UNIVERSITÀ DI PISA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Corso di Laurea Magistrale Ciclo Unico 6 anni
Classe n. LM-6 – Medicina e Chirurgia
ATEROSCLEROSI CAROTIDEA E IPERTENSIONE
ARTERIOSA
Relatore:
Chiar.mo Prof. Stefano Taddei
Correlatore:
Chiar.ma Dott.ssa Rosa Maria Bruno
Tesi di Laurea Magistrale di Dott.ssa Ndedi Biatcho Annick Matricola n. 537694
Indice
Riassunto ... 5
Introduzione ... 7
1. Capitolo 1: Aterosclerosi Carotidea ... 10
1.1. Cenni fisiopatologici ... 10
1.2. Valutazione dell’aterosclerosi carotidea ... 11
1.2.1. Spessore medio-intimale Carotideo (CIMT) ... 12
2. Capitolo 2: Ipertensione Arteriosa ... 19
2.1. Definizione e Classificazione ... 19
2.2. Ipertensione e rischio cardiovascolare ... 21
2.3. Valutazione del Danno d’organo ... 24
2.3.1. Vasi: Arterie Carotidi ... 25
2.3.2. Velocità dell’onda pulsatoria ... 26
3. Capitolo 3: scopo della tesi ... 28
4. Capitolo 4- Materiali e Metodi ... 29
4.1. Popolazione dello studio ... 29
4.2. Sessione Sperimentale ... 30
4.3. Ecodoppler Vasi cerebroafferenti ... 31
4.4. Analisi statistica ... 33
5. Capitolo 5-Risultati ... 34
6. Discussione ... 43
Conclusioni ... 46
Riassunto
Razionale e scopo: L’ipertensione e l’età sono i principali fattori di rischio per lo sviluppo di aterosclerosi carotidea. Lo scopo di questa tesi è indagare se ci siano altri fattori associati alla presenza di aterosclerosi carotidea in una popolazione di pazienti ipertesi che afferiscono al Centro per la Cura e Diagnosi dell’Ipertensione Arteriosa della UO Medicina 1 dell'Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
Metodi: 731 pazienti ipertesi (30-88 anni, 417 trattati) sono stati arruolati in uno studio trasversale nel corso di un periodo di 5 anni. È stata valutata la presenza di fattori di rischio tradizionali e della terapia antiipertensiva. È stato inoltre eseguito un ecocolordoppler dei vasi cerebro afferenti. Abbiamo definito la presenza di aterosclerosi carotidea quando era presente almeno una placca di spessore >= 1.3 mm. Nel sottogruppo di pazienti con aterosclerosi carotidea è stato calcolato il numero di placche presenti.
Risultati: Il 57.4% dei pazienti studiati presentavano aterosclerosi carotidea. Dall’analisi di regressione logistica multipla è risultato che i seguenti fattori erano associati in maniera indipendente ad un rischio maggiore di avere aterosclerosi carotidea: l'età (OR 1.11, CL95% 1.08-1.14), il fumo di sigaretta (OR 1.93, CL95% 1.07-3.46), la PA sistolica (OR 1.02, CL95% 1.00-1.04), l’ipetrigliceridemia (OR 1.67, CL95% 1.05-2.66) e l’ipercolesterolemia (OR 1.74, CL95% 1.11-2.72); il sesso femminile (OR 0.52, CL95% 0.33-0.82) era invece associato ad un rischio minore di presentare aterosclerosi carotidea.
Il sottogruppo di pazienti con aterosclerosi carotidea presentava in media 2.9 ± 1.9 placche (range 1-10). In un modello di regressione multipla
lineare, il numero di placche era associato in maniera significativa sia all'età (beta=0.09, r2=0.06, p<0.0001) che alla PA sistolica (beta=0.03, r2=0.04, p<0.0001) e diastolica (beta=-0.05, r2=0.03 p=0.0002) che al sesso (beta=-0.71, r2=0.03 p=0.0006) e al fumo di sigaretta e all’uso di statine(beta=0.80, r2=0.01 p=0.01).
