lezione prof De Giorgio 18 dicembre 2018 — Laurea Magistrale in Medicina e chirurgia

(1)

MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO

(2)

Storia del GERD

GERD 1970

GERD 1970 Ernia hiataleErnia hiatale

Tipo/severità/frequenza dei

sintomi tipici/atipici con (ERD)

o senza lesioni organiche

(NERD) /complicazioni con

effetti negativi sulla QoL

GERD 2000

Sintomi tipici Sintomi tipici

Sintomi esofagei atipici Sintomi esofagei atipici

Sintomi extraesofagei atipici Sintomi extraesofagei atipici Complicanze esofagee Complicanze esofagee Complicanze extraesofagee Complicanze extraesofagee

GERD 1990

Esofagite da reflusso Esofagite da reflusso

GERD 1980

(3)

“Disturbo cronico correlato al refluire di

contenuti gastro-duodenali nell’esofago e/o

negli organi limitrofi, che determina la

comparsa di uno spettro polimorfo di

sintomi (con o senza danno tissutale),

nonché una ridotta QoL”

“Disturbo cronico correlato al refluire di

contenuti gastro-duodenali nell’esofago e/o

negli organi limitrofi, che determina la

comparsa di uno spettro polimorfo di

sintomi (con o senza danno tissutale),

nonché una ridotta QoL”

G

ASTRO-

E

SOPHAGEAL

R

EFLUX

D

ISEASE

G

ASTRO-

E

SOPHAGEAL

R

EFLUX

D

ISEASE

Dent et al., Gut 1999

(4)

GERD is a condition which develops when the reflux of stomach content causes troublesome symptoms

and / or complications

GERD is a condition which develops when the reflux of stomach content causes troublesome symptoms

and / or complications

Esophageal

Symptoms Extra-esophageal Symptoms

The Montreal definition of GERD

(5)

Worldwide prevalence of GERD

USA USAUSA USA China China 0.1–5.0% 0.1–5.0% 5.1–10.0% 5.1–10.0% 10.1–15.0% 10.1–15.0% 15.1–20.0% 15.1–20.0% Spain Spain UK UK Sweden Sweden

Dent et al. Gut 2005;54:710 Dent et al. Gut 2005;54:710

(6)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Eloubeidi et al., Am J GE 2000 Eloubeidi et al., Am J GE 2000 Controlli Controlli GERD GERD

QoL & GERD

(7)

GERD and QoL

(8)

(9)

Anatomy of the Gastroesophageal junction

(10)

LOS LOS stomach stomach 7 7 1 1 20 20 40 40 40 40 40 40 40 40 20 20 3 3 7 7 11 11 15 15 pH pH mm Hg mm Hg Manometry Manometry cmcm ab o ve L E S ab o ve L E S 20 20 Swallow Swallow

Transient LES Relaxations

TLESR

(11)

Fattori fisiopatologici nel GERD

Concept: Acidic reflux, Mildly acidic reflux, alkaline reflux Concept: Acidic reflux, Mildly acidic reflux, alkaline reflux

(12)

Hiatal hernia: disruption of the two ‘sphincters’

at the esophagogastric junction

Internal lower

esophageal

sphincter (LES)

External lower

esophageal

sphincter (CD)

Squamo-columnar junction Phreno-esophageal ligament Diaphragm (costal part) Diaphragm (crural part)

(13)

(14)

L

’

_’

ICEBERG DELLA GERD

_{ICEBERG DELLA GERD}

GERD complicata GERD complicata “ “HOSPITALHOSPITAL REFLUXERS REFLUXERS””

5%

60%

Sintomi lievi/sporadiciSintomi lievi/sporadici““TELEPHONETELEPHONE REFLUXERS REFLUXERS””

35%

Sintomi frequenti Sintomi frequenti senza complicanze senza complicanze “

“OFFICE REFLUXERSOFFICE REFLUXERS””

Nebel, Fornes & Castell, Dig Dis Sci, 1976

(15)

SPETTRO DEL GERD SINTOMATICO

ESOFAGITE ESOFAGITE

(gradi I-IV)

(gradi I-IV) COMPLICATACOMPLICATAGERDGERD (e.g. E. di Barrett) (e.g. E. di Barrett)

NERD

“ “Non-ErosiveNon-Erosive (EGDs-Negativa) (EGDs-Negativa) Reflux Disease Reflux Disease””

60%

35%

_35%

5%

_5%

(16)

