Insufficienza Epatica Acuta e indicazioni al Trapianto di Fegato

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(1)COME RICONOSCERE IL PAZIENTE CON INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) E QUALI SONO LE INDICAZIONI AL TRAPIANTO DI FEGATO?. Antonio Grieco Istituto Medicina Interna –UCSC Roma.

(2) Agenda  Insufficienza epatica acuta (ALF).  Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF). ?? Quando  Indicazione al trapianto di       Quando Indicazione al trapianto di fegato (OLT).

(3) INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA.  SINDROME CLINICO LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA IMPROVVISA INSUFFICIENZA EPATICA IN UN SOGGETTO SENZA STORIA CLINICA DI PATOLOGIA EPATICA PREESISTENTE.

(4) Insufficienza epatica acuta Presenza contemporanea di: ese a co e po a ea d • alterazioni della coagulazione (INR≥ 1,5) . iin paziente non in terapia anticoagulante e senza     i t i t i ti l t altre lt cause di coagulopatia; encefalopatia epatica acuta; • encefalopatia epatica acuta; TIMING Insufficienza epatica iperacuta o fulminante  (< 7 giorni) Insufficienza epatica acuta                            (7‐21 giorni) Insufficienza epatica subacuta o subfulminant  (>4 ‐12 settimane). •Progress in Liver Diseases. Nex York: Grune & Stratton 1970, Patton,2012.

(5) Insufficienza epatica acuta.

(6) Insufficienza epatica acuta EPIDEMIOLOGIA. US circa 2000 casi/anno ALF US  circa 2000 casi/anno ALF. Italia. Tossicità da farmaci Epatiti virali Epatiti autoimmuni Epatiti autoimmuni Shock/ipoperfusione Causa non nota (20%). Non esiste un sistema di monitoraggio ALF Non esiste un sistema di monitoraggio ALF DATI: SEIEVA (Sistema di sorveglianza delle epatiti acute; solo dati di mortalità); CNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati sui CNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati sui decessi né sulle guarigioni spontanee); ISTAT (non attendibili per problemi di codifica); Centri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette di Centri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette di popolazione).

(7) Insufficienza epatica acuta CAUSE. ITALIA Dati Centro di Riferimento  per le Epatiti Fulminanti, AO D. Cotrugno Napoli Cotrugno, Napoli 1997‐2005. Altro 9%. Criptogenica 10%. USA. HBV 51%. n=82 2007.

(8) Lee W , AASLD 2009 Lee W , AASLD 2009.

(9) Tossicità acuta'da acuta da acetaminofene in ospedale U.S.A. (d S hi (da Schiot FV et al. N Eng J M 337:1112, 1997) l 33 2 99 ). 70%. evento non volontario30% Suicidi 70%. 30%.

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(11) APAP > 6‐8 g unica dose.

(12) FATTORI DI RISCHIO. STARVATION. ALCOHOL. +. -.

(13) Insufficienza epatica p acuta TOSSICITA’ DA FARMACI TOSSICITA’ DA FARMACI danno IDIOSINCRATICO che insorge per lo più entro 6 mesi dall’inizio del farmaco/erbe/ integratori 9 Ottenere informazioni dettagliate (inizio durata 9. Ottenere informazioni dettagliate (inizio, durata, dosi ingerite) relative a tutte le sostanze (farmaci/erbe/integratori) prescritte e non prescritte (III). (III) 10. Determinare il contenuto dei medicamenti non prescritti quando possibile (III). 11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i 11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i medicamenti non necessari (III)..

(14) Insufficienza epatica acuta per Steatosi epatica massiva dal mefloquina con risoluzione spontanea Grieco & Gasbarrini, Lancet 1999.

(15) Insufficienza epatica acuta : caratteristiche cliniche ed etiologia ALF STUDY GROUP 1147 CASI ( lee 2011). Tasso di morte complessivo attuale 30% vs 80% nell’era pre‐trapianto.

(16) Insufficienza epatica acuta DIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE • ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine) ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine) • ESAME FISICO (valutazione stato mentale                    encefalopatia epatica; ( p p ; •escludere segni di epatopatia cronica preesistente            no ALF; escludere Insufficienza cardiaca congestizia, neoplasie) • Esami laboratoristico‐ strumentali • Biopsia epatica ( nei casi sospetti di epatite autoimmune, linfoma, infiltrazione metastatica, infezione da Herpes simplex, causa non nota): se coagulopatia severa transgiugulare.