Conclusioni: L’età, la PA, il fumo di sigaretta e il sesso maschile contribuiscono a determinare la presenza di aterosclerosi carotidea e il numero di placche in una popolazione di pazienti ipertesi. Mentre l’ipercolesterolemia e l’ipertrigliceridemia sono associate ad una probabilità maggiore di avere aterosclerosi carotidea, esse non determinano un numero maggiore di placche. Al contrario l’uso di
statine è associato ad un numero maggiore di placche, probabilmente per causalità inversa. La presenza di diabete mellito non è associata ad
Introduzione
Le malattie cardiovascolari, comprese ictus e infarto miocardico, sono la principale causa di morte e d’invalidità nei paesi occidentali (1). Considerato separatamente, l’ictus è la terza causa di morte dopo le patologie cardiache e neoplasie (1). Si stima che negli Stati Uniti vi siano ogni anno 500.000 nuovi casi, la maggioranza dei quali di natura ischemica (1). L’incidenza di ictus, corretto per età, è sostanzialmente maggiore nella razza bianca rispetto a quella nera (2). L’aterosclerosi è una condizione patologica caratterizzata da lesioni intimali chiamate ateromi che protrudono nel lume indebolendo la sottostante tonaca media. La malattia colpisce principalmente le arterie elastiche e muscolari e le conseguenze più gravi sono l’infarto del miocardio e l’infarto cerebrale; contribuisce inoltre in modo preponderante alla gangrena e alla perdita di funzionalità degli arti. Le evidenze scientifiche disponibili dimostrano che l’aterosclerosi carotidea è una malattia diffusa e ad alto rischio e la sua diagnosi e trattamento possono sostanzialmente ridurre l’onere della malattia cardiovascolare. Il distretto carotideo, in particolar modo la biforcazione della carotide comune in carotide interna ed esterna, rappresenta una sede tipica nello sviluppo di lesioni aterosclerotiche. Gli studi dimostrano che il mantenimento di elevati valori pressori arteriosi nel tempo è correlato ad una rapida progressione della malattia aterosclerotica e ad un maggiore rischio di infarto miocardico, di ictus cerebrale e di eventi cardiovascolari in genere. L’ipertensione arteriosa accelera il processo aterosclerotico e determina alterazioni strutturali nelle pareti sanguigni, che aumentano il rischio di dissecazione aortica e di emorragia cerebrale. Con lo sviluppo
delle nuove tecnologie, oggi è possibile avere una descrizione dettagliata delle placche carotidee nella routine clinica dell’imaging tramite esame ultrasonografico Duplex, Ecografia e Doppler valutando bilateralmente le arterie carotidee e le arterie vertebrali. È importante eseguire l’esame in entrambe i distretti carotidee poiché le caratteristiche del flusso nell’arteria esaminata potrebbero essere significativamente influenzate dallo stato della carotidea controlaterale. L’esame sonografico deve includere viste longitudinali e trasversali dei vasi di cui dalla prima vista viene valutata l’onda che le sue modificazioni descrive il segnale Doppler e dalla seconda vista vengono effettuate le misurazioni del diametro dei vasi e la valutazione visiva della gravità della stenosi.
1. Capitolo 1: Aterosclerosi Carotidea
1.1. Cenni fisiopatologici
L’aterosclerosi può essere definita una malattia infiammatoria (3) e rappresenta la maggior causa di morbilità e mortalità nei paesi occidentali. L’aterosclerosi è una patologia infiammatoria, cronica, progressiva caratterizzata dall’accumulo di lipidi e elementi fibrosi nell’intima (in particolar modo nello spazio sub endoteliale) delle arterie muscolari e elastiche di grosso e medio calibro quali aorta, carotidi, coronarie e vasi degli arti inferiori. Le lesioni si verificano principalmente a livello delle biforcazioni e degli archi in cui il flusso passa da laminare a turbolento.