GERD Symptoms GERD Symptoms Erosive Erosive Esophagitis Esophagitis Barrett Barrett’’s_s Esophageal Esophageal adenocarcinom adenocarcinom a a Men Men Women Women Women Women Men Men Women Women Women Women Men Men Men Men

Gender distribution along the GERD spectrum

(17)

(18)

Age and sex specific incidence of

Barrett’s esophagus over time

Incidence / 1000 EGDS

Van Soest et al., Gut 2005;54:1062-6

(19)

0 0.0.0 0.6 0.6 1. 1.00 Incidence / 100,000 Incidence / 100,000 person-years years 1950 1950 19601960 19701970 19801980

Time trends of esophageal adenocarcinoma

incidence (USA, Europe)

1990 1990 0 0.2.2 0 0.4.4 0 0.8.8 1.2 1.2 1.4 1.4 Year Year

Bytzer et al. Am J Gastroenterol 1999;94:86–91

(20)

AUMENTATO RISCHIO DI ADENO-Ca ESOFAGEO E CARDIALE

IN SOGGETTI CON GER SINTOMATICO

(> 5 aa PRIMA DELLA DIAGNOSI DI CANCRO)

10 5 0 OR Adeno-Ca Adeno-Ca esofageo esofageo Adeno-Ca Adeno-Ca del cardias del cardias Ca Ca squamocellulare squamocellulare esofageo esofageo  No sintomiNo sintomi

 Pirosi e/o rigurgiti Pirosi e/o rigurgiti >> 1/sett 1/sett

 Pirosi e/o rigurgiti notturni >Pirosi e/o rigurgiti notturni > 1/sett 1/sett

Lagergren et al., NEJM 1999

(21)

(22)

Pirosi Pirosi Rigurgito Rigurgito SINTOMI SINTOMI TIPICI TIPICI

MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA GERD

(23)

Pirosis

Carlsson et al, 1998 Take a good history!

‘A burning feeling rising from your stomach or lower

chest towards your neck’

Sensitivity 96% (PPV 87%)

for GERD compared with endoscopy/

24-hour pH monitoring

(24)

PIROSI: PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE PIROSI: PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE

0 25 50 Nebel 1976 Andersen 1989 Drossman 1993 Loche 1994 Valle 1999 US US US US US US DD I I % %

(25)

Valle et al, Dig Dis Sci

1999

PREVALENZA, SEVERITA

PREVALENZA, SEVERITA’’ E FREQUENZA DI PIROSI E E FREQUENZA DI PIROSI E

RIGURGICO ACIDO IN 700 SOGGETTI ITALIANI

GRADO GRADO LieveLieve SeveroSevero FREQUENZA FREQUENZA GiornalieraGiornaliera SettimanaleSettimanale MensileMensile OccasionaleOccasionale 23% 77% 51% 51% 49% 49% 24% 24% 42% 42% 24%24% 10% 10% PIROSI PIROSI 4% 4% 16% 16% 59% 59% 21%_21% RIGURGITO RIGURGITO 76% 76% 24% 24% 66% 34% 66% 34%

(26)

Pirosi Pirosi Rigurgiti Rigurgiti SINTOMI SINTOMI TIPICI TIPICI ESOFAGEI ESOFAGEI Disfagia Disfagia Odinofagia Odinofagia Dol. toracico Dol. toracico EXTRAESOF. EXTRAESOF. Dolore epigastrico Dolore epigastrico Dispepsia Dispepsia Globo Globo Otalgia Otalgia Raucedine Raucedine Tosse cronica Tosse cronica Asma Asma Singhiozzo Singhiozzo Sudoraz. notturna Sudoraz. notturna Torcicollo Torcicollo SINTOMI ATIPICI SINTOMI ATIPICI

MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA GERD

ESOFAGEE ESOFAGEE Esofagite Esofagite Ulcera peptica Ulcera peptica Emorragia Emorragia Perforazione Perforazione Stenosi Stenosi Esofago corto Esofago corto Barrett Barrett Carcinoma Carcinoma Odontopatie Odontopatie Otite media Otite media Faringite Faringite Laringite Laringite Ca laringeo Ca laringeo Polmonite Polmonite Fibrosi interst. Fibrosi interst. EXTRAESOF. EXTRAESOF. COMPLICANZE COMPLICANZE

(27)

37%

Acid related heartburn

“

“sensitive esophagussensitive esophagus””

37% 37%

Acid related heartburn Acid related heartburn “

“sensitive esophagussensitive esophagus””

63% 63% Non-acid related Non-acid related heartburn heartburn 63% 63% Non-acid related Non-acid related heartburn heartburn 50% 50% Abnormal esophageal Abnormal esophageal acid exposure acid exposure (GORD) (GORD) 50% 50% Abnormal esophageal Abnormal esophageal acid exposure acid exposure (GORD) (GORD) 50% 50% Normal esophageal Normal esophageal acid exposure acid exposure 50% 50% Normal esophageal Normal esophageal acid exposure acid exposure Martinez

Martinez et al., Aliment Pharmacol Theret al., Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 537-545. 2003; 17: 537-545.