(17) Insufficienza epatica acuta GESTIONE INTENSIVA (II‐2,III) (III). (II 2 III) (II‐2,III). (I,III) (III). (II‐2,III). (III) (II‐1,III). (III) (III). (I). (III) (III) (III) (I) (I). (III).

(18) Insufficienza epatica acuta DIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE. Neurologo Neurochirurgo Epatologo. Approccio Multidisciplinare Intensivista. Nefrologo Chirurgo dei g Trapianti.

(19) Insufficienza epatica acuta VALUTAZIONE STATO DI COSCIENZA • EDEMA CEREBRALE ED •IPERTENSIONE INTRACRANICA (IIC). Disturbi osmotici. Patogenesi. Alterazioni del flusso cerebrale. Metaboliti Tossici. Infezione/ Infiammazione. SEGNI CLINICI ( non sempre presenti/tardivi) Ipertensione Bradicardia Respiro irregolare Dilatazione pupillare Decerebrazione. • ENCEFALOPATIA       EPATICA. Triade di Cusching. AMMONIO IL RISCHIO DI EDEMA CEREBRALE E  IIC CORRELA CON IL GRADO DI ENCEFALOPATIA EPATICA.

(20) Insufficienza epatica acuta VALUTAZIONE ENCEFALOPATIA. Rischio edema cerebrale. raro raro 25‐35% 65‐75%. RICOVERO IN  TERAPIA INTENSIVA. Modificato da J Jepatol 2012; supp 1.

(21) Insufficienza epatica acuta Score di PROGNOSI Score di PROGNOSI KING’S COLLEGE CRITERIA SCORE. APACHE II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) SCORE.

(22) Insufficienza epatica acuta TERAPIE SPECIFICHE TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO DOSE DIPENDENTE 4. Per i pazienti con ultima dose assunta entro 4 ore dalla presentazione somministrare carbone attivo e poi iniziare N‐Acetilcisteina (NAC) (I). 5. Iniziare NAC rapidamente in tutti i pazienti in cui i livelli di paracetamolo ingerito, i livelli di farmaco nel siero  o le transaminasi indicano un danno epatico rapidamente progressivo (II‐1). 6. NAC può essere utilizzata nei casi si IEA in cui si sospetta ingestione  di paracetamolo o quando le informazioni circa l’assunzione non sono adeguate (III). NAC per os o SNG: 140 mg/Kg in soluzione glucosata al 5% seguita da 70 mg/kg ogni 4 h per 17 dosi; NAC ev: 15° mg/kg in glucosata al 5% in 15 minuti;dose di mantenimento: 50 mg/kg ogni 4 ore  seguita da 100 mg/kg in 16 ore..

(23) Insufficienza epatica acuta TERAPIE SPECIFICHE IEA DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low IEA DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (H l i El t d Li E L Platelets) 20. E’ raccomandata la consultazione ostetrica e l’espletamento del parto (III).. AVVELENAMENTO DA FUNGHI se presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivo se presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivo 7. Nei pazienti con provata o sospetta IEA da funghi considerare la somministrazione di Penicillina G e Sillimarina (III) 8 I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l’unica 8. I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l unica  opzione opzione salvavita (III) Penicillina G ev da 300.000 a 1 milione di unità/Kg/die Sillimarina 30‐40 Sillimarina 30 40 mg/Kg/die per 4 mg/Kg/die per 4‐5 5 giorni giorni.

(24) Insufficienza epatica acuta Insufficienza epatica acuta TERAPIE SPECIFICHE • EPATITI VIRALI                                       terapie di supporto/NUC (III) • EPATITE AUTOIMMUNE                       terapia steroidea (I) EPATITE AUTOIMMUNE terapia steroidea (I) • MALATTIA DI WILSON                         chelanti del    rame/plasmaferesi/antiossidanti (III) /p / ( ) • DANNO ISCHEMICO/SHOCK              supporto emodinamico   (III) • SINDROME DI BUDD‐CHIARI              chirurgia decopressiva/TIPS (III) •. EPATITE DA FARMACI                          sospendere farmaci non necessari/antiossidanti (III)         .

