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INDICE
INTRODUZIONE...3
FATTORI DI RISCHIO...7
Score e prediction rules...7
Candida colonization index...7
Candida score...8
Ostrosky-Zeichner prediction rules………..…8
DIAGNOSTICA...9
Emocoltura...10
Mannano/anti-mannano...11
Beta d glucano...11
Candida albicans germ tube antibody…...12
Polymerase chain reaction...12
Procalcitonina...13
FORME CLINICHE...13
Candidiasi oculare...13
Endocardite da candida spp...14
Candidiasi peritoneale...15
Candidemia associata a cateteri venosi centrali...15
TERAPIA...16 Polieni e amfotericina b...16 Flucitosina...17 Azoli...17 Echinocandine...18 Profilassi...19 Terapia empirica...20
Terapia pre-emptive o pre-sumptive...21
Terapia targeted...22
SCOPO DELLA TESI...25
MATERIALI E METODI...26 RISULTATI...30 DISCUSSIONE...42 CONCLUSIONI...48 BIBLIOGRAFIA...49 RINGRAZIAMENTI...63
1 INTRODUZIONE
Negli ultimi anni si è osservanto un aumento crescente delle infezioni fungine invasive (IFI); rispetto al passato si è assistito inoltre a un cambiamento della popolazione colpita.
Candida spp è tra i più comuni agenti eziologici d’infezione fungina, provoca infezioni che danno un
ampio spettro di gravità che va dalle colonizzazioni cutanee, mucose fino a colonizzazioni profonde che possono potenzialmente coinvolgere qualsiasi organo [1]
Mentre le infezioni invasive da Candida spp colpivano, in passato, i pazienti ematologici neutropenici, nel corso delle ultime due decadi la candidosi invasiva (CI) ha acquisito una importanza crescente nello scenario delle infezioni nosocomiali, sia delle aree mediche sia di quelle critiche, come le terapie intensive.
La CI va distinta dalle infezioni mucose da Candida spp; infatti, è una grave complicanza che comprende candidemia e candidiasi (infezione che interessa i tessuti al di sotto del piano mucoso), e insorge più frequentemente in pazienti con più comorbidità, sottoposti a interventi chirurgici, e ricoverati in terapia intensiva [2].
L’espressione più frequente di CI è la candidemia, più di rado si assiste ad una localizzazione primitiva profonda, che può associarsi o meno a candidemia. L'incidenza delle candidemie è in continuo aumento tra le infezioni nosocomiali; questo va di pari passo ai progressi della ricerca scientifica, alla crescente complessità delle procedure chirurgiche, alll’uso di sofisticate tecniche di supporto delle funzioni d’organo in ambito intensivistico, alll’incremento delle procedure invasive e al conseguente aumento della sopravvivenza di pazienti colpiti da patologie, che in passato avevano prognosi infausta [3, 4, 5] .
Studi emidemiologici hanno identificato Candida spp come quarta causa d’infezioni del torrente ematico [6, 7, 8], in particolare tra i pazienti portatori di un catetere venoso centrale (CVC) [9, 10].
Negli ultimi anni, tra i pazienti ricoverati in terapia intensiva sta progressivamente aumentando il tasso di infezioni fungine invasive, causando aumento di mortalità e di durata della degenza [11; 12].
L’epidemiologia della CI è stata oggetto di numerosi studi in tutto il mondo ma è stata riscontrata una ampia variabilità annua, con oscillazioni comprese tra i 3 ed i 10 casi su 100.000 abitanti in Europa [13, 14] e tra i 5 e i 26 casi su 100.000 abitanti negli Stati Uniti [15, 16]
Lo studio di sorveglianza europeo mostra che negli anni 2006-2008 l’incidenza delle CI nelle unità di terapia intensiva post-chirurgiche è stata di 9 casi su 1.000 ricoveri, con una variabilità inter-centro compresa tra i 3 e i 28 casi [17]
Wisplinghoff et al, in uno studio prospettico di sorveglianza condotto su oltre 24.000 pazienti ricoverati in ospedali statunitensi, osservarono che circa il 10% delle infezioni del torrente ematico, acquisite in terapia intensiva, era attribuibile a Candida spp [18]. Lo studio EPIC II ha rivelato che circa il 20% delle infenzioni nelle unità di terapia intensiva (ICU) è causato da funghi e che il micete isolato con maggiore frequenza è Candida spp che si è stimato essere responsabile di circa l'88% delle infezioni fungine in ICU [19].
Negli esseri umani la specie isolata più frequentemente è C. albicans, ma negli ultimi 20 anni si è assistito ad un cambiamento epidemiologico in favore delle specie non-albicans, con prevalenza per C. parapsilosis, C. glabrata e C. tropicalis [20, 21].
Tra le cause possibili di questo cambiamento di epidemiologia, in favore delle specie C. non-albicans, abbiamo l'uso indiscriminato di terapie con azoli, che vanno a selezionare specie come la C. krusei,
resistente costituzionalmente a questa classe farmacologica e la C. glabrata, che, invece, è resistente agli azoli in modo dose-dipendente [22].
Chow et al. in uno studio tra i fattori associati a candidemie da specie C. non-albicans segnalano la terapia con azoli e la presenza di catetere vescicale (CV); la nutrizione parenterale totale (NPT) sembra, invece, associata prevalentemente a candidemia da specie C. albicans [23].
Dai dati di letteratura risulta che in alcune ICU le Candide non-albicans sono responsabili di oltre il 50 % delle candidemie in adulti critici [22, 24]
C. parapsilosis generalmente colonizza la cute e forma biofilm a livello dei device intravascolari; le candidemie da C. parapsilosis hanno un minor tasso di mortalità, in paragone alle altre specie di Candida (22,7% vs 33 %) [25].
C. tropicalis, tipica dei pazienti più critici come i neoplastici, i neutropenici o con più elevato APACHE II score, invece, è più virulenta e rappresenta una più alta mortalità (41% vs 29%) [25, 26]
Le candidemie da C. glabrata stanno prendendo il sopravvento tra le specie non-albicans; tipicamente presentano una carica più bassa e originano, di solito, da traslocazioni attraverso la mucosa gastrointestinale, [27, 28] pertanto è tipica dei pazienti operati sull’addome.
La candidemia è tra le infezioni del torrente circolatorio una di quelle a più alta mortalità [29, 30] ed una a più alta frequenza di inappropriatezza terapeutica [31]
La mortalità associata a candidemia varia dal 40 al 70%, è influenzata anche dalle condizione cliniche di base del paziente [7]. La mortalità associata a CI si attesta sul 50% in numerosi studi riportati in letteratura [32, 33, 34, 35].
Uno studio retrospettivo di coorte, condotto su 224 pazienti consecutivi ricoverati per shock settico e con candidemia, ha mostrato una mortalità del 63,5%. La mortalità scendeva al 52,8% in quei pazienti che avevano ricevuto un adeguato controllo dell’infezione ed un’adeguata terapia antifungina entro le prime 24 ore dall’insorgenza dello shock. Il ritardato trattamento antifungino e il mancato controllo della sorgente d’infezione sono i principali determinanti dell’outcome dei pazienti con shock settico da Candida spp. [36, 37].
La mortalità tra i pazienti con candidemia e altre forme di candidiasi invasiva è di ben il 40%, nonostante la terapia antifungina. La scarsità dei risultati deriva, almeno in parte, dalla sensibilità insufficiente delle emocolture e dagli isolamenti colturali, che rappresentano ancora l'attuale gold standard della diagnosi. Il miglioramento dei test diagnostici per la candidosi invasiva sono infatti tra i bisogni più urgenti per le malattie infettive [2]
La tempestività della terapia antifungina può essere considerata un fattore favorevole nel ridurre la mortalità: Morrell et al, hanno osservato che solo i pazienti trattati entro le prime 12 ore dal prelievo dell’emocoltura, hanno riportato una mortalità più bassa in modo significativo [38].
Pertanto, sebbene la CI colpisca pazienti di per sè ad alto rischio di prognosi infausta, è evidente che il tempestivo inizio di una terapia antifungina adeguata possa incidere positivamente. Questo prevede la presenza di un alto indice di sospetto di CI, dato che in questo tipo di infezione esistono due ostacoli importanti: l’aspecificità delle manifestazioni cliniche e la lunga tempistica della diagnostica microbiologica. L’approccio più appropriato alla CI si fonda sulla stratificazione del rischio d’infezione e sull’impiego di marcatori diagnostici non colturali [39].