Heartburn in NERD: subgroups of patients

Heartburn and Heartburn and normal endoscopy normal endoscopy Heartburn and Heartburn and normal endoscopy normal endoscopy

(28)

PREVALENZA DI

SINTOMI ATIPICI

TRA INDIVIDUI

DELLA CONTEA DI OLMSTED CON E SENZA GERD

Loche III et al., 1997

0 0 3535 7070 Globo Globo Dispepsia Dispepsia Raucedine Raucedine Disfagia Disfagia NCCP NCCP Sintomi respiratori Sintomi respiratori GERD GERD NERD NERD % pz % pz

(29)

PATOLOGIE SOPRAESOFAGEE ASSOCIATE AD ESOFAGITE

SEVERA IN 101.366 VETERANI AMERICANI

El-Serag et al., Gastroenterology 1997

OR 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Asma bronchiale Asma bronchiale Stenosi laringea Stenosi laringea Laringite Laringite Afonia Afonia Faringite Faringite Sinusite Sinusite

(30)

CORRELAZIONE TRA SCORE dei SINTOMI del TRATTO CORRELAZIONE TRA SCORE dei SINTOMI del TRATTO

RESPIRATORIO SUPERIORE E REFLUSSO GE RESPIRATORIO SUPERIORE E REFLUSSO GE

Theodoropoulos et al, Am J Resp Crit Care Med 2001

0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 100 200 300 400 500 600 700 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 100 200 300 400 500 600 700 Score Score

N° di episodi di reflusso/24 ore N° di episodi di reflusso/24 ore

r

(31)

SCORE dei SINTOMI del TRATTO RESPIRATORIO

SUPERIORE IN CONTROLLI SANI E SOGGETTI CON PIROSI,

IN ACCORDO ALLA pH–METRIA DELLE 24-h

Theodoropoulos et al., Am J Resp Crit Care Med 2001

Score Score * p=0.03 vs normale pH * p=0.03 vs normale pH * * * *

(32)

Reflusso e/o riflesso?

PERCHE

(33)

MECCANISMI COINVOLTI NELLE

MANIFESTAZIONI POLMONARI DELLA GERD

Riflesso Vago-Mediato

(34)

TRIALS CONTROLLATI CON PPIs

IN PAZIENTI ADULTI CON ASMA

Migliorata asma Migliorata asma notturna e FEV1 notturna e FEV1 OME 40 mg qid OME 40 mg qid x 8 sett. x 8 sett. 52 52 Kiljander et al., Kiljander et al., Chest 1999 Chest 1999 Migliorata tosse Migliorata tosse notturna notturna OME 40 mg bid OME 40 mg bid x 12 sett. x 12 sett. 36 36 Boeree et al., Boeree et al., Eur Resp J, 1998 Eur Resp J, 1998

Lieve > del PEF Lieve > del PEF

serale serale OME 40 mg bid OME 40 mg bid x 4 sett. x 4 sett. 20 20 Teichtahl et al., Teichtahl et al.,

Aust N Zel J Med

1996 1996 Risultato Risultato Terapia Terapia Ptz Ptz (n) (n) Autori Autori Migliorata asma Migliorata asma e QoL e QoL LAN 30 mg bid LAN 30 mg bid x 24 sett. x 24 sett. 207 207 Littner et al., Littner et al., Am J Gastr 2002 Am J Gastr 2002

(35)

QUADRI CLINICI

(36)

(37)

PREVALENZA DI NCCP, IN BASE AD ETA

PREVALENZA DI NCCP, IN BASE AD ETA’’ E SESSO, IN UNA E SESSO, IN UNA

POPOLAZIONE DELLA CONTEA DI OLMSTED

0 18 36 25-34 35-44 45-54 55-64 64-74 Maschi Femmine 0 18 36 25-34 35-44 45-54 55-64 64-74 Maschi Femmine età (aa) età (aa) P re va le n za /1 00 P re va le n za /1 00

Loche III et al., 1997

(38)

In oltre il 50% dei pazienti che si rivolgono a centri In oltre il 50% dei pazienti che si rivolgono a centri

cardiologici per dolore toracico, la causa di questocardiologici per dolore toracico, la causa di questo

non è cardiaca.non è cardiaca.