(25) Insufficienza epatica acuta PROGNOSI • Il paziente con diagnosi di ALF va valutato rapidamente per OLT!!!. Scarsità degli organi organi disponibili. 44% dei pazienti studiato per OLT. 25% OLT %. 10 % deceduti 10 % deceduti in attesa di OLT. Necessità di score Prognostici validi. PROBLEMI. 9% risoluzione spontanea t. Dati US ALF Study Group 1998‐2007. •. Eziologia. •. Edema cerebrale ………………… causa principale di morte/rischio di sequele!!!!. •. Sepsi/MOF ……………… può precludere la possibilità del trapianto!!!!.

(26) Insufficienza epatica acuta RACCOMANDAZIONI: 1. I pazienti con evidenza di ALF  devono essere ricoverati e sottoposti a stretto monitoraggio clinico‐ laboratoristico, preferibilmente in Unità di terapia intensiva (III). 2. Nella valutazione iniziale del paziente contattare il Centro Trapianti di riferimento e considerare in modo tempestivo il trasferimento nei pazienti appropriati (III). 3. Ricercare la causa eziologica della ALF  per meglio definire il management del paziente (III). . Allertare Centro Trapianti.

(27) Insufficienza epatica acuta TRAPIANTO URGENTE TRAPIANTO URGENTE Inserimento in lista OLT come Status 1 dei criteri di priorità UNOS: “Pazienti con insufficienza epatica fulminante (con aspettative di vita < 7 in assenza di trapianto) così definita: • Comparsa di encefalopatia di grado II in grave insufficienza epatica a meno di 8 settimane dall’esordio della malattia epatica o alcuni dei seguenti sintomi: flapping tremor (asterixis), bilirubinemia > 15 mg/dl, PT > 20 sec o INR > 2,5, ipoglicemia”. Altre indicazioni: • PNF (Primary non Function) (< 7 giorni dal precedente trapianto); • Trombosi dell’arteria epatica (< 15 giorni dal precedente trapianto); T b i d ll’ i i ( 15 i i d l d i ) • Trauma acuto dell’organo; • Insufficienza acuta su Morbo di Wilson. Il paziente non può essere inserito in lista in Status 1 se esiste una delle seguenti condizioni: •Positività per HIV (eccetto in protocolli sperimentali nazionali nei centri indicati); •Accertata tossicodipendenza; • età > 70 aa; •decerebrazione.

(28) Insufficienza epatica acuta TRAPIANTO URGENTE TRAPIANTO URGENTE Controindicazioni assolute al trapianto epatico in urgenza: • Neoplasie extraepatiche in atto; •Infezione da HIV al di fuori del Programma Nazionale Trapianto di fegato in HIV per   i Centri dedicati; • Infezioni batteriche in atto; I f i i b tt i h i tt • Dipendenza  o uso corrente di stupefacenti o abuso alcolico attivo; • Malattie Psichiatriche/neurologiche gravi; Controindicazioni relative al trapianto epatico in urgenza: • Coesistenti malattie cardiovascolari o polmonari avanzate (valutazione collegiale); • livelli di HBV‐DNA > 11.0x105 copie/ml al momento del trapianto; •Presenza di neoplasie maligne pregresse con risposta completa al trattamento e con follow‐up < 5 anni (valutazione collegiale)..

(29) Insufficienza epatica acuta TRAPIANTO PER ALF TRAPIANTO  PER ALF Dati US ALF Study Group (1995‐2005): il 3,9% dei pz in lista per OLT per ALF (3527/90445 pz)  .

(30) per cortesia da Avolio e al, 2011,. INDICAZIONE AD OLT in 5275 pts. (2002 2009 21 centers)LIVER (2002-2009, t )LIVER. MATCH-AISF. Acute Liver Failure 128 pts (2.4%) (2 4%). HBV 34 pts (26.6%). Other Unknown 67 pts (52.3%) (52 3%) Cronic Liver Failure 5147 p pts (97.6%) ( ). Other known 2 pts (1.6%) - GVHD - Ischemia. Mushroom Poisoning 2 pts (1.6%) (1 6%). Drugs 10 pts (7.8%). Autoimmune 3 pts (2.3%). Trauma pts (7.8% ( ) 10 p. - Liver Trauma (N=4) - Liver Surgery (N=5) -Bariatric Surgery (N=1).