- Fattori di rischio
I fattori di rischio che predispongono ad infezioni fungine sono numerosi, tra essi sicuramente troviamo: un precedente intervento chirurgico specialmente sull'addome, l'utilizzo di antibiotici a largo spettro, terapia immunosoppressiva ed i corticosteroidi, il diabete, l'insufficienza renale acuta, i trapianti, l'emodialisi, la dialisi, la pancreatite, la nutrizione parenterale totale sia in vena centrale sia periferica, cateteri intra vascolari, la BPCO che causa un’alterazione del meccanismo di clearence muco ciliare ed un carico antibiotico frequente, un’alterazione dei macrofagi alveolari ed un ampio utilizzo di antibiotici, epatopatia ed epatite autoimmune, tumori solidi in fase avanzata (anche qui per utilizzo di cateteri, NPT, neutropenia e mucosite da chemioterapici e antibiotici), neoplasie ematologiche maligne (che causano neutropenia).
Nei pazienti ricoverati in ICU si aggiungono: la degenza prolungata, la colonizzazione multifocale, l'elevato APACHE II, in ambito neonatale il basso peso alla nascita. [40]
- Score e Prediction Rules
I seguenti score sono stati sviluppati nel tentativo di individuare precocemente pazienti con candidemia sulla base di una serie di fattori di rischio a cui vengono attribuiti punteggi crescenti.
Candida Colonization Index
Il Candida Colonization Index (CCI), ideato nel 1994, fu uno dei primi score elaborati, calcola il rapporto fra il numero di siti non sterili positivi per candida e il numore dei siti campionati. Un valore di 0,5 indica un’alta intensità di colonizzazione e quindi un alto rischio di evolvere in una forma invasiva. Questo score è stato poi implementato dalla carica quantitativa e definito corretto (cCCI),
esso correla meglio con la candidiasi invasiva me è di difficile esecuzione e richiede un laboratorio di microbiologia che sia sensibilizzato all’aumento del carico di lavoro. [41, 42]
Nel 2005 Paphitou et al utilizza delle prediction rules basate sui dati del paziente raccolti durante la degenza: terapia con antibiotici ad ampio spettro, ricovero in ICU per almeno 3 giorni, nutrizione parenterale totale, emodialisi e diabete mellito. [43]
Candida Score
Creato nel 2006 da Leon et al. rappresenta un’evoluzione del CCI e prende in considerazione: nutrizione parenterale totale (1 punto), chirurgia addominale (1 punto), colonizzazione multifocale (1 punto), sepsi severa (2 punti) [44]. I pazienti con un CS>2,5 hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare candidiasi rispetto a quelli con un CS<2,5. Lo score applicato in modo prospettico ha poi evidenziato come 3 sia il cut-off più adeguato per identificare il paziente con CI. Questo score comunque ha come punto debole un valore predittivo positivo basso; invece la sua forza è di avere un valore predittivo negativo alto, pertanto è più abile nell’identificare chi non ha una CI più che ad identificare chi ha una CI [45]
Eggiman et al. Hanno dimostrato che l’accuratezza predittiva del Candida Score (CS) è maggiore rispetto a quella del CCI [45, 46]
Dalla definizione questo score identifica meglio i pazienti con chirurgia addominale.
Ostrosky-Zeichner prediction rules
Nel 2007 Ostrosky-Zeichner et al. Introdussero uno score capace di predirre la candidiasi invasiva solo nei pazienti ricoverati in ICU.
Comprende la presenza di terapia sistemica antibiotica assieme all’utilizzo di CVC associata a due o più tra: NPT, dialisi, chirurgia maggiore, pancreatite e trattamento con steroidi (o altri farmaci
immunosoppressivi). E’ in grado di individuare pazienti ad alto rischio di sviluppare candidiasi con un valore predittivo negativo (NPV) del 97% e un valore predittivo positivo (PPV) del 10%, con sensibilità del 34% e specificità del 90%.
E’ uno score che tiene conto anche dei pazienti non chirurgici, considerando che l’incidenza delle candidemie sta aumentando nei reparti di medicina.
Considerando i PPV e NPV questo score è in grado di selezionare i pazienti che non svilupperanno candidemia come il Candida score. [47]
Nel 2011 Posteraro et al. hanno associato agli score precedenti i valori del (1-3 )β-D- glucano (BDG). La ricerca del BDG, in combinazione con il calcolo del CS, può guidare nella decisione di iniziare una terapia precocemente nei pazienti a rishio. [48]
Pertanto un biomarcatore èpotrebbe far aumentare il VPP di questi score.
- Diagnostica delle CI
L’ITALIC definisce tre categorie diagnostiche per la candidemia.
Candidemia certa: crescita di Candida spp dall'emocoltura del paziente.
Candidemia probabile: comorbidità del paziente predisponenti a candidemia, adeguati fattori di
rischio calcolati tramite gli SCOREs e almeno un test antigenico positivo (BDG, mannano/antimannano).
Candidemia possibile: comorbidità del paziente predisponenti a candidemia, adeguati fattori di
Emocoltura
Rappresenta il gold standard, anche se ha una sensibilità del 50% nei pazienti con CI provata istologicamente, questo perché le candide vitali nel sangue vengono rapidamente eliminate dai fagociti.
Bisogna tenere conto che il tempo di positivizzazione per le candide è maggiore rispetto a quello dei batteri e questo determina un ritardo nella diagnosi. [2, 49]
Una volta positivizziate le emocolture, il test di Gram potrà svelarci che è un lievito, per conoscere però la specie e la sensibilità passeranno ulteriori 48-72 ore.
C. albicans è l’unica specie a produrre il tubo germinativo e questa caratteristica può essere sfruttata
per identificare la specie preincubando i lieviti con siero per 4 ore. Il rilevare il tubo germinativo all’esame microscopico delle emoculture positive deve far pensare alla specie C. albicans in quanto l’unica in grado di produrlo. [50]
Il meccanismo patogenetico e la specie di Candida coinvolta influiscono sulla sensibilità delle emocolture. [51]
Quando l’accesso al circolo avviene attraverso la mucosa gastrointestinale, come avviene nei casi di
Candida glabrata, il filtro epatico contribuisce a ridurre la carica fungina nel circolo sistemico,
causando una più difficile rilevazione rispetto alle candidemie derivate da cateteri venosi centrali che portano a concentrazioni più elevate di Candida nel sangue.
Le infezioni da C. parapsilosis sono tipicamente legate alla presenza di cateteri intravascolari pertanto le sue concentrazioni ematiche sono più elevate rispetto a C. albicans.
Quindi, a causa delle diverse concentrazioni raggiunte nel sangue C. albicans ha un tempo medio di positivizzazione maggiore di C. parapsilosis e minore di C. glabrata. [27, 52]
Quindi, nel sospetto di candidiasi invasiva devono essere eseguiti almeno tre prelievi, considerando anche l’eventuale presenza di device intravascolari.
In presenza di un’emocoltura positiva devono essere ripetuti i prelievi almeno ogni 24-48 ore per stabilire la durata della terapia, infatti questa deve proseguire per 14 giorni dalla negativizzazione delle emocolture, è necessario pertanto poter dimostrare chiaramente questo punto di partenza dal quale iniziare a contare i 14 giorni. [40]
Mannano/Anti-mannano
Il mannano è uno zucchero che costituisce buona parte della parete fungina. [53]
Viene ricercato con un test immunoenzimatico con valori considerati positivi se superiori a 0,5 ng/dl, contemporaneamente si ricercano nel sangue gli anticorpi anti mannano che compaiono successivamente, qui i valori da ritenere positivi sono quelli superiori a 10 UA/ml.
Il test mannano ha sensibilità variabili in base alla specie presa in esame: le specie albicans,
glabrata e tropicalis hanno una sensibilità al test mn del 58-70%. C. parapsilosis e C. krusei hanno
una sensibilità solo del 25-30%, questo perché specie diverse producono differenti quantità di antigeni. Il test antigenico ha una specificità del 95%, cioè i positivi sono veri positivi ed una sensibilità del 50%, cioè un test negativo non mi esclude una CI. I due test combinati hanno una sensibilità dell’83% e una specificità dell’86%. I due test possono accellerare la diagnosi di candidemia di circa 7 giorni, se effettuati con un turn-around time di almeno 2 o 3 volte alla settimana. [54, 55, 56]
Beta D Glucano
Anch’esso è un costituente della parete cellulare di molti funghi, ha una sensibilità intorno al 57-97% e una specificità dal 56% al 93%.
Analizzando gli studi disponibili sul BDG nel 2011 si può osservare che il 75% dei pazienti osservati nella meta-analisi era affetto da candidiasi invasiva o probabile. Valore che rende significativi i dati
ottenuti dalla meta analisi. Per avere la certezza di un test al glucano positivo dobbiamo avere positività ad almeno due esami ed inoltre il valore della positività è importante; infatti il cut-off del test è 80 pg/ml, ma solo con valori > 250 pg/ml si hanno vere positività. [57, 58]
A causa della bassa specificità il problema del test al glucano sono i falsi positivi, specialmente nei pazienti ricoverati in ICU, perchè hanno numerose condizioni che possono dare falsi positivi come l’uso di albumina, l’ultrafiltrazione, l’uso di garze chirurgiche, la terapia con immunoglobuline, batteriemie da Gram positivi e negativi e terapie antibiotiche. [59]
Avendo un elevato NPV questo test è molto utile per escludere infezioni fungine e quindi la candidiasi.
