Epidemiologia e caratteristiche delle patologie HPV associate

(1)

Epidemiologia e caratteristiche

delle patologie HPV associate

D. Minucci

UOC Ostetricia e Ginecologia Azienda Ospedale Universit

UOC Ostetricia e Ginecologia Azienda Ospedale Universitàà PadovaPadova

Convegno Regionale

“

“Strategia per lStrategia per l’’offerta attiva del vaccino contro lofferta attiva del vaccino contro l’’infezione da HPV nel infezione da HPV nel Veneto

Veneto””

Venezia 30 ottobre 2007

(2)

460 BC

Verruche Genitali definite come condilomi1

25 AD

Tre tipi di verruca identificati1

1842

Natura ‘venerea’ del carcinoma

cervicale1

1891

Natura infettiva delle comuni verruche1

1907

Natura virale delle verruche cutanee1 1949 Particelle di HPV nelle verruche cutanee (EM)1 1965 Caratterizzazione strutturale e

molecolare del DNA di HPV dalle verruche cutanee1 1962/1967 Gruppo del papovavirus umano1 1975 Ipotesi su HPV come potenziale causa di carcinoma cervicale1 1976–77 Diversità dei tipi di HPV1 1979 Sistema per la classificazione di HPV1 1983 HPV 16 nel carcinoma cervicale2 1984 HPV 18 nel carcinoma cervicale2 1992 Produzione di VLP dal’autoassemblaggio di L1 e L21 2006 Disponibilità dei vaccini HPV1 1999 HPV nel 99.7% dei carcinomi cervicali 3

1.Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.1–10; 2. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: From basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002;2:342–350. 3. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12–19.

Pietre miliari

(3)

Albero

filogenetico

papillomavirus

7 3 14 15 5 6 2 13 1 Species 8 10 9 11 4 4 1 2 3 Deltapapillomavirus Betapapillomavirus 1 10 4 5 8 7 6 9 2 3 Epsilonpapillomavirus Thetapapillomavirus Zetapapillomavirus Betapapillomavirus Etapapillomavirus Iotapapillomavirus Xipapillomavirus Kappapapillomavirus Mupapillomavirus Lambdapapillomavirus Nupapillomavirus Omikronpapillomavirus Papillomavirus Taxonomy

Adapted from de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR et al. Classification of papillomaviruses. Virology 2004;324:17–27.

(4)

HPV - Punti chiave

•

• Ad oggi sono stati isolati circa 200 tipi di HPV, a

Ad oggi sono stati isolati circa 200 tipi di HPV, a

ciascuno dei quali

è

stato assegnato un numero

identificativo (es.: HPV

-

1,HPV

-

2).

•

• Alcuni a tropismo animale, la maggior parte a tropismo

Alcuni a tropismo animale, la maggior parte a tropismo

umano

•

• I tipi di HPV che provocano infezioni del tratto genitale

I tipi di HPV che provocano infezioni del tratto genitale

sono circa 40, alcuni a basso rischio

oncogenico

, altri ad

alto rischio.

•

• 15 tipi di HPV sono implicati nello sviluppo del

15 tipi di HPV sono implicati nello sviluppo del

carcinoma alla cervice uterina.

(5)

HPV: Ciclo vitale

•

• Il

Il

Papillomavirus

Umano si replica all

’

interno

dell

’

epitelio squamoso stratificato.

•

• Penetra nell

Penetra nell

’

epitelio attraverso microabrasioni e

raggiunge, infettandole, le cellule dello strato basale.

