levotiroxina

La terapia con Levotiroxina rappresenta la terapia di prima scelta per sostituire l’attività della tiroide quando questa presenta deficit nella secrezione di ormoni tiroidei, ovvero quando si sviluppa ipotiroidismo (27)_.

In un numero importante di casi, invece, la terapia sostitutiva con L-T4 viene

somministrata in seguito ad un trattamento distruttivo della tiroide, ottenuto con la radioterapia metabolica o con la chirurgia, di solito eseguito in caso di ipertiroidismo, di gozzo multinodulare non tossico o di carcinoma della tiroide. (28)

La terapia dovrebbe essere iniziata una volta che è stata confermata la diagnosi di ipotiroidismo, ed in generale tutti i pazienti con un TSH > 10 mlU/L dovrebbero essere trattati. (29)

Lo scopo principale della terapia sostitutiva con L-T4 nell’ipotiroidismo è quello di

ottenere una condizione clinica stabile di benessere e una condizione biochimica di eutiroidismo, con livelli di TSH sierico entro i range di normalità. (27) (28) (30)

Nei pazienti con IC, inoltre, l’inizio tempestivo della terapia sostitutiva è cruciale per lo sviluppo neurologico e l’accrescimento somatico (29)_{. Infatti il principale obiettivo di tale}

terapia è quello di assicurare a questi bambini una crescita e uno sviluppo neurologico il più simile possibile al loro potenziale genetico (29). È noto infatti che una condizione di ipotiroidismo non trattato porta allo sviluppo di una patologia definita cretinismo, caratterizzata da deficit sia neurocognitivi che di crescita.

34

La dose sostitutiva di L-T4 risulterà essere più alta nei soggetti colpiti da agenesia,

condizione che richiede una completa sostituzione della funzionalità tiroidea (30)(31)(32)(33)_.

In tutti i casi di ipotiroidismo, comunque, per raggiungere la dose giornaliera adeguata sono necessari adattamenti individuali. (27)(28)(30)

La dose sostitutiva giornaliera di L-T₄ per trattare l’ipotiroidismo nell’adulto è, in media, di 1.6 µg/kg /al giorno. (27)(28)(30)(31)(32)(33)

Quando si inizia la terapia con Levotiroxina si possono utilizzare due approcci:

- Il primo prevede di iniziare con una dose calcolata sulla base delle concentrazioni sieriche del TSH prima del trattamento; (34)

- Il secondo prevede di iniziare con una dose calcolata sulla base del peso corporeo: tale approccio è quello utilizzato nei pazienti agenetici. (30)(35)(36)

In generale, la dose richiesta è condizionata dalla quantità di tessuto tiroideo funzionante residuo, come ad esempio nel caso di pazienti ipotiroidei affetti da tiroidite di Hashimoto o malattia di Graves, trattati con radioiodio, che richiedono una dose più bassa di L-T4

per stabilizzare i livelli di TSH rispetto a quella necessaria nei pazienti agenetici.

(30)(34)(35)(36)

Altri fattori che influenzano la dose necessaria sono rappresentati da:

- Età del paziente; - Peso corporeo;

- Massa corporea magra; (37)(38)(39)(40)

- Aderenza del paziente alla terapia; - Momento di inizio della terapia. (41)

35

Nonostante la dose giornaliera totale di Levotiroxina sia principalmente collegata alla massa corporea (38)(39)_{, differenze inspiegabili sono state notate in individui della stessa}

età e dello stesso peso, sempre in assenza di tessuto tiroideo funzionante (37)(40).

Sono ipotizzati altri fattori, tra cui alcuni esterni, che possano influenzare le concentrazioni sieriche di TSH, FT3 ed FT4 durante la terapia sostitutiva. (41)(42)(43)

Questi fattori sono:

- il cibo: in particolare alimenti ad alto contenuto di fibre e di soia (41)_;

- i farmaci: come ferro solfato, calcio carbonato, sucralfato, che possono interferire con l’assorbimento di L-T4;(41)

- le malattie gastro-intestinali: come l’intolleranza al glucosio, la malattia celiaca, le gastriti autoimmuni e le alterazioni della secrezione acida gastrica, che possono alterare l’assorbimento intestinale del farmaco.