(31) Insufficienza epatica acuta p CONCLUSIONI • ALF  condizione di pericolo per la vita che va riconosciuta e gestita rapidamente in modo p p g p multidisciplinare già in PS; • Non ci sono score in grado di predire la prognosi del paziente con buona sensibilità e specificità ( KING’S; APACHE) …. Importante è la valutazione complessiva del singolo paziente!!!; • Nei pazienti con segni di compromissione neurologica è importante il trasferimento in  ICU…. prevenire complicanze!!!; • Il trapianto rimane al momento terapia di scelta nei pazienti con rapida progressione del danno epatico; …….. per il futuro… • Migliorare i metodi di supporto per il fegato e gli score prognostici al fine di individuare meglio i i soggetti con possibilità di recupero spontaneo e quelli in cui è indicato il trapianto; tti ibilità di t lli i i è i di t il t i t • Investire nella ricerca per cercare terapia ponte e terapia alternative al trapianto..

(32) • Insufficienza epatica acuta (ALF). • Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF). • Indicazioni al trapianto di fegato (OLT) al trapianto di fegato (OLT).

(33) Insufficienza epatica acuta su cronica Acute‐on‐chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options. Jalan R, Williams R. Blood Purif. 2002;20(3):252‐61.. Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169.

(34) Insufficienza epatica acuta su cronica DEFINIZIONE Definizione APASL: “Insulto epatico acuto* che si manifesta con ittero e coagulopatia, complicato entro 4 settimane da ascite e/o encefalopatia in un paziente con malattia epatica cronica **nota i l i i i ** o non nota”.(2a,B). Definizione AASLD/EASL: “Peggioramento acuto di una malattia epatica cronica preesistente**, di solito correlato ad un evento precipitante* ed associato ad un aumento della mortalità a 3 i d d ll li à 3 mesi a causa di insufficienza multiorgano”.. * Insulto epatico acuto: Insulto epatico acuto: a) Causa infettiva:         ‐ virus epatotropi/non epatotropi; ‐ riattivazioni virali ; ‐ altri agenti infettivi  sul fegato . b) Causa non infettiva: ‐ alcol; ‐ farmaci/erbe; f / b ‐ flare autoimmune/Wilson; ‐ chirurgia ; ‐ rottura di varici (?)(. c) Causa tossica non nota . ). * Insulto epatico acuto: p a) Causa infettiva:         ‐ virus epatotropi/non epatotropi; ( ‐ riattivazioni virali ; ‐ altri agenti infettivi  sul fegato . b) Causa non infettiva: ‐ alcol; farmaci/erbe; ‐ farmaci/erbe; ‐ flare autoimmune/Wilson; ‐ chirurgia; ‐ rottura di varici . c) Causa tossica non nota . ** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi compensata; ‐ epatite cronica; ‐ NASH; ‐ epatopatia colestatica; epatopatia colestatica; ‐ epatopatia metabolica.. ** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi  (qualsiasi stadio). DANNO EPATICO POTENZIALMENTE REVERSIBILE.

(35) Insufficienza epatica acuta su cronica PATOGENESI. Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169.

(36) Insufficienza epatica acuta su cronica PATOGENESI. Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169.

(37) Insufficienza epatica acuta su cronica SCORE PROGNOSTICI. EPATO‐SPECIFICI. TERAPIA INTENSIVA. ‐ Child‐Pugh Child Pugh. ‐ SOFA SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score) (Sequential Organ Failure Assessment score). ‐ MELD. ‐ APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II). ‐ SAPS (Simplified acute Physiology Score). • Mortalità nei pazienti cirrotici ricoverati in ICU variabile in letteratura comunque dipendente dal numero di organi disfunzionanti  (40‐80%) e dal tipo di evento precipitante; p g ( ) p p p •Il tasso di mortalità è, a parità di MELD  più alto nei soggetti con ACLF.

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(39) Insufficienza epatica acuta su cronica PROGNOSI Valutazione dello Score SOFA nei pazienti critici con cirrosi. Wheler m, Hepatology 2001;34:255.

(40) Insufficienza epatica acuta su cronica PROGNOSI ROC: confronto tra score predittori di mortalità ospedaliera nei critici con cirrosi. J Hepatol 2012;56:95‐102.

(41) Insufficienza epatica acuta su cronica SCORES PROGNOSTICI  E MORTALITA’ IN PAZIENTI CIRROTICI CRITICI IN ICU (da Gines J Hepatol 2012,s13‐s24).