•

• E

E

’

in grado di sfruttare la differenziazione cellulare per

regolare la propria

(6)

Patologie HPV associate

I tipi di HPV si suddividono, in base ai siti del DNA

a cui sono affini, e quindi alle modificazioni che

possono provocare, in :

–

– ““a basso rischioa basso rischio””, che danno luogo a , che danno luogo a manifestazioni manifestazioni cliniche

cliniche, come i, come i condilomicondilomi genitali, le verruche, la genitali, le verruche, la papillomatosi

papillomatosi laringea, ecc. laringea, ecc. –

– ““ad alto rischioad alto rischio””, che danno luogo a , che danno luogo a manifestazioni manifestazioni subcliniche

subcliniche e sono implicati nella e sono implicati nella carcinogenesicarcinogenesi dei dei tumori del collo dell

(7)

Tipi di HPV a localizzazione mucosale (circa 35) e

patologie associate

1 Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001;11:598–603); 2) Clifford GM abstract 237 21st International Papillomavirus Conference 2004; 3) Feoli-Fonseca et al. J Med Virol. 2001;63:284–292; 4) Koutsky L The American Journal of Medicine;102,3-8, 1997;

5)Muñoz N. N Engl J Med 348;518-27, 2003

Patologie

associate

TIPI VIRUS

16, 18 •70% di carcinomi cervicali5 •70% di CIN 2&3 •70% di carcinomi ano-genitali •~70% VIN, VaIN, AIN 2 & 3 •25% CIN1 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66 Elevato rischio oncogeno 6, 11

•90% dei condilomi genitali 1

• Lesioni cervicali CIN 1 (da 4 a 25%)2-4

• Papillomatosi respiratoria ricorrente

(JORRP)

6, 11, 42, 43, 44, 55+

Basso rischio oncogeno

(8)

HPV: trasmissione

Contatto

Contatto sessualesessuale •

• RapportiRapporti sessualisessuali11

•

• GenitaleGenitale--genitalegenitale, , manualemanuale--genitalegenitale, , oraleorale--genitalegenitale22––44

•

• LL’’infezioneinfezione genitalegenitale dada HPV HPV nellenelle virgovirgo èè rararara, ma , ma puòpuò essereessere conseguenza

conseguenza didi rapportirapporti non non penetrativipenetrativi..22

•

• Il condom Il condom puòpuò ridurreridurre ilil rischiorischio didi trasmissionetrasmissione, ma non , ma non èè completamente

completamente protettivoprotettivo..22

Vie

Vie didi trasmissionetrasmissione non non sessualisessuali •

• MadreMadre--nascituronascituro ((trasmissionetrasmissione verticaleverticale; ; rararara))55

•

• FomitesFomites (e.g. (e.g. indumentiindumenti intimiintimi, , guantiguanti chirurgicichirurgici, , strumentistrumenti per per prelievo

(9)

Storia naturale infezione HPV

•

• ~ 75%~ 75% della della

popolazione entra

popolazione entra inin contatto

contatto concon ll’’HPV HPV nel corso della

nel corso della vitavita

Entro 3 anni vengono

eliminati: eliminati:

90% HPV basso rischio90% HPV basso rischio

70% HPV alto rischio70% HPV alto rischio

Ho GY

Ho GY etetal, NEJM 1998; 338:423al, NEJM 1998; 338:423--428428 Moscicki

(10)

Infezioni HPV negli Stati Uniti

uomini e donne 15-49 anni

(Kousky et al Am J Med 1997) 25% 1% 4% 10% 60% non infettati condilomi lesioni subcliniche test HPV + anticorpi anti HPV +, test HPV

(11)

(12)

Incidenza dell’infezione da HPV

secondo l’età

(Myers,2000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24-29 30-49 > 50 età in c id e n z a

(13)

Prevalence of cervical HPV-DNA by age and HPV types IARC, 1995-2002 TOTAL 0 5 10 15 20 25 30 35 <25 25-34 35-44 45-54 55-64 65&+ Age % IARC

IARC--FISFIS--20032003

High

(14)

Prevalence of cervical HPV-DNA by age and HPV types IARC, 1995-2002

alto rischio basso rischio

KOREA 0 5 10 15 20 25 30 35 <25 25-34 35-44 45-54 55-64 65&+ Age % ITALY 0 5 10 15 20 25 30 35 <25 25-34 35-44 45-54 55-64 65&+ Age % IARC-FIS-2003 SPAIN 0 5 10 15 20 25 30 35 <25 25-34 35-44 45-54 55-64 65&+ Age % NIGERIA 0 5 10 15 20 25 30 35 <25 25-34 35-44 45-54 55-64 65&+ Age %