L’evento precoce di tale patologia è rappresentato dalla formazione della così detta “stria lipidica” ovvero di un accumulo di lipidi nello spazio sub endoteliale. È costituita da cellule muscolari lisce, macrofagi ricchi di lipidi e linfociti con una matrice con alta quantità di proteoglicano e collageno. Nell’uomo la formazione delle strie lipidiche (lesione reversibile) avviene precocemente tra la prima e la seconda decade di vita (4). Tali lesioni non sono sintomatiche ma possono portare alla formazione di lesioni più avanzate ovvero placca ateromasica. La placca ateromasica è una lesione sporgente con un nucleo (core) necrotico lipidico (che deriva dalla formazione dei fagociti mononucleati morti) contenente colesterolo ed esteri del colesterolo e ricoperta da un cappuccio fibroso ricco di cellule muscolari lisce (vascular smooth muscle cells, VSMCs). A differenza della stria lipidica è soggetta a calcificazione, ulcerazione, trombosi ed emorragia. In questo stadio la
placca è debole e suscettibile di rottura questo perché si tratta di un ateroma caratterizzato da un core necrotico e da un cappuccio fibroso sottile che presenta un denso infiltrato di macrofagi: si parla di “placca vulnerabile “. Da studi condotti sulle placche carotidee rimosse chirurgicamente, risulta che la loro rottura completa è relativamente rara (5,6,7,8) rispetto nelle coronarie, probabilmente sia per l’elevato flusso ematico sia per una maggiore tendenza della placca alla semplice ulcerazione, in grado comunque di provocare embolizzazione dei contenuti e trombo murale. Dei studi di laboratorio confermano che la malattia carotidea sintomatica si associa più frequentemente a rottura della placca (74%) rispetto alla malattia asintomatica (32%) (5), suggerendo l’esistenza di differenze critiche nella morfologia della placca nelle due diverse condizioni.
1.2. Valutazione dell’aterosclerosi carotidea
La possibilità di utilizzare metodiche diagnostiche non invasive e ripetibili nel tempo ha modificato negli ultimi anni l'approccio al paziente con malattia aterosclerotica carotidea ed oggi risulta possibile elaborare una definizione più precisa della presenza e dell'estensione della malattia già in una fase precoce del processo (9, 10). Lo strumento più rilevante per la diagnosi è l’Ecocolordoppler che offre una valutazione morfologica ed emodinamica, una ottima sensibilità e
specificità, è una metodica non invasiva e a basso costo, eseguibile a letto del paziente, sicura senza radiazioni, mentre tra gli svantaggi
bisogna ricordare che è sicuramente una procedura operatore dipendente, richiede una formazione e una esperienza adeguata.
L’ Ecocolordoppler (o Ultrasonografia Color Doppler) permette la rapida identificazione dei vasi carotidei e consente di riconoscere più facilmente le anomalie di flusso suggestive di stenosi. Possiamo acquisire immagini morfologiche in modalità B-mode dei tronchi sovra-aortici visualizzando il vaso attraverso la scala dei grigi e in particolare possiamo eseguire, visualizzare e studiare gli strati più importanti della parete vasale ed in particolare l’intima e la media, l’eventuale presenza di placca, e/o trombo all’interno del vaso.
Lo studio ultrasonografico con ecocolorDoppler delle arterie carotidi permette:
a. l'identificazione di alterazioni specifiche di parete quali l'aumento dello spessore medio-intimale (Intima-MediaThickness, IMT). b. di evidenziare diversi quadri ecografici relativi alla placca:
Ecoluncentezza (lipidica, molle o friabile)
Ecogenicità (cono d’ombra nel caso sia calcifica) Emorragia intraplacca: ipoecogenicità
1.2.1. Spessore medio-intimale Carotideo (CIMT)
Lo Spessore medio-intimale è considerato come marcatore non invasivo di alterazioni parietali precoci dei grandi vasi arteriosi. Spesso l’IMT riflette non solo l’aterosclerosi precoce ma anche le reazioni intimali non
aterosclerotiche come l’iperplasia intimale e l’ipertrofia fibrocellulare intimale. In realtà, le scansioni ultrasonografiche limitate all'arteria carotide comune (un sito infrequentemente interessato da aterosclerosi) permettono la misura dell'ipertrofia vascolare, mentre la valutazione dell'aterosclerosi necessita l'esame della biforcazione e/o della carotide interna dove le placche sono più frequentemente localizzate. Il CIMT può essere facilmente valutato mediante la misurazione sulle immagini ultrasonografiche B-Mode in maniera sicura, poco costosa, precisa, e riproducibile (11).