Candida albicans Germ Tube Antibody (CAGTA)
E’ un anticorpo diretto contro il tubulo germinativo, prodotto da Candida albicans in corso di infezioni invasive. [50]
In associazione ai valori della procalcitonina (PCT) e della proteina C reattiva (PCR) e ad un valore di BDG>259 pg/ml permette di differenziare in maniera accurata i pazienti con candidiasi invasiva da quelli colonizzati.
Questi dati tuttavia sono stati validati solamente su pazienti con complicanze addominali severe. [60]
Polimerase chain reaction
Tra le tecniche di diagnostica biomolecolare la PCR è quella che ha mostrato maggiore sensibilità e specificità, con una specificità che si attesta attorno al 90%.
Permette di diagnosticare precocemente la candidemia e di monitorare nel tempo l'andamento dell'infezione.
Il test risulta positivo con un anticipo rispetto ai segni clinici e al riscontro microbiologico di CI, bisogna dire che però non abbiamo metodo standardizzato in commercio. [61]
Procalcitonina (PCT)
La procalcitonina è un peptide prodotto da numerosi tessuti in seguito ad infezioni batteriche invasive. [62]
La sua misurazione nel siero si basa su un test di laboratorio che ci permette spesso di differenziare tra infezione batterica sistemica e stato infiammatorio acuto non infettivo, questo lo rende un test più accurato rispetto alla conta dei globuli bianchi e alla proteina c reattiva. [63]
In pazienti candidemici è molto difficile riscontrare valori elevati di PCT, con valori superiori a 5,5 ng/ml abbiamo un NPV del 100% di avere una sepsi da candida, potendo quindi escludere la diagnosi. [64]
- Forme cliniche di CI
Candidiasi Oculare
Ne esistono due forme: la corioretinite e l'endoftalmite, che solitamente è un'evoluzione della prima con esiti peggiori per il paziente. La gravità dipende dall'estensione dell'interessamento oculare e dalla virulenza del ceppo interessato. [65] Il quadro può sfuggire specie durante i trattamenti con echinocandine che non penetrano a livello oculare. [66, 67]
Per escludere corioretinite ed endoftalmite andrebbe eseguito e ripetuto un esame del fondo dell'occhio in ogni paziente con CI anche in assenza di alterazioni del visus. [68]
La corioretinite può essere trattata con voriconazolo o fluconazolo in caso di ceppi suscettibili, altrimenti l'amfotericina b liposomiale ha la maggiore capacità di penetrazione intraoculare.
Per il trattamento dell'endoftalmite si associa la terapia sistemica con voriconazolo e l'iniezione intravitreale di amfotericina B desossicolato. Eventualmente intervento di vitrectomia. [69, 70, 71] L'ITALIC rispetto alle linee guida europee ed americane da maggior rilevanza alll'utilizzo del voriconazolo rispetto al fluconazolo. [40]
Endocardite da Candida spp.
Sebbene rappresenti meno del 10% delle cause di endocardite infettiva ha una mortalità molto alta, con un tasso superiore del 50%. [72]
In presenza di patologia valvolare, specie se presente una valvola protesica, di sospetta diagnosi di endocardite subacuta batterica, di sintomi neurologici non spiegabili diversamente, di embolizzazioni periferiche e recente fungemia documentata ma non trattata, bisogna sempre sospettare la diagnosi di endocardite da funghi.
Secondo l'ITALIC e le linee guida americane per escludere l'endocardite da candida un esame ecocardiografico andrebbe sempre eseguito in tutti i pazienti con candidemia persistente (emocolture positive dopo almeno 96h di terapia antifugina adeguata e nonostante rimozione del CVC). [40]
Le linee guida europee invece raccomandano un'ecocardiografia trans-esofagea da svolgere in tutti i pazienti con emocoltura positiva per Candida spp.
La terapia è soprattutto chirurgica e comprende la rimozione di eventuali device impiantati. Se insorta su valvole protesiche la chirurgia deve essere effettuata il prima possibile, in caso di valvole native l'intervento può essere svolto entro la prima settimana.
Per quanto riguarda la terapia farmacologica ci si avvale di amfotericina b liposomiale associata eventualmente a flucitosina o alle echinocandine, soprattutto caspofungina, anche se le evidenze sono scarse e pertanto non tutte le linee guida supportano caspofungina per le endocarditi. A
seguito della remissione ottenuta con la terapia descritta prima, in caso di impossibilità ad effettuare la chirurgia si può procedere con la sommnistrazione di fluconazolo a lungo termine, in caso di suscettibilità alla molecola, per anni e secondo alcuni per tutta la vita. [69]
Candidiasi peritoneale
Comprende sia la peritonite che gli ascessi intra-addominali, ha una mortalità elevata, intorno al 25%-60%. [73, 74, 75]
Il 45% degli isolati in infezioni nosocomiali è rappresentato dalle specie non albicans, non ci sono differenze significative di mortalità tra le specie albicans e quelle non albicans. [76]
Nei pazienti con infezione intra-addominale non appendicite si raccomanda l'esame microscopico diretto per la ricerca di funghi su materiali purulenti o necrotici, da prelevare durante l'intervento chirurgico o tramite prelievo percutaneo ecoguidato.
I campioni ottenuti dai drenaggi non sono attendibili poiché candida spp ha una elevata capacità di aderire a tali presidi. [77]
Per quanto riguarda i test diagnostici non colturali al momento i marcatori in nostro possesso non sono adeguati per individuare pazienti a rischio di candidiasi intra-addominale. [78]
Candidemia associata a Cateteri Venosi Centrali
Qualora la candidemia sia associata alla presenza di CVC la rimozione di questi dispositivi è mandatoria il prima possibile, con il posizionamento, se necessario di un accesso in una via completamente nuova. [40]
Almirante et al. hanno dimostrato che la rimozione tempestiva di un CVC, associata ad adeguata terapia antifungina migliora le possibilità di sopravvivenza a breve e a lungo termine, la rimozione
del catetere entro 24 ore dall'inizio della terapia migliora le probabilità di sopravvivenza e riduce la durata della candidemia. [79]
Se la rimozione non fosse possibile sarà utile effettuare una terapia con farmaci attivi verso il biofilm come echinocandine o polieni (in particolare amfotericina B liposomiale e a complessi lipidici). [80] In uno studio del 2015 condotto da Tascini et al. vengono messi a confronto i pazienti con candidemia ricoverati in medicina interna e in rianimazione, nello studio emerge che la maggioranza dei pazienti ricoverati in medicina interna con CI avevano, al momento dell’insorgenza dell’infezione, un catetere centrale ad inserzione periferica (PICC). [81]
- Terapia delle CI
I farmaci utilizzati nelle infezioni da Candida spp si dividono in quattro categorie: 1. Polieni
2. Flucitosina 3. Azoli
4. Echinocandine
- Polieni e amfotericina B
I macrolidopolieni sono farmaci dal carattere amfotero.
Sono farmaci con attività fungicida, legano l'ergosterolo presente nel doppio strato lipidico della parete della cellula fungina, questo crea la formazione di un canale idrofilo attraverso il quale fuoriescono ioni causando la morte della cellula.
L'amfotericina B è un poliene ottenuto dallo Streptomyces nodosus, ha un ampio spettro d'azione, non confinato quindi esclusivamente a Candida spp. [82]
Viene somministrata per via endovenosa, in quanto scarsamente assorbita al tratto gastro intestinale. [83]
Le prime formulazioni erano caratterizzate da elevata tossicità renale e da effetti collaterali peri-infusionali e dalla scarsa penetrazione tissutale, sono stati quindi sviluppate formulazioni lipidiche: amfotericina B liposomiale, amfotericina B a complessi lipidici e amfotericina B colloidale a dispersione.
Questi composti mostrano una notevole riduzione della tossicità renale, permangono però gli effetti collaterali peri-infusione anche se notevolmente ridotti, inoltre il volume di distribuzione è notevolmente aumentato.[84-91]
- Flucitosina
E' un analogo pirimidinico idrosolubile, convertito a 5-fluorouracile all'interno della cellula fungina. Agisce contro tutte le specie di Candida spp ad eccezione di C. krusei, deve essere associata con amfotericina B o con azoli, usata da sola risulta spesso inefficace a causa della presenza di ceppi resistenti. [92]
Escreto per più del 90% immodificato nelle urine è somministrabile sia per via orale sia endovenosa. [93]
- Azoli
Agiscono inibendo un enzima p-450 dipendente, che converte il lanosterolo in ergosterolo. Questo causa una deplezione del contenuto di ergosterolo nella parete fungina con conseguente perdita della fluidità e citolisi. [82]
Fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo e itraconazolo sono triazoli e sono i più attivi nei confronti di Candida spp.
Interagiscono in minima parte anche con gli enzimi p-450 dipendenti presenti nell'uomo, quindi il regime farmacologico va valutato con molta attenzione.