Mayon et al, Br Heart J 1994Mayon et al, Br Heart J 1994

La patologia esofagea rappresenta la causa principale La patologia esofagea rappresenta la causa principale

di NCCP ed è coinvolta in oltre il 50% dei casi condi NCCP ed è coinvolta in oltre il 50% dei casi con

coronarografie negative.coronarografie negative.

Chambers & Bass, Prog Cardiovasc Dis 1990; Bennett &Chambers & Bass, Prog Cardiovasc Dis 1990; Bennett &

Atkinson, Lancet 1966; Areskog, Acta Med Scand 1982;Atkinson, Lancet 1966; Areskog, Acta Med Scand 1982;

Paterson, Dig Dis Sci 1993Paterson, Dig Dis Sci 1993

Si è stimato che, negli US, la spesa sanitaria per il Si è stimato che, negli US, la spesa sanitaria per il

NCCP superi i $ 300.000.000.NCCP superi i $ 300.000.000.

(39)

CARATTERISTICHE DEL DOLORE TORACICO IN

PAZIENTI CON CORONAROGRAFIA NORMALE E

PATOLOGICA

Riprodotto dall

Riprodotto dall’’esercizio fisicoesercizio fisico A riposo in < 10% degli episodi

A riposo in < 10% degli episodi

Durata > 5 minuti

Cooke et al., Heart 1997

Non vi è nessuna differenza in quanto a sede,

qualità ed irradiazione del dolore.

Il dolore coronarico presenta peraltro tre

caratteristiche peculiari:

(40)

Quale l

’

origine?

NCCP NELLA GERD?

(41)

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DEL NCCP

Irritazione della mucosa esofagea,

secondaria al GER.

Contrazioni esofagee abnormi.

Ipersensibilità viscerale alla distensione

esofagea.

(42)

EFFICACIA DELL

EFFICACIA DELL’’OMEPRAZOLO (20mg bid per 8 sett.)OMEPRAZOLO (20mg bid per 8 sett.) vs PLACEBO IN 36 PAZ CON NCCP PREVALENTE

vs PLACEBO IN 36 PAZ CON NCCP PREVALENTE

Achem et al., DDS 1997 Achem et al., DDS 1997 0 0 50 50 100 100 OME (20 mg bid) OME (20 mg bid) Placebo Placebo % % miglioramento miglioramento sintomi sintomi

(43)

EFFETTO DELLA DISTENSIONE DI UN PALLONCINO EFFETTO DELLA DISTENSIONE DI UN PALLONCINO INTRAESOFAGEO IN 30 PAZ CON NCCP E 30 CONTROLLI INTRAESOFAGEO IN 30 PAZ CON NCCP E 30 CONTROLLI

Richter et al, 1986 Richter et al, 1986 0 0 50 50 100 100 Controlli Controlli NCCPNCCP Dolore Dolore Non dolore Non dolore % pts % pts

(44)

Dolore toracico non cardiaco Dolore toracico non cardiaco

Richter J, Gastroenterology 1986 Richter J, Gastroenterology 1986 Dispepsia funzionale Dispepsia funzionale Tack J, Gastroenterology 2001 Tack J, Gastroenterology 2001 Intestino irritabile Intestino irritabile Mertz H, Gastroenterology 1995 Mertz H, Gastroenterology 1995 50-80% 50-80% 34% 34% 60% 60% Ipersensibilità Ipersensibilità viscerale viscerale Normale sensibilità Normale sensibilità IPERSENSIBILITA

IPERSENSIBILITA’’ VISCERALE NELLE PATOLOGIE VISCERALE NELLE PATOLOGIE FUNZIONALI DEL TUBO DIGERENTE

(45)

TERAPIA DELLA GERD: OBIETTIVI

Rapporto costo-efficacia

Compliance

Grado di soddisfazione

(46)

CONSIGLI IGIENICO-DIETETICI NELLA GERD

Consumare pasti piccoli e frequenti, con scarso

contenuto in lipidi, triptofano, fibre

contenuto in lipidi, triptofano, fibre ““insolubiliinsolubili””;;

Evitare cioccolata, menta, cibi irritanti, alcoolici, caffè,

bevande acidule;

Assumere, col pasto, adeguate quantità di liquidi,

privilegiando acque oligominerali, naturali.