Per un corretto assorbimento è necessario che il paziente assuma la terapia a stomaco vuoto e aspetti circa 20 minuti prima di assumere cibo. L’assunzione della terapia è infatti raccomandata al mattino, prima della colazione.

Uno dei problemi principali della terapia sostitutiva con Levotiroxina è che, purtroppo, la L-T4 è un farmaco con un indice terapeutico piuttosto stretto e la sua dose deve essere

finemente adeguata in modo da mantenere il livello sierico di TSH entro i range di normalità, individuati sulla base della malattia tiroidea di base del paziente, della sua età ed eventuali altre condizioni mediche coesistenti. (30)

36

Se la dose di L-T4 non è adeguatamente rispettata il paziente potrebbe continuare a

lamentare i sintomi riferibili allo stato di ipotiroidismo, al contrario se la dose del farmaco è eccessivamente alta il paziente potrebbe lamentare sintomatologia riferibile alla tireotossicosi iatrogena.

In particolare, il monitoraggio del trattamento basato esclusivamente sui segni e i sintomi riferiti e /o valutabili nel paziente non è sufficiente, per cui la terapia sostitutiva deve essere monitorata attraverso misurazioni degli indici di funzionalità tiroidea che devono essere mantenuti nei range di normalità. (29)

Inoltre, soprattutto nei bambini piccoli la supplementazione con L-T4 dovrebbe essere

37

SCOPO DELLO STUDIO

Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare la dose di Levotiroxina necessaria a correggere l’ipotiroidismo in soggetti affetti da ipotiroidismo congenito da agenesia

della tiroide e studiati in età adulta e confrontare i dati con quelli ottenuti da soggetti, nati con tiroide in sede e di normali dimensioni, trattati con tiroidectomia totale durante l’adolescenza e studiati in età adulta.

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METODO DELLO STUDIO

PAZIENTI SELEZIONATI

Per lo studio, condotto retrospettivamente, sono stati selezionati un totale di 36 pazienti, di età compresa tra i 18-29 anni (età media: 23.0±2.9 anni), 27 donne e 9 uomini.

I soggetti sono stati selezionati tra i pazienti in cura presso il reparto di Endocrinologia di Pisa per:

- Ipotiroidismo congenito (IC) da agenesia;

- Ipotiroidismo Acquisito (IA) da tiroidectomia totale eseguita in età adolescenziale per patologie nodulari della tiroide o cancro della tiroide.

Per entrambi i gruppi sono stati selezionati pazienti con assenza nel siero di tireoglobulina (Tg), spia di tessuto tiroideo residuo, di anticorpi anti-tireoglobulina e anticorpi anti-tireoperossidasi.

L’indice di massa corporea (IMC) di tutti i pazienti era compreso tra 17.8 e 29.2 kg/m² (IMC medio: 23.5 ± 3.1 kg /m²).

Tutti i pazienti sono stati selezionati dopo esecuzione di ecografia del collo e scintigrafia tiroidea, mostrando l’assenza della tiroide nella regione cervicale anteriore.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a visite mediche ed esami biochimici al momento dell’arruolamento e durante tutto lo studio.

Sono anche state escluse potenziali cause di malassorbimento della L-T4 dovute a

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In nessuno dei pazienti è stata evidenziata la presenza di una patologia gastrica o duodenale.

Tutti i pazienti sono stati trattati con la stessa preparazione commerciale di L-T4.

PRIMO GRUPPO

13 pazienti erano affetti da IC per agenesia della tiroide: in questo gruppo, 9 donne e 4 uomini, l’età media era di 21.5 ± 2.1, e l’IMC era compreso tra 17.8 e 29,2 kg/m².

In tutti i pazienti la diagnosi di IC è stata effettuata con lo screening neonatale ed è stata introdotta un’appropriata terapia sostitutiva con Levotiroxina fin dai primi giorni di vita.

Dopo la diagnosi e l’inizio del trattamento hanno iniziato un regolare follow-up biochimico e clinico per eventuali aggiustamenti della terapia, in modo da mantenere i livelli di TSH sierico entro i range di normalità e di ottenere condizioni cliniche soddisfacenti.