I triazoli sono attivi verso la maggior parte delle specie di candida, minormente però nei confronti di C. krusei e C. glabrata. Il loro uso prolungato può causare resistenza crociata. [94-97]
Il fluconazolo viene utilizzato nelle infezioni profonde e nelle candidemie e sembra avere un'efficacia analoga a quella dell'amfotericina B desossicolato. E' ben assorbito per via orale, raggiungendo una biodisponibilità pari al 90% rispetto alla somministrazione endovenosa. L'assorbimento non è influenzato dal pH gastrico, dall'assunzione di cibo o da stati patologici. [98-101]
Il voriconazolo ha buona efficacia nei confronti delle candidiasi profonde e risulta efficace anche nei confronti di C. krusei e su ceppi fluconazolo resistenti di C. glabrata. Può essere somministrato sia per via orale che per via parenterale (purchè la clearence della creatinina non sia inferiore a 50 ml/min). La via orale invece richiede una riduzione della dose in caso di insufficienza epatica di grado moderato-severo. [102-106]
Itraconazolo e posaconazolo sono poco indicati per il trattamento di infezioni invasive da candida, mancando dati sufficienti in letteratura per giustificarne l'utilizzo. [68, 82]
- Echinocandine
Rappresentano la più recente classe di farmaci approvati per il trattamento della candidemia. Comprende tre molecole: caspofungina, micafungina e anidulafungina. [107, 108]
Sono lipidi semi-sintetici derivati dal metabolismo secondario di diverse specie fungine.
Agiscono andando ad inibire l'enzima implicato nella sintesi del beta glucano, presente nella parete fungina ma assente nelle cellule di mammifero.
Hanno una buona attività fungicida in tutte le specie di candida, anche se C. parapsilosis in vitro appare meno suscettibile rispetto alle altre. [68, 82]
Le uniche preparazioni disponibili sono parenterali.
Non hanno bisogno di aggiustamenti di dose in caso d’insufficienza renale, ma il dosaggio di caspofungina va ridotto in caso di insufficienza epatica di grado moderato-severo.
Hanno scarsi eventi avversi come discrasie ematiche, anomalie elettrolitiche, disturbi gastrointestinali e manifestazioni cutanee.
Tutte e tre le molecole vanno somministrate per via endovenosa una singola volta al giorno, la capufungina e l’anidulafungina hanno bisogno della dose di carico. [68, 109, 110, 111]
Profilassi
Per profilassi si intende la somministrazione di una terapia anti fungina ad una popolazione di pazienti che non presenta evidenze cliniche o microbiologiche di infezione in atto ma che è considerata ad alto rischio di sviluppare candidemia.
Secondo le linee guida europee, per quanto riguarda il paziente adulto non neutropenico, la profilassi è indicata per pazienti con recente chirurgia addominale complicata da perforazioni intestinali o deiscenze anastomotiche. Prevede l'utilizzo di fluconazolo, 400mg/die. Comunque se il paziente ha una perforazione intestinale non si può parlare di profilassi perché sicuramente avrà evidenze cliniche di infezione. [69, 112]
Su altre popolazioni di pazienti non ci sono dati di letteratura sufficienti a supportare con forza tale raccomandazione, nessuno degli studi fatti documenta una riduzione della mortalità nei gruppi di pazienti sottoposti a profilassi rispetto a quelli che non la ricevevano. Inoltre la terapia con fluconazolo aumenta il rischio di indurre resistenze agli azoli. [113-118]
Secondo l'ITALIC e secondo le linee guida americane i pazienti chirurgici complicati da deiscenze anastomotiche o da perforazioni intestinali sono interessati da un'infezione e quindi sono d'accordo
con l'utilizzo di una terapia antifungina, in associazione a quella antibiotica, che non viene però considerata profilattica bensì terapia “empirica” o “pre-emptive”. [40]
Le linee guida americane prevedono inoltre spugnature giornaliere con clorexidina per i pazienti ricoverati in ICU per ridurre l'incidenza di infezioni del torrente circolatorio. [119]
Terapia empirica
Per terapia empirica si intende la somministrzione di una terapia anti fungina a pazienti che non hanno una documentazione microbiologica di infezione ma presentano fattori di rischio per lo sviluppo della candidemia e segni e sintomi persistenti di infezione come febbre. [69]
Permette un inizio precoce della terapia antifungina che è associato ad un aumento dei tassi di sopravvivenza. [38, 69, 120, 121]
Questo ha portato ad utilizzare la terapia empirica su gran parte dei pazienti ricoverati in ICU con febbre non altrimenti giustificata non rispondente a terapia antibiotiche, viene così però a mancare una selezione di questi in base ai fattori di rischio. [118]
Le linee guida europee non danno indicazioni per quel che riguarda la scelta del farmaco e le tempistiche di somministrazione. La scelta del farmaco deve basarsi sull'epidemiologia locale, sulle interazioni farmacologiche nel paziente e va fatto tra le molecole raccomandate per la terapia mirata della candidemia. [69]
L'ITALIC e le linee guida americane concordano sull'utilizzo delle echinocandine e delle formulazioni lipidiche dell'amfotericina B in alternativa consigliano il fluconazolo come terapia second-line o step-down. [40, 119]
Terapia pre-emptive o pre-sumptive
La terapia pre-emptive consiste nella somministrazione di farmaci anti fungini in pazienti ad alto rischio di candidemia in cui i test di diagnosi rapida, non micorbiologici, siano risultati positivi. [69] L'approccio pre-emptive non tiene conto della presentazione clinica che suggerisca un'infezione fungina invasiva in atto, rendendo ingiustificato l'utilizzo di test diagnostici rapidi a meno che i pazienti non siano in trattamento con farmaci steroidei o immunosoppressori.
La terapia pre-sumptive invece richiede la positività dei test diagnostici rapidi e la presenza di una sintomatologia clinica d’infezione. Nell'ambito dei test diagnostici si è rivelato molto utile il BDG, la cui misurazione permette di selezionare correttamente tra i pazienti ad alto rischio ricoverati nelle UTI, multi colonizzati da Candida spp. e con febbre refrattaria agli antibiotici. In questo modo è possibile selezionare i pazienti che beneficeranno della terapia con fluconazolo. [122]
Le linee guida europee parlano solo di approccio “pre-emptive”, soffermandosi molto sull'utilità del BDG nell'escludere la presenza d’infezione ematica da candida spp. Considerano inoltre l'isolamento di candida spp nelle secrezioni del tratto repiratorio come un semplice indice di colonizzazione che non necessita dell'inizio di trattamento.
Nello studio ITALIC si parla soprattutto di “terapia per probabile/possibile candidemia”, sebbene distingua terapia “empirica”, “pre-emptive” e “pre sumptive”. In accordo con le linee guida americane lo studio suggerisce di iniziare una terapia anti fungina nei pazienti critici ad alto rischio, dopo aver valutato il rischio individuale utilizzando score come quello di Leon. La probabilità di una candidermia è aumentata dalla positività ai test biologici rapidi come BDG e mannano/anti-manano tuttavia non si deve comunque prescindere dal quadro clinico del paziente. [40, 69, 119]
Le echinocandine sono i farmaci di scelta, per la loro attività fungicida, la loro attività contro il biofilm e la loro efficacia contro i ceppi resistenti al fluconazolo. Sono raccomandate soprattutto nei pazienti
emodinamicamente instabili, con precedente esposizione agli azoli o colonizzate da specie resistenti agli azoli.
Un’alternativa valida è costituita dalle formulazioni lipidiche dell'amfotericina B. [68]
Le linee guida americane suggeriscono l'utilizzo del fluconazolo nei pazienti non critici, colonizzati da specie sensibili agli azoli e senza precedente esposizione a questi, l'ITALIC consiglia invece il fluconazolo come terapia di seconda linea o nella fase di “step-down” [40]
Terapia targeted
Ogni volta che ci troviamo in presenza di un'emocoltura postivia per Candida spp è necessaria la terapia mirata per l'infezione.
Terapia di Prima Linea.