(15)

Condilomi

(16)

Sexually transmitted diseases cases reported in Italy (1991-1996)

0 6 Lynphogranuloma venereum 0 5 Chancroid 0,8 135 Gonococcal cervicitis 4,8 809 Chlamydia cervicitis 5,3 882 Trichomonas vaginitis 2,0 327

Syphilis I-II (early < 2 years)

2,0 328 Pediculosis 4,6 766 Genital herpes 8,2 1372 Latent syphilis 48,1% 7992 Non-specific vaginitis 21,5 3576 Genital warts % N° STD (women)

(17)

Infezioni e lesioni genitali HPV correlate

in Europa

225000

80000

HPV 6 HPV 6--1111 correlati correlati

200000

112000

25000

HPV16 HPV16--18 18 correlati correlati

8,2% donne 25

-64 anni

-

64 anni

Infezione HPV

250000

Condilomi

554000

Lesioni basso

grado

30000

163000

Lesioni alto grado

2000

33400

Carcinoma

invasivo

Vulva

vagina

Cervice

(18)

Condilomi floridi: sede

Area genitale:

• Cervice

• Vagina

• Vulva

• Uretra

• Perineo

• Ano

Possibili localizzazioni

extragenitali

• Congiuntiva

• Naso

• Bocca

• Laringe

(19)

(20)

Effetto cancerogeno dell’HPV

•

• LL’’infezione da HPV può trasformare una normale cellula infezione da HPV può trasformare una normale cellula dell

dell’’epitelio cervicale in una cellula tumorale.epitelio cervicale in una cellula tumorale. •

• Il passaggio chiave in questo processo Il passaggio chiave in questo processo èè ll’’integrazione del DNA integrazione del DNA virale nel

virale nel genomagenoma della cellula ospite.della cellula ospite. •

• IlIl genomagenoma delldell’’ HPV HPV èè circolare: per essere integrato nel DNA circolare: per essere integrato nel DNA della cellula ospite si rompe in corrispondenza del gene E2, che

della cellula ospite si rompe in corrispondenza del gene E2, che

viene danneggiato in modo permanente. Questo fatto

viene danneggiato in modo permanente. Questo fatto èè molto molto importante, in quanto E2 ha la funzione di limitare la produzion

importante, in quanto E2 ha la funzione di limitare la produzione e di E6 ed E7.

di E6 ed E7.

•

• In assenza della proteina E2,la produzione di E6 ed E7 aumenta iIn assenza della proteina E2,la produzione di E6 ed E7 aumenta in n modo notevole: elevati livelli di queste proteine determinano un

modo notevole: elevati livelli di queste proteine determinano un

elevato tasso di divisione cellulare nell

elevato tasso di divisione cellulare nell’’epitelio cervicale e epitelio cervicale e aumentano le probabilit

(21)

La

prevalenza

di

DNA HPV in

pi

ù

di

_di

1.000

1.000 biopsie

biopsie

di

cancro

del

collo

dell

’

utero

effettuate

in 22

Paesi

era

pari

al 99.7%

11

HPV

rappresenta

una

causa

NECESSARIA del

Cancro

del

Collo

dell

’

Utero

11

1.

1. WalboomersWalboomersJM, Jacobs MV, JM, Jacobs MV, ManosManosMM et al. Human MM et al. Human papillomaviruspapillomavirusis a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J J PatholPathol 1999;189:121999;189:12––19.19.