Tutti sono stati sottoposti a controlli clinici e valutazioni laboratoristiche (FT4, FT3 e

TSH sierici) ogni mese per i primi 6 mesi di vita, poi ogni 3 mesi fino al primo anno di vita e ogni 6 mesi fino ai 18 anni. Nell’età adulta la visita è stata eseguita 1 o 2 volte all’anno.

La crescita somatica e lo sviluppo neuropsicologico sono stati normali in tutti i casi studiati.

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SECONDO GRUPPO

23 soggetti adulti, nati con tiroide in sede e di normali dimensioni, 16 donne e 7 uomini, con età media di 24 ± 2,7 anni e l’IMC compreso tra 19.4 e 28.7 kg/m², affetti da ipotiroidismo acquisito secondario a tiroidectomia totale effettuata in età adolescenziale.

Di questi pazienti:

- 14 erano affetti da gozzo nodulare tiroideo (sotto-gruppo GN): 9 donne e 5 uomini, con età media di 23.6 ± 2.4 anni;

- 9 erano affetti da carcinoma della tiroide (sotto-gruppo CT): 7 donne e 2 uomini, con età media di 24.5±3.0 anni. In accordo con gli attuali criteri per la gestione del carcinoma tiroideo, tali pazienti erano apparentemente esenti dalla malattia. (26)

In entrambi i sotto-gruppi, la tireoglobulina sierica e gli anticorpi anti-TG erano indosabili, indicando l’assenza di tessuto tiroideo funzionante al momento dello studio.

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STRUMENTI UTILIZZATI

PROVE DI FUNZIONALITA’ TIROIDEA

Per tutti i pazienti, sono stati considerati per lo studio i valori ormonali ottenuti al raggiungimento di una condizione biochimica di eutiroidismo stabile. La dose di Levotiroxina è stata aumentata o diminuita, a seconda dei casi, in modo da ottenere valori sierici di TSH compresi tra 0.8-2 μIU/mL.

Per tutti i parametri considerati, i risultati rappresentano la media dei valori ottenuti da almeno due misurazioni annuali consecutive, eseguite entrambe dopo il raggiungimento dello stato di eutiroidismo biochimico

I campioni di sangue sono stati prelevati in tutti casi al mattino, tra le 8.00 e le 10.00, sempre almeno dopo 24 ore dall’ultima assunzione di Levotiroxina.

I valori delle frazioni libere degli ormoni tiroidei sono stati dosati presso il Laboratorio del Dipartimento di Endocrinologia tramite metodo radioimmunometrico (Vitro System, Ortho-Clinical Diagnostic, Rochester, NY, USA).

Il TSH è stato dosato con metodo chemoluminescente (Immulite 2000, DPC, Los Angeles, CA, USA).

I valori di riferimento per il Laboratorio di Pisa per la popolazione adulta sono i seguenti:

- TSH: 0,4-3,4 μIU/mL : ricordando che però, per il nostro studio, i valori di riferimento erano compresi tra 0.8-2.0 μIU/mL ;

- FT₄: 7-17 pg/mL (9,0-21,9 pmol/l); - FT₃: 2,7-5,7 pg/mL ( 4,15- 8,75 pmol/L).

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Gli anticorpi anti-tireoperossidasi e anti-tireoglobulina sono stati misurati mediante dosaggio immunoenzimatico two-step (AIA-Pack TgAb and TPOAb; Tosoh, Tokyo, Japan).

La TG è stata misurata mediante dosaggio chemoluminescente immunometrico (Immulite 2000; Diagnostic Products, Los Angeles, CA, USA).

ECOGRAFIA TIROIDEA

L’esame ecografico è stato eseguito sempre da uno stesso esaminatore utilizzando un apparecchio ecografico a tempo reale (Technos Esaote Biomedical) collegato ad un trasduttore lineare (7.5 MHz).

SCINTIGRAFIA TIROIDEA

La scintigrafia con 99mTC è stata eseguita, nei bambini con IC e agenesia della tiroide, ai 6 anni di età dopo 30 giorni di sospensione della terapia sostitutiva con L-T4.

Sono stati somministrati e.v 74MBeq (2 mCi) di 99mTC.

Dopo 20 minuti è stata eseguita un’acquisizione planare statica collo-torace con collimatore a fori paralleli con gamma camera doppia testa low energy –high resolution a 500.000 conti.