L'efficacia delle echinocandine rispetto ad altri farmaci è stata documentata da numerosi studi. Kuse et al hanno osservato un'analoga efficacia della micafungina rispetto all'amfotericina B liposomiale, ma con una minore tossicità, soprattutto renale. [123]
Pappas et al hanno confrontato micafungina in due dosaggi e caspofungina osservando che tutti e tre i regimi terapeutici erano comparabili sia per efficacia che per sicurezza. [124]
Reboli et al hanno paragonato anidulafungina a fluconazolo osservando una maggior efficacia della prima soprattutto nel trattamento delle candidemie causate da C. albicans, l'efficacia era pari a quella del fluconazolo per C. glabrata e minore per la C. parapsilosis. La superiorità però si perdeva se si escludeva il centro clinico che aveva arruolato più pazienti. In questo studio non erano state arruolate CI provocate da C. Krusei perché il comparatore fluconazolo era inefficace. [125] Anche Ruhnke et al hanno dimostrato una maggiore efficacia dell'anidulafungina rispetto al fluconazolo, valutando i due farmaci su di un numero di pazienti superiore rispetto allo studio di Reboli et al. [126]
L'anidulafiungina inoltre ha mostrato una percentuale di guarigone del 67% contro il 47% del fluconazolo. In altri studi, la stessa molecola, è risultata più efficacie rispetto alle altre echinocandine e all'emfotericina B liposomiale. [12, 127, 128]
Le linee guida europee, e le linee guida americane consigliano le echinocandine come farmaci di prima scelta, escludendo però le candidemie da C. parapsilosis che rispondono meglio alla terapia con fluconazolo. [119,169]
In alternativa vengono indicati amfotericina B e voriconazolo. Soprattutto le preparazioni colloidali e quelle in complessi lipidici mostrano un'efficacia analoga all'amfotericina B desossicolato a fronte però di minori effetti tossici.
Il Voriconazolo è risultato paragonabile all'amfotericina B desossicolao come efficacia, ma a causa delle sue numerose interazioni farmacologiche il suo utilizzo è limitato ad un massimo di 14 giorni. La micafungina ha un utilizzo leggermente limitato rispetto alle altre echinocandine a causa di un possibile rischio di tossicità epatica, derivato da osservazioni svolte su modelli animali.
Alexander et al, in uno studio condotto dal 2001 al 2010 hanno osservato una tendenza a sviluppare resistenza alle echinocandine da parte di C. glabrata. [129]
Durata della Terapia e step-down therapy
La terapia deve proseguire per 14 giorni dalla fine della candidemia, ossia per 14 giorni dal primo giorno di emocoltura negativa. [40, 68]
E' consigliata la transizione dalle echinocandine al fluoconazolo, specialmente orale, questo per ridurre i costi e il rischio di sviluppare resistenze. Questo cambio di terapia viene definito “down-staging” o “step-down therapy”, quando deve avvenire non è stato stabilito da studi prospettici, si dice di passare a fluconaozlo quando il paziente è stabile anche dopo pochi giorni di eterapia con echinocandina.
Le linee guida europee dicono che il passaggio dovrebbe avvenire dopo 10 giorni dall'inizio del trattamento. [69]
L'ITALIC non da indicazioni temporali precise, sostiene che può essere sufficiente cambiare farmaco dopo un periodo di 3-4 giorni. [40]
Secondo le linee guida americane il passaggio al fluconazolo è indicato dopo 5-7 giorni. [119] La step-down therapy può essere effettuata solo in pazienti stabili, con isolati suscettibili al fluconazolo e ripetute emocolture negative a seguito della terapia anti fungina.
La durata della terapia va aumentata in caso di coinvolgimento degli organi profondi, da individuarsi tramite procedure diagnostiche da effettuare contemporaneamente all'instaurarsi della terapia anti fungina: esame del fondo dell'occhio, ecocardiografia trans esofagea e la ricerca tramite doppler venoso di eventuali trombi in caso di CVC o PICC. [40, 69, 124, 130-132]
2 SCOPO DELLA TESI
Lo scopo di questo studio quello di valutare l’epidemiologia e le caratteristiche cliniche della setticemia sostenuta da Candida spp. avvenute nell’Azienda Universitario-Ospedaliera Pisana e di individuare quali differenze intercorrono tra i pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensiva/chirurgia rispetto ai pazienti internistici. I dati delle terapia intensive pisane saranno anche confrontati con i dati del GIVITI, che è un gruppo di terapie intensive italiane che raccoglie in modo prospettico le infezioni che avvengono in circa un terzo delle ICU italiane.
3 MATERIALI E METODI
Per questo studio sono stati valutati, retrospetticamente, tutti i pazienti ricoverati consecutivamente dal 1 Gennaio 2012 al 31 Dicembre 2014 nell'Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. Tutti i reparti sono stati presi in considerazione.
Sono stati arruolati nello studio quei pazienti che, durante il periodo del ricovero, hanno presentato almeno un'emocoltura positiva per Candida spp. Ricordiamo, come riportato in letteratura, che anche un'unica emocoltura positiva è diagnostica per candidemia e per i quali sono state reperite le cartelle cliniche relative al ricovero. I pazienti reclutati sono stati 210. I 210 pazienti erano distribuiti tra :
7 reparti di medicina generale (U.O .Medicina Generale 1°, U.O. Medicina Generale 2°, U.O. Medicina Generale 4°, U.O. Medicina Generale 5°, U.O. Medicina d’Urgenza Ospedaliera, U.O. Medicina d’Urgenza Universitaria, Sez. Dip. Geriatria) e 13 reparti di medicina specialistica (U.O. Malattie infettive, U.O. Nefrologia Trapianti e Dialisi SSN, U.O. Pneumologia I, U.O. Pneumologia II, U.O. Malattie Cardiovascolari II, U.O. Neuroriabilitazione/ Sez. Dip. Gravi Cerebrolesioni Acquisite, U.O. Reumatologia, U.O. Radioterapia Univ., U.O. Gastroenterologia Univ., U.O. Neonatologia, U.O. Traumatologia Univ., U.O. Oncologia, U.O. Ematologia); tale gruppo di reparti è stato definito come Internal Medicine Wards (IMWs).
8 reparti di Anestesia e Rianimazione (U.O. Anestesia e Rianimazione1°, U.O. Anestesia e Rianimazione2° Neurochirurgica, U.O. Anestesia e Rianimazione3 °, U.O. Anestesia e Rianimazione4°, U.O. Anestesia e Rianimazione5° Cardiotoracica, U.O. Anestesia e Rianimazione6°-Pronto Soccorso, Sez. Dip. Anestesia e Rianimazionenel Trapianto di Fegato;
U.O. Centro Ustioni SSN) e 9 reparti chirurgici ( S.D. Chirurgia Generale, U.O. Endocrinochirurgia, U.O. Neurochirurgia II, U.O. Chirurgia Generale e dei Trapianti, U.O. Chirugia Epatica e dei Trapianti di Fegato, U.O. Chirurgia Vascolare SSN, U.O. Chirurgia generale e d'urgenza, U.O. Chirurgia dell'esofago, U.O. Chirurgia toracica); tale gruppo di reparti è stato definito Intensive Care Unit/Surgery (ICU/Surg).
I pazienti sono stati, dunque, suddivisi in questi due gruppi: pazienti internistici (IMWs) e pazienti ricoverati in terapie intensive (ICU/Surg).
Abbiamo scelto di unire i pazienti provenienti dalle terapie intensive a quelli ricoverati nei reparti chirurgici perchè quasi tutti i pazienti chirurgici hanno avuto, durante il ricovero preso in esame, una degenza per almeno 3 giorni in ICU e sono omogenei per le caratteristiche cliniche.
Per ogni paziente è stata considerata la prima emocoltura positiva per Candida spp. Per ogni paziente arruolato sono stati considerati i seguenti parametri:
Parametri anagrafici e relativi al ricovero: età, sesso, provenienza del paziente, precedenti ospedalizzazioni, reparto d'ammissione, giorni di ricovero, modalità di dimissione;
Caratteristiche del prelievo: data della prima emocoltura, laboratorio d'analisi, sito del prelievo (puntura venosa, arteriosa, prelievo da CVC o PICC), flacone di coltura (aerobio/anaerobio), Tempo di positivizzazione (TTP);
Caratteristiche del lievito/dei lieviti in coltura: specie di appartenenza, antimicogramma. Testati i principali azoli (fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), echinocandine (anidulafungina, micafungina, caspofungina), Amfotericina B e Flucitosina; Evidenza di colonizzazione, esame del fundus oculi ed ecocardiogramma;
Terapie farmacologiche steroidee e antibiotiche durante il ricovero e nei 30 giorni precedenti: durata e tipo;
Terapia antifungine: pregresse, empiriche e mirate; Eventuale immunosoppressione in atto;
Dati anamnestici: spettro delle comorbidità, infezioni pregresse o in atto, chirurgia maggiore e dialisi effettuate nei 30 giorni precedenti l'emocoltura positiva. Manovre invasive (localizzazione di CVC, NPT, infusioni continue di volumi elevati di fluidi, posizionamento di catetere vescicale, sondino nasogastrico e altri eventuali presidi ;
Parametri ematochimici di laboratorio e vitali al momento del prelievo (emocromo, creatinina, albumina, bilirubina, glicemia, procalcitonina (PCT), proteina C reattiva (PCR), profilo della coagulazione, colesterolemia, trigliceridemia, valore dell'emoglobina glicata, valori emogasanalitici, sodiemia e potassiemia, pressione arteriosa (PA), frequenza cardiaca (FC), e respiratoria (FR), saturazione emoglobinica arteriosa, diuresi nelle 24 ore), Glasgow Coma Scale (GCS)
In base alla data di ammissione in reparto e dell'emocoltura positiva sono state individuate le Early Onset Candidemia (EOC), ovvero avvenute entro 10 giorni dall’ammissione, e le Late Onset Candidemia (LOC), oltre 10 giorni dall’ammissione [133].