HPV e Carcinoma

(22)

INFEZIONE HPV

INFEZIONE HPV Infezione persistente HPV alto rischio / progressioneInfezione persistente HPV alto rischio / progressione Epitelio normale

Epitelio normale attivazione attivazione protooncogeniprotooncogeni perdita dei geni soppressori perdita dei geni soppressori

attivit

attivitàà telomerasicatelomerasica

lesioni

lesioni CIN 1CIN 1 CIN 2CIN 2 CIN 3 Carcinoma invasivoCIN 3 Carcinoma invasivo (20%)

(20%) ++ 13 anni13 anni Clearance

Clearance HPVHPV

La scomparsa dell

La scomparsa dell’’HPV e la regressione del CIN dipendono da:HPV e la regressione del CIN dipendono da:

--grado CINgrado CIN

--stato immunitariostato immunitario

--caratteristiche HPV caratteristiche HPV

Non lesioni (>80%) Non lesioni (>80%)

Infezione da HPV e patogenesi del

carcinoma cervicale

(23)

HPV e carcinoma cervicale

•

• HPV HPV èè stato rilevato nel stato rilevato nel

99,7% dei casi di 99,7% dei casi di cervicocarcinoma cervicocarcinoma ( (WalboomersWalboomers,1999),1999) •

• Solo lSolo l’’1% delle donne 1% delle donne

positive per HPV ad alto positive per HPV ad alto rischio sviluppano un rischio sviluppano un cervicocarcinoma cervicocarcinoma ( (JoseffsonJoseffson, 2000), 2000) •

• La persistenza di un tipo La persistenza di un tipo

di HPV

di HPV oncogenicooncogenico èè

fortemente collegata alle fortemente collegata alle lesioni precancerose ed lesioni precancerose ed al rischio di

al rischio di invasivitinvasivitàà

•

• PiPiùù di 120 tipi di HPVdi 120 tipi di HPV

•

• 40 tipi con tropismo ano40 tipi con tropismo ano- -genitale

genitale

•

• Circa 15 sono Circa 15 sono oncogenicioncogenici

( 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, ( 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58,59, 66, 68, 51,52, 56, 58,59, 66, 68, …….).)

(24)

**Prevalenza di HPV*, LSIL, HSIL in**

relazione all

’

et

à

da da MyersMyers, 2000, 2000 (

(*DNAHPV+ con citologia normale ** diagnosi istologica)*DNAHPV+ con citologia normale ** diagnosi istologica)

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 15 21 27 33 39 45 51 57 63 69 75 81 età p re v a le n z a HPV LSIL HSIL

(25)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-60 Age group Serie1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-60 age group % H C II p o s it iv e

STUDIO NTCC

(Ronco (Ronco et et al)al)

Proporzione di donne positive al test HC2 per gruppo di età

FASE 1 22813 DONNE

(26)

Positivit

à

per HPV 16

-

18 e 6

-

11 in

donne di et

à

23

23 -

-

26 anni

(studio FUTURE)(studio FUTURE)

0,2 2,4 75,4 21,1 0 10 20 30 40 50 60 70 80

tutti e quattro i tipi 16 e 18

16 o 18

(27)

Principali eventi della

carcinogenesi

cervicale

•

• 9% della popolazione 9% della popolazione sottoposta a screening

sottoposta a screening èè

positiva per HPV DNA alto

rischio (9000/100.000)

•

• CIN 3 = CIN 3 = ~~11‰‰ della della

popolazione sottoposta a

screening (100/100.000)

•

• Carcinoma cervicale: Carcinoma cervicale: 8/100.000 donne/anno 8/100.000 donne/anno 9000 100 ₈ 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 HPV CIN 3 Cancro

(28)

1. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0 IARC Cancer-Base No.5. Lyon. IARC Press, 2004.

< 9.4 < 17.2 < 23.6 < 33.7 < 82.6 Incidenza standardizzata per l’età per 100,000 persone/anno

Incidenza di carcinoma cervicale standardizzata per l’età nel 2002

Il carcinoma

Il carcinoma cervicale cervicale èè presente nelle donne di ogni paesepresente nelle donne di ogni paese Nel mondo

Nel mondo:: 2°2° per incidenza per incidenza e 3e 3°°per per mortalitmortalitàà In Italia:

In Italia: 9°9° per incidenza per incidenza e 13e 13°° per mortalitper mortalità, ma 2à, ma 2°° per per frequenza tra frequenza tra le le donne di

(29)

Incidenza

del

cancro

in

Europa

per

organo

donne

15

15 -

-

44

44 anni

anni

Europa = 25 stati membri più Islanda, Norvegia ed Svizzera. Ferlay et al, editors. Globocan 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0 IARC Cancer-Base No.5. Lyon. IARC Press, 2001.