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ANALISI STATISTICA

Per valutare la validità dei dati è stato usato il test Kolmogorov-Smirnov.

Diversi test sono stati utilizzati per paragonare i risultati ottenuti dai due gruppi di studio, quali lo Student T-test e il test ANOVA per valutare le differenze dei valori medi della Gaussania distributi variabilmente, mentre i test di Mann-Whitney U e il test di Friedman sono stati utilizzati per valutare le diverse variabili (ad esempio il TSH).

Il test di Levene è stato utilizzato per confermare l'omogeneità delle varianze (della dose) nei 3 gruppi.

Analisi post-hoc sono state condotte utilizzando il test di correzione di Bonferroni.

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RISULTATI

Prima di iniziare l’analisi dei dati sono stati valutati:

- Peso dei pazienti;

- Concentrazione della FT₃ nel siero; - Concentrazione della FT₄ nel siero;

- Concentrazione di Tireoglobulina (Tg) nel siero;

- Concentrazione di anticorpi anti-tireoglobulina (Ab-Tg) e anti-tireoperossidasi (Ab-TPO) nel siero;

- Concentrazione di TSH nel siero.

Al momento dell’analisi tutti i pazienti presentavano frazioni libere degli ormoni tiroidei entro i range della normalità e valori di TSH compresi tra 0.8-2.0 μIU/ml.

Le caratteristiche del gruppo di studio sono riassunte nella tabella 1.

TABELLA 1:ETA', PESO, ALTEZZA, IMC, FT4, FT3, TSH E DOSE DI L-T4( ESPRESSA COME MEDIA,S.D. E MEDIANA) IN TUTTI I

GRUPPI DI PAZIENTI ( CH, TC, NG E AH)

IC: Ipotiroidismo Congenito; CT: Pazienti affetti da carcinoma della tiroide e trattati con tiroidectomia totale; GN: Pazienti affetti

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L’analisi dei dati ha mostrato che, in media, la dose giornaliera di terapia sostitutiva con

Levotiroxina necessaria per ottenere valori sierici di TSH compresi nei range di riferimento era significativamente più alta nel gruppo di pazienti con IC rispetto al gruppo di pazienti con IA (2.16 ±0.36 vs 1.73±0.24 μg/kg al giorno , P < 0.005, Tabella 1, Figura 5A).

Inoltre, nonostante i pazienti con IC richiedessero dosi di Levotiroxina molto più alte, i valori sierici di TSH erano comunque più alti rispetto a quelli dei pazienti con IA (mediana =1.80 ± 0.8 vs 1.03±0.67 μIU/ml, P= 0,05, Tabella 1, Figura 5B).

Infine i valori sierici della FT₄ erano più alti nel gruppo dei pazienti con IC rispetto a quelli del gruppo con IA (13.2 ±1.8 vs 11.8±1.9 pg/ml, P< 0.04) (Figura 5C), mentre non sono state riscontrate differenze significative nei valori medi della FT₃ sierica tra i due gruppi (3.7 ± 0.4 vs 3.7±0.5 pg/ml, P< 0.84) (Tabella 1).

Calcolando il rapporto FT₃ / FT₄, i pazienti con IC hanno mostrato valori più bassi rispetto al gruppo di pazienti con IA (0.285±0.034 vs 0.319±0.049 pg/ml, P<0.03) (Tabella 1).

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Figura 5:

(A)DOSE NECESSARIA DI L-T4( µG/KG) IN PAZIENTI CON IPOTIROIDISMO CONGENITO E CON IPOTIROIDISMO ACQUISITO.IL

CERCHIO INDICA UN VALORE ANOMALO MODERATO (<3 IQR), MENTRE L'ASTERISCO INDICA UN VALORE ALTERATO ESTREMO

(>3 IQR).

(B)CONCENTRAZIONE SIERICA DEL TSH IN PAZIENTI CON IPOTIROIDISMO CONGENITO E CON IPOTIROIDISMO ACQUISITO.

IL CERCHIO INDICA UN VALORE ANOMALO MODERATO (<3 IQR).