Per poter valutare e confrontare i pazienti dal punto di vista della gravità e della criticità del quadro clinico di base, sono stati calcolati per ciascuno di essi il Charlson’s Score (Age-Adjusted) [134] e l’APACHE II score. [134, 135]
I campioni ematici per le emocolture sono stati processati attraverso il sistema automatico BACTET (Becton Dickinson, INC, Sparks, MD). Le specie sono state identificate tramite reazione biochimica con il sistema API-20C (bioMerieux 55 Vitek, Inc, St.Louis, MI) nel laboratorio della U.O. Malattie Infettive, e tramite spettroscopia con il metodo MALDI-TOF nel laboratorio della U.O. Microbiologia.
La suscettibilità ai farmaci antifungini delle specie identificate è stata testata utilizzando il sistema di microdiluizione in brodo Sensititre® Yeast One 9. Le MIC sono state interpretate in accordo con il documento della “Clinical and Laboratory Standards Institute M27-A3” [136]
Metodi statistici: le variabili sono state riassunte, a seconda della loro distribuzione, come media e deviazione standard, mediana ed intervallo interquartile, oppure proporzione a seconda della loro distribuzione. L’analisi descrittiva è stata eseguita sia per la popolazione generale arruolata nello studio, sia per i singoli gruppi dei pazienti ricoverati in terapia intensiva/chirurgia e in reparti internistici.
Corrispondentemente, i confronti tra i due gruppi (ICU/Surg vs IMWs) sono stati eseguiti con il t-test a due code per dati non appaiati, con il test non parametrico di Mann-Whitney o con il test del chi-quadrato. Quest'ultimo è stato calcolato con la correzione di Yate, nel caso di tabelle di contingenza 2x2.
Un valore di p inferiore al 5% è stato considerato statisticamente significativo.
I dati corrispondenti alla popolazione ICU/Surg del nosocomio pisano sono stati, inoltre, messi a confronto con i dati raccolti dal GIVITI, relativi alle candidemie. Nel relativo report del GIVITI sono state incluse tutte le ICU aderenti al Progetto Sorveglianza Infezioni negli anni 2012, 2013 e 2014, che hanno raccolto dati relativi ad un periodo temporale maggiore o uguale a 4 mesi; sono state incluse nel report GIVITI 107 ICU per un totale di 326 pazienti con candidemia.
4 RISULTATI
Sono stati presi in esame 210 pazienti affetti da candidemia, di cui 91 ricoverati in reparti di terapia intensiva o chirurgia (ICU/Surg) e 119 ricoverati in reparti di medicina interna (IMWs). Nei pazienti ricoverati in medicina una percentuale significativa (63%) proveniva dal proprio domicilio, la restante parte proveniva da altri reparti (altro ospedale, reparto di terapia intensiva/chirurgia, altro reparto di medicina interna).
Per quanto riguarda i pazienti trasferiti da altri reparti o ospedali questi provenivano maggiormente da ospedali di comunità.
Anche per i pazienti ricoverati in ICU/Surg la percentuale maggiore riguardava quelli provenienti dal proprio domicilio seguiti però da quelli provenienti da reparti di Terapia intensiva/chirurgia. (Figure A e B)
I pazienti ricoverati in ICU/Surg avevano un età media di 64,54 anni ± 15,62, erano per la maggior parte maschi (65,9%), avevano una degenza maggiore e presentavano maggiormente una Late Onset Candidemia (LOC) (Tabella 1, Figura C). La mortalità è assolutamente identica nei due gruppi ed è uguale alla mortalità globale.
Variabile Casistica globale (n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) p Confronta ICU/Surg vs IMWs Età 71,12 ± 15,33 64,54 ± 15,62 76,15 ± 13,09 < 0,001 Sesso maschile 108/210 (51,4%) 60/91 (65,9%) 48/119 (40,3%) <0,001 Charlson Score 6,93 ± 2,88 6,56 ± 3,23 7,22 ± 2,56 0,11 SOFA 3,37 ± 2,39 4,41 ± 2,03 2,57 ± 2,34 < 0,001 APACHE II 11,34 ± 4,35 10,74 ± 4,68 11,80 ± 4,05 0,080 Durata degenza (gg) 20,50 [10-45] 41 [26-69] 12 [7-22] < 0,001 precedenti ricoveri 135/210 (64,3%) 47/91 (51,6,4%) 88/119 (73,9%) 0,001 Provenienza paziente 0,043 - Domicilio 126/210 (60%) 51/91 (56,6%) 75/119 (63%) - Ospedale di comunità 22/210 (10,5%) 6/91 (6,6%) 16/119 (13,4%) - Trasferimento da reparto medico 27/210 (12,9%) 12/91 (13.2%) 15/119 (12,6%) - Trasferimento da reparto chirurgico o ICU 35/210 (16,7%) 22/91 (24.2%) 13/119 (10,9%)
Esito clinico (decesso) 74/210 (35,2%) 32/91 (35,2%) 42/119 (35,3%) 1,000
∆T ricovero-emocoltura positiva 9[2-22,5] 22 [9-33] 4 [1-12] < 0,001 EOC 111/210 (53,1%) 24/91 (26,7%) 87/119 (73,1%) <0,001 LOC 98/210 (46,9%) 66/91 (73,3%) 32/119 (26,9%) <0,001
Tabella 1: Età del paziente, sesso, score clinici, provenienza, esitoclinico e tempo di positivizzazione emocoltura.
La specie isolata più frequentemente sia in ICU/Surg che nelle IMWs risulta essere C. Albicans (53,8% nelle ICU/Surg, 49,6% nelle IMWs) percentuali degne di nota in ICU/Surg riguardano le specie
Glabrata (11,0%) e Parapsilosis (28,6%).
Dati analoghi si hanno anche nelle IMWs con C. Parapsilosis nel 29% dei casi, percentuale minore rispetto alle ICU/Surg per C. Glabrata (5,9%) e maggiore per C. Tropicalis (11,88%) (Tabella 2, Figura D)
Figura D: Specie di Candida in ICU/Surg.
Tabella 2: Casistica per SpeciE ICU/Surg.
Variabile Casistica globale
(n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) C. Albicans 108/210 (51,4%) 49/91 (53,8%) 59/119 (49,6%) C. Famata 1/210 (0,5%) 0/91 (0,0%) 1/119 (0,8%) C. Glabrata 17/210 (8,1%) 10/91 (11,0%) 7/119 (5,9%) C. Guilliermondii 1/210 (0,5%) 1/91 (1,1%) 0/119 (0,0%) C. Kefyr 2/210 (1,0%) 1/91 (1,1%) 1/119 (0,8%) C. Krusei 5/210 (,4%) 2/91 (2,2%) 3/110 (2,5%) C. Lusitaniae 72/210 (34,3%) 0/91 (0,0%) 2/110 (1,7%) C. Parapsilosis 59/210 (28,1%) 26/91 (28,6%) 32/110 (29%) C. Tropicalis 14/210 (6,7%) 0/91 (0,0%) 14/110 (11,88%)
Per quanto riguarda le terapie pregresse in ICU/Surg il 6,6% aveva fatto uso di farmaci antifungini, dato sovrapponibile alle medicine. Invece nelle ICU/Surg si avevano meno terapie pregresse steroidee ed antibioche in generale, con differenze statisticamente significative (Tabella 3).
Variabile Casistica globale (n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) p
Confronta ICU/Surg vs IMWs
Pregresse tp antifungine 14/210 (6,7%) 6/91 (6,6%) 8/119 (6,7%) 1,000 Tp steroidea pregressa 75/210 (35,7%) 19/91 (20,9%) 56/119 (47,1%) <0,001 Tp antibiotiche pregresse 97/206 (47,1%) 24/90 (26,7%) 73/116 (62,9%) <0,001 Tp antibiotiche pregresse ad “alto rischio” (glicopeptidi/aminoglicosidi/carbapenemici/pi p-taz) [137] 57/119 (47,9%) 19/33 (57,6%) 38/86 (44,2%) 0,270 Pregresse infezioni batteriche 61/210 (29%) 21/91 (23.1%) 40/119 (33,6%) 0,130
Tabella 3: Terapie e infezioni batteriche pregresse.
Nella Tabella 3 è inoltre possibile osservare che in ICU/Surg il 23,1% aveva avuto infezioni batteriche pregresse, in medicina la percentuale è più alta con un valore del 33,6%, ma comunque non significativo.
Durante la degenza in ICU/Surg il 6,6% dei pazienti ha ricevuto una terapia immunosoppressiva, il 25,3% una terapia steroidea, il 75,8% antibiotici e il 47,3% antibiotici ad “alto rischio”.