Dopo

Dopo ilil carcinoma carcinoma delladella mammellamammella, , ilil carcinoma carcinoma cervicalecervicale èè la la neoplasia

neoplasia pipiùù diffusadiffusa tratra le le donnedonne EuropeeEuropee didi etetàà compresacompresa tratra 15 15 e 44 e 44 annianni Cervice uterina Mammella Melanoma cutaneo Ovaie Colon retto Malattia di Hodgkin Tiroide Cervello SNC

Linfoma non Hodgkin Stomaco

Leucemia

Corpo dell’utero Polmone

(30)

Impatto HPV in Italia

(dati screening 2004)(dati screening 2004)

Franceschi S. GISCI 2006

1700

Decessi/anno

3500

Nuovi casi

ca

cervice/anno

14700 (0,26%)

HSIL

47000 (0,83%)

LSIL

92000 (1,26%)

ASCUS

5

(31)

Carcinoma cervice in Italia

–

_–

2002

₂₀₀₂

(tasso X 100.000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ incidenza mortalità

(32)

(33)

Clifford GM, Smith JS, Plummer M et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63–73.

Prevalenza tipo-specifica di HPV in Europa in 2733 casi di carcinoma squamocellulare e di carcinoma cervicale non specificato:

Meta-analisi di 32 studi Europa Tipo di HPV % d i tu tt i i c a s i

(34)

TIPIZZAZIONE CARCINOMI

CERVICALI

casi operati a PD e VI negli anni 1997-1999 44/45 HPV positivi (97.8%) 0 5 10 15 20 25 30 35 HPV 16 HPV 18 HPV 33 HPV 35 HPV 45 HPV 51 HPV 56 HPV 58

(35)

(36)

16 16 45 45 52 52 58 58 59 59 56 56 68 68 11 11 18 18 31 31 33 33 35 35 51 51 73 73 6 6 X X†† 5000 5000 1000 1000 500 500 100 100 50 50 10 10 5 5 1 1 0.5 0.5 0.1 0.1 Odds Ratio (adattata per età e per centro)

T ip i d iH P V

Studi IARC di caso-controllo

■ _{Il rischio relativo (odds ratio)}

di associazione di HPV e cancro del collo dell’utero è molto alto, ad es. HPV 16 tra 280 e 680 (95% IC)1

■ _{A confronto con il rischio}

relativo di associazione di sigarette* e carcinoma

polmonare che varia tra 4 e 182

*sigarette = >30 sigarette al giorno †_{denota una positività HPV aspecifica. 1. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical}

cancer. N Eng J Med 2003;348:518–527. 2. Khuder SA. Effect of cigarette smoking on major histological types of lung cancer: A meta analysis. Lung Cancer 2001;31:139–148.

Rischio

Rischio didi cancrocancro del del collocollo dell

dell’’uteroutero squamososquamoso, , secondosecondo i tipi i tipi di

(37)

Infezioni e lesioni genitali HPV correlate

in Europa

225000

80000

HPV 6 HPV 6--1111 correlati correlati

200000

112000

25000

HPV16 HPV16--18 18 correlati correlati

8,2% donne 25

-64 anni

-

64 anni

Infezione HPV

250000

Condilomi

554000

Lesioni basso

grado

30000

163000

Lesioni alto grado

2000

33400

Carcinoma

invasivo

Vulva

vagina

Cervice

(38)

Distribuzione dei tipi di HPV

(% sul totale dei casi HPV+)