(C)CONCENTRAZIONI DELLA FT4 IN PAZIENTI CON IPOTIROIDISMO CONGENITO E CON IPOTIROIDISMO ACQUISITO.

IC:PAZIENTI CON IPOTIROIDISMO CONGENITO; IA: PAZIENTI CON IPOTIROIDISMO ACQUISITO DOPO TIROIDECTOMIA TOTALE

Non vi erano, invece, differenze statisticamente significative nelle dosi di Levotiroxina necessarie nei due sottogruppi dei pazienti con IA, ovvero i pazienti con pregressa patologia nodulare e i pazienti con pregresso carcinoma della tiroide (rispettivamente 1.74±0.2 μg/kg al giorno vs 1.70± 0.1 μg/kg al giorno) (Tabella 1).

Quando sono stati considerati i valori della FT4 in rapporto ai valori di TSH è stato

osservato uno spostamento marcato della direzione verso destra e verso l’alto nei pazienti con IC, che suggerisce una possibile resistenza all’azione di feedback negativo della FT4 sul TSH. IC IA IC IA IC IA D o se d i L T4 ( µ g/ kg al g io rn o )

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La pendenza della linea di regressione, osservata per entrambi i gruppi, appare meno ripida per i pazienti con IC rispetto a quelli con IA, e suggerisce la presenza di una parziale resistenza all’ormone tiroideo nei pazienti del primo gruppo (Figura 6).

FIGURA 6:DISTRIBUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI TSH E DELLA FT4( IN SCALA LOGARITMICA) E LINEA DI REGRESSIONE

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DISCUSSIONE

Conclusioni dello Studio

In questo studio abbiamo dimostrato che i pazienti con ipotiroidismo congenito dovuto ad agenesia della tiroide necessitano, nella vita adulta, di una dose giornaliera di L-T₄/ kg maggiore rispetto alla dose utilizzata da pazienti adulti, nati con tiroide in sede e di normali dimensioni, affetti da ipotiroidismo acquisito in età adolescenziale per tiroidectomia totale.

Abbiamo deciso di selezionare pazienti con agenesia della tiroide e pazienti sottoposti ad una tiroidectomia totale per essere sicuri della totale assenza di tessuto tiroideo funzionante in entrambi i gruppi, come è stato infatti dimostrato dalla totale assenza di tireoglobulina (Tg) sierica.

Nonostante la dose maggiore di L-T4 assunta, i pazienti con ipotiroidismo congenito

presentano costantemente valori di TSH più elevati rispetto agli ipotiroidei acquisiti.

Inoltre, i pazienti con ipotiroidismo congenito trattati con L-T4 hanno livelli sierici della

FT₄ più elevati (nonostante gli alti livelli di TSH) di quelli dei pazienti con ipotiroidismo acquisito.

Infine, nonostante i più alti livelli sierici della FT₄ nei pazienti con ipotiroidismo congenito, non sono state invece riscontrate differenze nei valori medi della FT₃ tra i due gruppi di studio. Di conseguenza i pazienti con ipotiroidismo congenito presentano un rapporto FT₃/FT₄ più basso.

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In particolare i pazienti con ipotiroidismo congenito utilizzano una dose giornaliera media di L-T₄ pari a 2,16 µg/kg, che, invece, in soggetti adulti, dello stesso peso, con ipotiroidismo acquisito determina la completa inibizione della secrezione endogena di TSH.

Questi dati suggeriscono che in pazienti con ipotiroidismo congenito ci sia un difetto di tipo centrale, ovvero una sorta di resistenza ipotalamico e/o ipofisaria, agli effetti degli ormoni tiroidei circolanti.

Alla base di questo difetto potrebbe esserci un’alterazione locale nel metabolismo degli ormoni tiroidei, ovvero nelle desiodasi di tipo 2 e 3 (D2 e D3).

Dai nostri dati emerge, dunque, che nei pazienti adulti con ipotiroidismo congenito trattati con terapia sostitutiva con L-T₄, il set-point del sistema regolatore della tiroide, definito come la specifica combinazione individuale dei valori mutualmente dipendenti di TSH e FT₄, differisce da quello degli adulti che hanno un ipotiroidismo acquisito.