Dati simili sono stati riscontrati anche nelle IMWs: 4,2% per le terapia immunosoppressive, 36,1% per gli steroidi, 75,6 per gli antibiotici e 55,5% per gli antibiotici ad “alto rischio” (Tabella 4 Figura E) Il 62,6% dei pazienti ricoverati in ICU/Surg presentava una concomitante infezione batterica in atto rispetto al 63,9% delle medicine. (Tabella 4)
Figura E: Terapie durante la degenza.
Invece la differenza di casi di colite da Clostridium difficile impattava in modo significativo sulla Candidemia in medicina, infatti nel 10,4% dei pazienti internistici si aveva la colite contro il 2,2% dei pazienti ICU/Surg (p= 0,04) (Tabella 4)
Variabile Casistica globale (n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) p
Confronta ICU/Surg vs IMWs
Tp immunosoppressiva 11/210 (5,2%) 6/91 (6,6%) 5/119 (4,2%) 0,647 Tp steroidea durante la degenza 66/210 (31,4%) 23/91 (25,3%) 43/119 (36,1%) 0,126 Tp antibiotica durante degenza 159/210 (75,7%) 69/91 (75,8%) 90/119 (75,6%) 1,000 Tp antibiotiche ad “alto rischio” durante degenza
(glicopeptidi/aminoglicosidi/carbapenemici/pi p-taz) 109/210 (51,9%) 43/91 (47,3%) 66/119 (55,5%) 0,3 Concomitanti infezioni batteriche in atto 133/210 (63,3%) 57/91 (62.6%) 76/119 (63,9%) 0,969 Clostridium Difficile 14/205 (6,8%) 2/90 (2,2%) 12/115 (10,4%) 0,04
In entrambe le tipologie di reparto il 90,8% dei pazienti era portatore di device intravascolare: i CVC sono stati utilizzati nel 60% dei pazienti in ICU/Surg e nel 19,8% dei pazienti in IMWs.
I PICC invece sono stati usati nel 32,2% dei pazienti in ICU e nel 69,8% di quelli in IMWs (Tabella 5, Figura F).
Tabella 5:Device intravascolari e altri presidi.
Figura F: Device intravascolari.
Variabile Casistica globale (n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) p
Confronta ICU/Surg vs IMWs
Tipi di Device intravascolari <0.001 Nessun device intravascolare 19/206 (9,2%) 7/90 (7,8%) 12/116 (10,3%) CVC 77/206 (37,4%) 54/90 (60%) 23/116 (19,8%) PICC 110/206 (53,4%) 29/90 (32,2%) 81/116 (69,8%) Infusioni continue 150/210 (75,2%) 78/91 (85,7%) 80/119 (67,2%) 0,004 NPT 121/209 (57,9%) 48/91 (52,7%) 73/118 (61,9%) 0,237 SNG 88/210 (41,9%) 48/91 (52,7%) 40/119 (33,6%) 0,01 CV 170/210 (81%) 73/91 (80,2%) 97/119 (81,5%) 0.953
Considerando altri presidi posizionati ai pazienti in entrambe le tipologie di reparti troviamo nelle ICU il 85,7% di infusioni continue, il 52,7% di nutrizione parenterale, il 52,7% di sondino nasogastrico e 80,2% di catetere vescicale.
Nelle IMWs invece le infusioni continue sono state usate nel 67,2% dei casi, la NPT nel 61,9% il SNG nel 33,6% e i CV nel 81,5% (Tabella 5 Figura E)
Nei pazienti ricoverati in ICU/Surg si sono riscontrate percentuali interessanti di dialisi, chirurgia addominale e pancreatite, contro valori più bassi delle stesse nei pazienti ricoverati in IMWs (Tabella 6, Figura G)
Figura G: Dialisi, Chirurgia addominale e Pancreatite.
Per quanto riguarda il quadro clinico abbiamo in entrambe le tipologie di reparto percentuali simili di presenza di una temperatura corporea superiore a 37°C, presenza di SIRS, presenza di Sepsi e presenza di Sepsi grave/shock settico. (Tabella 6, Figura H)
Variabile Casistica globale (n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) p
Confronta ICU/Surg vs IMWs
Dialisi 13/209 (6,2%) 12/91 (13,2%) 1/118 (0.8%) <0,001 Chirurgia addominale 21/210 (10%) 16/91 (17,6%) 5/119 (4,2%) 0,001 Pancreatite 9/210 (4,3%) 9/91 (9,9%) 0/119 (0%) <0.001 TC °C 37,69 ± 1,14 37,73 ± 1,19 37,66 ± 1,10 0,665 Presenza di TC>37°C 142/210 (67,6%) 63/91 (69,2%) 79/119 (66,4%) 0,774 SIRS 95/210 (45,2%) 41/91 (45,1%) 54/119 (45,4%) 1,000 Sepsi 72/210 (34,3%) 30/91 (33%) 42/119 (35,3%) 0,837
Sepsi grave/shock settico 59/210 (28,1%) 26/91 (28,6%) 33/119 (27,7%) 1,000
Figura H: Clinica.
In entrambe le tipologie di reparto le emocolture avevano gli stessi tempi di positivizzazione con differenti intervalli d’inizio della terapia dal tempo di positivizzazione. Nelle ICU nel 11,1% dei casi non è stata eseguita terapia, il 46,9% dei pazienti ha ricevuto terapia entro 24 ore, l’ 11,1% entro 48 ore, il 14,8% entro 72 e il 16% dopo più di 72 ore. Nelle IMWs la percentuale di pazienti che non ha ricevuto terapia è maggiore (37,1%) , negli stessi reparti il 32,8% ha ricevuto terapia entro 24 ore, entro 48 il 12,9%, entro 72 ore il 6% e dopo 72 ore il 11,2% (Tabella 7)
Variabile Casistica globale (n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) p
Confronta ICU/Surg vs IMWs
∆T emocoltura positiva- inizio tp (gg) 2 [1-3] 2 [1-3] 2 [1-3] 0,65 ∆T emocoltura positiva- inizio tp (ore) 0.001 - Non eseguita terapia 24/197 (12,2%) 9/81 (11,1%) 43/116 (37,1%) - <24 ore 19/197 (9,6%) 38/81 (46,9%) 38/116 (32,8% - 24-48 ore 24/197 (12,2%) 9/81 (11,1%) 15/116 (12,9%) - 48-72 ore 19/197 (9,6%) 12/81 (14,8%) 7/116 (6,0%) - >72 ore 26/197 (13,2%) 13/81 (16%) 13/116 (11,2%)
In ICU/Surg al 38,5% dei pazienti è stata somministrata una terapia di tipo empirico, in IMWs è stata somministrata al 24,6%. Gli azoli sono stai i farmaci più utilizzati in ICU/Surg per questo tipo di terapia (31,9%), nel 6,6% dei casi sono state utilizzate echinocandine. Nelle IMWs il 23,7% dei pazienti ha ricevuto terapia empirica con azoli, lo 0,8% con echinocandine. (Tabella 8)
Variabile Casistica globale (n= 210) ICU/Surg (n= 91) IMWs (n= 119) p
Confronta ICU/Surg vs IMWs
Terapia empirica 64/209 (30,6%) 35/91 (38,5%) 29/118 (24,6%) 0,045 Molecola terapia empirica - Nessuna 145/209 (69,4%) 56/91 (61,5%) 89/118 (75,4%) - Azoli 57/209 (27,3%) 29/91 (31,9%) 28/118 (23,7%) - Echinocandine 7/209 (3,3%) 6/91 (6,6%) 1/118 (0,8%) Tp mirata <0.001 Nessuna 45/194 (23,2%) 08/75 (10,7%) 37/119 (31,1%) Azoli 88/194 (45,4%) 28/75 (37,3%) 60/119 (50,4%) Echinocandine 57/194 (29,4%) 35/75 (46,7%) 22/119 (18,5%) ampB 4/194 (2,1%) 4/75 (5,3%) 0/119 (0%)
Tabella 8: Terapia empirica e terapia mirata.
In ICU/Surg l’89,3% dei pazienti ha ricevuto una terapia mirata, basata maggiormente sull’utilizzo di echinocandine (46,7%) gli azoli sono stati utilizzati per il 37,3% dei pazienti, il 5,3% ha ricevuto una terapia con amfotericina B.
Nelle IMWs il 68,9% ha ricevuto terapia mirata, qui la tipologia di farmaco maggiormente utilizzata è rappresentata dagli azoli (50,4%), le echinocandine sono state usate nel 18,5% dei casi, non sono state utilizzate preparazioni di amfotericina B. (Tabella 8, Figura I)
Figura I: Terapia mirata.