(42) Insufficienza epatica acuta su cronica Prognosi del pa iente con ACLF Prognosi del paziente con ACLF Il difficile quesito: Terapia intensiva proficua verso terapia intensiva futile nel p paziente cirrotico critico ? Quale Q l paziente i t critico iti se ne può ò giovare i in i ordine a probabilita’ di sopravvivenza, possibilita’ di un trapianto di salvataggio o stabilizzazione spontanea ?. Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116.

(43) Insufficienza epatica acuta su cronica Prognosi e sopravvivenza del paziente con ACLF Prognosi e sopra i en a del pa iente con ACLF V. Das et al,S. Antoine‐Parigi. 138 pz: 43% da emergenza 57% da reparto %d. Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116.

(44) Insufficienza epatica acuta su cronica Prognosi del pa iente con ACLF Prognosi del paziente con ACLF European Canonic Study (1379 (1379 pazienti da 29 centri RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI) i ti d 29 t i RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI) . Preliminary report on first 920  case y p f Four grades of ACLF : ACLF ‐1 : renale failure or non renal orgAn failure and/or grade 1‐2 encefalopathy ACLF 2 : 2 ORGAN FAILURES ACLF 3. 3 ORGAN FAILURE ACLF 4 4‐6 ORGAN FAILURE . 28 DAY MORTALITY : 35.3 % ( 85.7 IN ACLF‐4) COMPARED WITH 4.1 % no ACLF. BARCELLONA EASL International Congress 2012 BARCELLONA, EASL  International Congress ‐2012.

(45) Insufficienza epatica acuta su cronica Prognosi del pa iente con ACLF e gestione in ICU Prognosi del paziente con ACLF e gestione  in ICU da Gines, J Hepatol 2012. Prima dell’evento acuto precipitante : • pazienti con MELD >30 con 3 o più organi non funzionanti senza possibilità    di ù f bl à d trapianto di salvataggio  potrebbero non essere considerati per la ICU); •Pazienti con MELD <15 certamente considerati per ICU •Pazienti con MELD  intermedio  anche 3 o più organi disfunzionanti vanno  gestiti    p g g •Proposta: valutazione basale della prognosi e dopo 3 giorni di trattamento intensivo (3‐day intensivo (3 day trial)  per valtare recupero oprogressione della insufficieza d trial) per valtare recupero oprogressione della insufficieza d’organo organo   (non ematologico) .

(46) Insufficienza epatica acuta su cronica DIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE • Cercare di identificare la causa del peggioramento acuto (Anamnesi, Esame obiettivo, Esami laboratoristico‐ strumentali); • Valutare lo stato di compromissione epatica e multiorgano all’ingresso. TERAPIA • Se identificabile la causa attuare terapia specifica (antivirale, antibatterica, detossificante); p p ( , , );. Valutazione per trapianto. • Attuare tutte le terapia di supporto per evitare complicanze (danno multiorgano, sindrome epatorenale, edema cerebrale/encefalopatia (più raro che IN ALF!!); • MARS® (Molecular Adsorbents Recirculating System) /Prometheus®: ruolo importante  come terapia di supporto o ponte per il trapianto; •Terapia di ultima generazione.

(47) Insufficienza epatica acuta su cronica Trapianto per ACLF p p Trapianto: • Terapia di scelta … ma possibile con molti limiti; • Non disponibili molti dati sulla sopravvivenza nel trapianto per ACLD; • Molti pazienti non inseriti in lista per comparsa di insufficienza multiorgano; •Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT •Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT.. Transplantation 2011;92 952‐7.

(48) Insufficienza epatica acuta su cronica CONCLUSIONI  i pazienti con ACLF vanno gestiti in ambiente intensivistico ed in modalita modalita’ collegiale multispecialistica  score prognostici non epatologici (SOFA) sembrano predire con buona accuratezza la prognosi dei pazienti con ACLF  MELD prima i dell’evento d ll’ acuto ed d eventuale l insufficienza i ffi i multiorgano li , fattori condizionanti la prosecuzione in ICU ed eventuale ulteriore decisione. ( 3 days trial secondo Gines) OLT rimane al momento terapia di scelta sebbene il timing rimanga ancora dipendente p da una molteplicita’ p di fattori compreso p la esperienza p locale.

(49) Grazie per la vostra attenzione.

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