54.3% 54.3% 12.6% 12.6% 4.2% 4.2% 1.0% 1.0% 0.7% 0.7% 3.0% 3.0% / / / / / / / / 45.0% 45.0% 7.1% 7.1% 8.8% 8.8% 4.4% 4.4% 3.0% 3.0% 6.9% 6.9% / / / / / / / / 26.6% 26.6% 8.6% 8.6% 11.7% 11.7% 5.9% 5.9% 9.7% 9.7% 8.5% 8.5% 8.1% 8.1% / / 10.1% 10.1% / / 19.7% 19.7% 7.2% 7.2% 7.5% 7.5% 5.9% 5.9% 7.1% 7.1% 7.6% 7.6% 1.4% 1.4% 9.4% 9.4% 1.2% 1.2% 6.2% 6.2% HPV 16 HPV 16 HPV 18 HPV 18 HPV 31 HPV 31 HPV 35 HPV 35 HPV 56 HPV 56 HPV 58 HPV 58 HPV 6 HPV 6 HPV 42 HPV 42 HPV 53 HPV 53 HPV 81 HPV 81 SCC SCC 4.338 casi 4.338 casi HSIL HSIL 8.594 casi 8.594 casi LSIL LSIL 8.308 donne 8.308 donne Pap neg Pap neg.. 15.613 donne 15.613 donne Tipo HPV Tipo HPV

Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev 2005;14:1157-64; Br J Cancer 2003;89:101-5.

(39)

INFEZIONE HPV

INFEZIONE HPV Infezione persistente HPV alto rischio / progressioneInfezione persistente HPV alto rischio / progressione Epitelio normale

Epitelio normale attivazione attivazione protooncogeniprotooncogeni perdita dei geni soppressori perdita dei geni soppressori

attivit

attivitàà telomerasicatelomerasica

lesioni

lesioni CIN 1CIN 1 CIN 2CIN 2 CIN 3 Carcinoma invasivoCIN 3 Carcinoma invasivo (20%)

(20%) ++ 13 anni13 anni Clearance

Clearance HPVHPV

La scomparsa dell

La scomparsa dell’’HPV e la regressione del CIN dipendono da:HPV e la regressione del CIN dipendono da:

--grado CINgrado CIN

--stato immunitariostato immunitario

--caratteristiche HPV caratteristiche HPV

Non lesioni (>80%) Non lesioni (>80%)

Infezione da HPV e patogenesi del

carcinoma cervicale

(40)

Distribuzione dei tipi di HPV

(% sul totale dei casi HPV+)

Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev 2005;14:1157-64; Br J Cancer 2003;89:101-5. 0 10 20 30 40 50 60 70 80

Pap neg. LSIL HSIL Ca sq. Inv.

HPV 16 e 18

HPV 31, 35, 56, 58, 6, 42, 53, 81

(41)

altri carcinomi HPV correlati…..

………. oltre le cervice uterina

(42)

Carcinomi HPV correlati

cheratinizzanti

basaloidi

cheratinizzanti

basaloidi

<10

60

60 -

-

90

90 Pene

Pene

3

3 -

-

23

23 Cavit

Cavit

à

orale

12

12 -

-

36

36 Orofaringe

Orofaringe

88

88 -

-

94

94 Ano

Ano

< 10

60

60 -

-

90

90 Vulva

Vulva

64

64 -

-

91

91 Vagina

Vagina

100

100 Cervice

Cervice

% HPV correlati

Carcinomi

(43)

POSITIVITA’ PER HPV IN CARCINOMI UMANI

ANOGENITALI E NON-ANOGENITALI

~100% >50% <10% >50% <10% ~40% ~90% ~25% ~70% 16, 18, 31, 33, 35, 39… 16, 18 16 16, 18 16 16, 18 16, 18 16, 18, 33 16 Cervice Vulva basaloide, “warty” cheratinizzante Pene basaloide, “warty” cheratinizzante Vagina Ano

Cavità orale e tonsille Letto ungueale Percentuale HPV-positivi Tipo di HPV associato Sede

(44)