Ridurre l

Ridurre l’’entità del pasto serale e non coricarsi prima di entità del pasto serale e non coricarsi prima di 2-3 ore dalla cena;

2-3 ore dalla cena;

Evitare, dopo i pasti, sforzi fisici ed attività che

comportano flessione del busto;

Sollevare la testata del letto (circa 30 cm).

Non fumare;

Ridurre il peso corporeo;

Correggere l

Correggere l’’eventuale presenza di stipsi;eventuale presenza di stipsi; Evitare l

(47)

Riduzione pressione del

LES LES Anticolinergici Anticolinergici Benzodiazepine Benzodiazepine Nitrati Nitrati Beta-bloccanti Beta-bloccanti Ca Ca++++ antagonisti antagonisti Opioidi Opioidi Progesterone Progesterone Xantine Xantine

FARMACI CHE FAVORISCONO LA GERD

Effetto irritante diretto

Aspirina ed altri FANS

Fe++ e K+

Derivati chinidinici

Derivati delle Tetracicline

(48)

TARGET TERAPEUTICI ANTI-SECREZIONE GASTRICA TARGET TERAPEUTICI ANTI-SECREZIONE GASTRICA

Neutralizzazione Neutralizzazione

dell

dell’’acidoacido

1 1 1 1 Blocco dei Blocco dei recettori recettori 2 22 2 Blocco della Blocco della pompa protonica pompa protonica 3 3 3 3 adenilciclasi adenilciclasi H H++ K K++ AMPc AMPc ATP ATP Ca Ca++++ G G G G H2 H2 H2 H2 M3 M3 ATP ATP asi asi ATP ATP asi asi

(49)

ESOFAGITE (Gradi II-IV): CATEGORIE DI FARMACI E

CURVE DI GUARIGIONE

Chiba et al., Gastroenterology 1997

p<0.005 p<0.005 R ef lu x es o p h ag it is ( % ) R ef lu x es o p h ag it is ( % ) 0 0 100 100 0 0 60 60 6 6 88 11 0 0 2 2 11 2 2 wks wks 80 80 40 40 20 20 4 4 PPIs PPIs H H₂₂RARA CIS CIS PLA PLA

(50)

Omeprazole is superior to ranitidine and cisapride in maintaining patients with healed reflux oesophagitis

in long-term endoscopic remission

Vigneri et al., NEJM 1995 * p=0.02; ** p=0.03; *** p=0.05; **** p=0.003; ***** p<0.001; ns=not significant

Patients in remission at 12 months (%) Omeprazole 20 mg od

plus cisapride 10 mg tid

0 Omeprazole 20 mg od 20 40 60 80 100 Ranitidine 150 mg tid Cisapride 10 mg tid Ranitidine 150 mg tid plus cisapride 10 mg tid

ns ** ** ** ** * ** ** * ** ** *

(51)

Kahrilas

Kahrilas et al., 200 et al., 20000

GUARIGIONE DELL’ESOFAGITE DA REFLUSSO

CON ESOMEPRAZOLO ED OMEPRAZOLO

Guadagno terapeutico = 1 Guadagno terapeutico = 111%% 0 50 100 4 sett. 8 sett. P az . g u ar it i ( % ) ESO 40 mg od OME 20 mg od *** *** *** *** n= n=13041304 *** p<0.001

(52)

Patients in remissione Patients in remissione sintomatica (%) sintomatica (%) 0 0 20 20 40 40 60 60 80 80 100 100 0 0 11 22 33 44 55 66 senza esofagite senza esofagite con esofagite con esofagite 25 25 10 10

Tempo dalla sospensione della terapia (mesi) Tempo dalla sospensione della terapia (mesi)

LE RECIDIVE SINTOMATICHE SONO SIMILI NELLE GERD LE RECIDIVE SINTOMATICHE SONO SIMILI NELLE GERD

CON O SENZA ESOFAGITE CON O SENZA ESOFAGITE

Carlsson et al., 1998

(53)

RISULTATI DELLA FUNDUPLICATIO LAPAROSCOPICA RISULTATI DELLA FUNDUPLICATIO LAPAROSCOPICA

PER GERD, NELLA PRATICA CLINICA IN USA PER GERD, NELLA PRATICA CLINICA IN USA

Vakil et al., DDW 2001

% pazienti % pazienti N

Nuovi sintomiuovi sintomi GI GI

Necessità di chirurgia Necessità di chirurgia

Ne

Necessità dicessità di terapia