Una differenza fondamentale tra i pazienti con ipotiroidismo congenito e quelli con ipotiroidismo acquisito è il momento in cui ha inizio il deficit degli ormoni tiroidei: infatti i pazienti con ipotiroidismo congenito presentano una diminuita concentrazione di ormoni tiroidei proprio durante il periodo in cui il sistema ipotalamo-ipofisi-tiroide matura nella sua forma definitiva e integrata che svolge poi la funzione di controllo dell’asse nella vita adulta.

Per questo motivo possiamo ipotizzare che la differenza nella dose necessaria di terapia sostitutiva di L-T4 tra i pazienti con ipotiroidismo congenito e quelli con ipotiroidismo

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pazienti con ipotiroidismo congenito, che potrebbe determinare un differente set- point dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Vi sono diversi studi ed evidenze che possono supportare questa tesi.

Alcuni studi hanno infatti valutato l’andamento dei valori di TSH e della FT4 nei neonati

con ipotiroidismo congenito durante il trattamento con L-T4.

Negli studi condotti da Sato et Al.(44),Germak & Foley (45) e Chiovato et Al. (46) è stato riportato che in neonati con ipotiroidismo congenito, trattati con terapia sostitutiva con Levotiroxina durante le prime settimane di vita, i valori sierici della FT₄ possono essere riportati nel range di normalità in 3-4 giorni, mentre per normalizzare il valore di TSH sono necessarie 3-4 settimane.

Inoltre, nei primi mesi e anni di vita dei neonati e dei bambini con ipotiroidismo congenito trattati con L-T₄, sono spesso riscontrati livelli di TSH al di sopra dei valori di normalità, nonostante invece l’FT₄ sierica sia compresa nei range. (44)(45)(46)

Kempers et al.(47) hanno dimostrato che, in bambini con ipotiroidismo congenito, stabilizzare i valori di FT₄ all’interno dei range porta inevitabilmente ad un aumento del TSH; al contrario per ottenere un valore di TSH all’interno dei range sono necessari alti valori di FT₄. A conclusioni diverse giungevano invece nei pazienti con ipotiroidismo acquisito. Ciò ha portato gli autori dello studio a ipotizzare che uno stato di ipotiroidismo pre-natale e/o perinatale muti il set point del sistema che regola l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Queste osservazioni tuttavia sono state ottenute nei bambini e negli adolescenti, mentre non vi sono chiare informazioni riguardanti gli stessi aspetti negli adulti.

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Altri autori hanno cercato di chiarire i meccanismi alla base di questa resistenza evidenziata nei soggetti con ipotiroidismo congenito.

Un imprinting sul controllo a feedback dell’asse è stato studiato e dimostrato sia in modelli animali (48)(49) che in modelli umani. (50)

In uno studio, condotto da Azizi et al (48), è stata analizzata la funzionalità dell’ipofisi e della tiroide in topi adulti resi tireotossici in età neonatale mediante somministrazione di alte dosi di Levotiroxina durante la prima settimana di vita.

I risultati ottenuti dallo studio hanno portato alla conclusione che la somministrazione di alte dosi della tiroxina (T4) o della trioiodiotironina (T3) ai topi durante i primi giorni di

vita può determinare, apparentemente, una disfunzione permanente dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Questi topi adulti mostrano infatti una riduzione nel rapporto tra la concentrazione di iodio sierica e tiroidea, tiroidi più piccole e una riduzione nella secrezione di TSH, dimostrata da un mancato aumento delle sue concentrazioni dopo somministrazione e.v. di TRH, o da un mancato sviluppo di gozzo dopo ripetute somministrazioni di agenti anti-tiroidei. (48)

In un altro studio, condotto invece da Walker & Courtin (49), è stato dimostrato che una condizione di ipertiroidismo neonatale di breve durata provoca una disfunzione permanente dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide nel topo adulto. Il profilo ormonale del topo adulto, in questo studio, è caratterizzato da una significativa diminuzione nelle concentrazioni sieriche della T4, T3 e TSH. Questi dati hanno dunque suggerito l’ipotesi

che l’ipertiroidismo neonatale porti ad un reset permanente del set-point regolante la secrezione ipofisaria di TSH e ad una maggiore sensibilità al feedback inibitorio esercitato dagli ormoni tiroidei. (49)