Per quanto riguarda le percentuali di decesso sono stati riscontrati valori molto simili in entrambe le tipologie di reparto: 35,2% in ICU/Surg, 35,3% in IMWs. (Figura L)
Nella tabella 9 si mettono a confronto i dati delle terapie intensive pisane (gruppo ICU/Surg) con il benchmarking italiano per le ICU, rappresentato dal GIVITI. Si notano differenze prima di tutto nella numerosità dei nostri casi rispetto al GIVITI. Bisogna sottolineare che la nostra popolazione è mista tra UCI e chirurgia, ma almeno il 70% dei pazienti chirurgici è stato in terapia intensiva durante la degenza presa in esame.
Tabella 9: contronto ICU/surg con dati GIVITI (2012-2014)
Variabili Casistica candidemie Pisa ICU/Surg (2012-2014) Casistica GIVITI (2012-2014) n. pazienti 91 326 n. ICU 8 107 Sesso maschile 65,9 % 60,4% Età (anni) <17 1% 1,5% 17-45 5% 13,2% 46-64 22% 30,4% 66-75 19,7% 25,2% >75 17,5% 29,8% Provenienza paziente Reparti medici 13,2 % 25,9 % Reparti chirurgici/ICU 24,2 % 49,4 % Degenza ospedaliera 41 gg 49,6 gg Mortalità in ICU 35,2% 35,3% SIRS 45,1 % 21,2% Sepsi grave/shock settico 28,6% 78,8 %
5 DISCUSSIONE
La candidemia è una patologia sempre più frequente. Mentre negli anni ’90 era appannaggio principalmente delle ICU [138], negli ultimi annisi è avuto uno switch verso le medicine interne. Questo ha portato ad un aumento relativo di coscienza degli internisti ma ha ingenerato negli intensivisti una sotto-valutazione del problema. Come mostrato da Tascini et al. le candidemie a Pisa se viste in percentuale sono molto frequenti in medicina perché vi avvengono molti più ricoveri e di malati sempre più fragili ma se si misura l’incidenza per 10.000 giorni ricovero, sia in ICU sia in medicina si hanno le stesse incidenze (10/10.000 gg di ricovero).[139]
Un elevato punteggio nello score APACHE II, che riflette la gravità e la criticità dello stato patologico di base dei pazienti, rappresenta un fattore importante di rischio per lo sviluppo di infezioni ematiche da Candida spp. [22, 40]. In entrambi i sottogruppi di pazienti i valori dello score APACHE II, appaiono elevati e senza mostrare una differenza statisticamente significativa (ICU/Surg 10,74 ± 4,68 vs IMWs 11,80 ± 4,05); tuttavia, a differenza di quanto emerso dallo studio di Bassetti et al., è nelle Terapie Intensive che si trovano i pazienti più critici e a mostrarlo è il SOFA score di 4,41 ± 2,03 riscontrato in ICU/Surg vs 2,57 ± 2,34 delle IMWs (p<0,001) [140]. Analoghe considerazioni possono essere fatte per il Charlson’s score, che permette di valutare lo stato patologico di base del paziente sulla base dell’età e delle comorbidità [134]; in questo caso, come per APACHE II, i valori riscontrati non mostrano significative differenze tra i due gruppi (ICU/Surg 6,56 ± 3,23 vs IMWs 7,22 ± 2,56).
La differenza di degenza media è compatibile con le diverse tipologie di reparto; riscontriamo infatti una degenza significativamente maggiore nei pazienti ricoverati in ICU/surg (mediana 41 giorni [26-69]) rispetto ai pazienti ricoverati in IMWs (mediana 12 giorni [7-22]). Con l’aumentare della durata della degenza aumenta il rischio di contrarre un’infezione ematica da Candida spp, in quanto aumenta il rischio di trasmissione tra pazienti e di colonizzazione; essendo la durata media della degenza nettamente superiore nei reparti di Terapia Intensiva, è in questo setting che questo fattore gioca un ruolo fondamentale. Infatti anche la colonizzazione multifocale da Candida spp risulta maggiore nel gruppo ICU/Surg (46,2% vs 27,1% in IMWs, p<0,001) [22, 141-143]
Per quanto riguarda la distribuzione delle specie, nel nostro studio la prevalenza di C. albicans è coerente con i dati in letteratura a livello mondiale [26], attestandosi, nella popolazione generale, al 52,2% (ICU/surg 55,6% vs 49,6% in IMWs). Questo dato è in perfetta analogia con i dati di lavori esclusivamente italiani [140] che riportano percentuali attorno al 50%.
Nell’ambito delle Terapie Intensive abbiamo riscontrato, che i precedenti interventi chirurgici, soprattutto in caso di chirurgia addominale, aumentano il rischio di sviluppare infezioni ematiche da Candida spp. (17,6% in ICU/Surg vs 4,2% in IMWs, p< 0,001); questo dato è in linea con la letteratura che mostra anche che tale rischio aumenta soprattutto in quei pazienti in cui, dopo l’intervento, è stato posizionato un catetere a tre vie. [22, 144]
Rispetto alle medicine, i malati in ICU/Surg hanno più CVC rispetto ai PICC. Questi ultimi sono aumentati negli ultimi anni in medicina, specie per permettere una rapida dimissione ed inoltre per effettuare infusioni e nutrizione parenterale nel territorio. Le setticemie da Candida spp correlate
al PICC possono essere molto gravi, perché se si forma un trombo questo di solito è molto lungo e contiene più microorganismi rispetto ad un trombo su di un CVC. Questa può essere una spiegazione del perché le candidemia PICC-relate hanno più shock settici rispetto a quelle del CVC. [145]
La presenza del PICC spiega perché molti malati provengano dal domicilio, questo dato che differisce moltissimo anche dalla casistica GIVITI potrebbe essere la spiegazione per le medicine, per le ICU/Surg questo è più difficile da interpretare, se non come rientro di malati chirurgici complicati.
È da sottilineare comunque che nonostante i pazienti del nosocomio pisano provangano nella maggior parte dei casi dal proprio domicilio (ICU/Surg 56,6% vs 63% in IMWs), le emocolture si positivizzano per Candida spp. dopo una mediana di 22 giorni in terapia intensiva, rappresentando quindi delle LOC, che infatti risultano del 73,3% in ICU/Surg.
Questo dato differenzia i pazienti ricoverati in terapia intensiva dai pazienti internistici, che invece sviluppano più spesso EOC (73,1%) e hanno una mediana di 4 giorni nello sviluppare una candidemia dal momento del ricovero; questo dato fa pensare che probabilmente i pazienti internistici, a differenza dei pazienti ricoverati in ICU/Surg arrivano dal domicilio già con una infezione da Candida spp, come ipotizzato da Tascini et al. in un recente studio, che mostra come il PICC sia una variabile predominante nei pazienti con candidemia, ricoverati nei reparti di medicina interna, e come questo presidio sia in relazione alla comparsa precoce (<48 ore dal ricovero, VEOC) della setticemia da
Candida spp. [81]
L’altro dato importante, anche se non significativo è che in ICU/Surg si fanno meno parenterali che in medicina (52,7% in ICU/Surg vs 61,9% in IMWs).
L’importanza della NPT è sostenuta da Luzzati et al. in uno studio condotto dal 2008 al 2011, in cui si attribuisce a questo presidio un ruolo principale nello sviluppo della Candidemia, soprattutto se protratta per oltre 4 giorni [137].
L’uso improprio della parenterale nei malati medici potrebbe essere un pabulum per la candidemia: I) la candida vive meglio nei lipidi della parenterale dato che da un lato, il glucosio presente in queste formulazioni favorisce la produzione di biofilm da parte di varie specie di Candida [146, 147], dall’altro la presenza in queste soluzioni di emulsioni lipidiche aiuta questo processo [148]; II) la parenterale riduce i villi intestinali e facilita la traslocazione intestinale di batteri e candida. Il blocco della peristalsi che segue la mancanza di alimentazione enterale probabilmente determina l’alterazione delle funzioni di barriera dell’epitelio intestinale con una facilitazione alla traslocazione nel torrente ematico del germe, saprofita dell’intestino. [149]
Nelle terapie intensive e nelle chirurgie si tende oramai ad evitare quasi completamente l’uso della parenterale totale o periferica [150], invece purtroppo l’abuso della alimentazione parenterale si ha ancora nei reparti di medicina interna. Luzzati recentemente ha confermato che anche la parenterale periferica è un fattore di rischio per la candidemia [137]. Forme gravi di pancreatite acuta sono associate con un rischio significativo di sviluppare infezioni da Candida spp. a patogenesi multifattoriale: concorrono infatti alterazioni della barriera intestinale che permettono la traslocazione, disfunzioni immunitarie e virulenza della specie [151, 152]; anche nel nostro studio riscontriamo un numero di pancreatiti superiore nel gruppo ICU/Surg (9,9%), mentre nessun caso nelle IMWs.
Anche l’emodialisi, come le altre procedure di emofiltrazione, rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di candidemia [22, 144, 153]; i nostri dati mostrano un numero significativamente maggiore di dialisi nei pazienti appartenenti al gruppo ICU/Surg (13,2 % vs 0,8% in IMWs, p<0,001)