Tecnica di misurazione:
1. La posizione dell’esaminatore, rispetto al paziente è generalmente alle sue spalle ma, può essere utilizzata anche la posizione di fianco.
2. Le misure devono essere effettuate mediante sonda lineare con frequenza di 7-10 MHz poiché è quella che permette immagini ad alta risoluzione.
3. Con scansioni longitudinali, partendo dalla clavicola, si esplorano la carotide comune, la biforcazione e la carotide interna ed esterna. Questo permette la valutazione dello spessore intima-media e le caratteristiche della placca.
4. La scansione trasversale, invece, è utilizzata per esplorare il decorso e il calibro dei vasi e la percentuale di stenosi in area. Generalmente la carotide interna, rispetto alla carotide esterna, ha un calibro maggiore ed è posta posterolateralmente.
Per la rappresentazione delle carotidi sono disponibili una serie di tecniche ad ultrasuoni complementari:
Scansione B-mode: visualizza le caratteristiche morfologiche dei vasi normali e patologici (parete, lume, placca…) e dei tessuti circostanti in “bianco e nero”.
Color-Doppler: trasformazione cromatica del parametro
emodinamico: velocità (codificata mediante la saturazione dei colori) e direzione del flusso ematico (codificata in rosso se è in
Analisi spettrale Doppler: informazioni emodinamiche sulla
direzione e la velocità di scorrimento del sangue all’interno del vaso. Questa valutazione è importante perché spesso può essere rilevato anche quando la calcificazione della placca ostruisce la corretta visualizzazione dei patterns a colori del flusso e del lume vasale residuo (14).
Power Doppler: tecnica in cui l’ampiezza del segnale è determinata dalla densità delle cellule ematiche. Il segnale è indipendente
Tanti studi dimostrano dell’IMT sia associata a fattori di rischio cardiovascolare e stroke (12).
I fattori di rischio della malattia aterosclerotica si distinguono in Tradizionali ed Emergenti (13):
a. Tradizionali (modificabili e non modificabili): sono i fattori di rischio classicamente associati alla malattia aterosclerotica. Essi vengono comunemente distinti in:
Modificabili: ovvero suscettibili di correzioni, di ordine soprattutto quantitativo, mediante modificazioni comportamentali o interventi di tipo farmacologico. Essi comprendono: dislipidemie, diabete, ipertensione, fumo di sigaretta, soprappeso/ obesità, sedentarietà o inattività fisica, stress, l’alcool, consumo di frutta e verdura.
Non modificabili: ovvero condizioni che, se presenti, non possono essere suscettibili di alcun cambiamento come: età, genere, familiarità per MCV, fattori psicosociali.
b. Emergenti: si tratta di condizioni per le quali solo da pochi anni è stato riconosciuto un rapporto di causalità diretta con la malattia aterosclerotica, che in molti casi necessita di ulteriori conferme epidemiologiche; inoltre, non esiste, ancora oggi, dimostrazione che correggendo i FR emergenti diminuiscano i nuovi casi di malattia e, per alcuni, non vi è ancora la possibilità di correggerli con trattamento farmacologico. Vedere Fig. 1.
Fig.1: Fattori di rischi tradizionali e emergenti associati alla malattia aterosclerotica
2. Capitolo 2: Ipertensione Arteriosa
2.1. Definizione e Classificazione
Si parla di Ipertensione arteriosa quando i livelli di pressione arteriosa, in almeno due successive misurazioni effettuate a distanza di tempo da personale competente, in ambiente ambulatoriale, risultano uguali o superiori a 140 mmHg per la sistolica e/o a 90 mmHg per la diastolica. La pressione arteriosa ha una distribuzione unimodale (21) nella
popolazione e l’identificazione di un livello di pressione arteriosa sopra il quale il paziente è considerato affetto da patologia è necessariamente un intervento arbitrario.La prevalenza complessiva dell’ipertensione risulta compresa tra il 30% e 45% nella popolazione generale, con un netto incremento con il crescere dell’età.Il livello di cut off tra normalità e patologia è strettamente influenzato dal ruolo primario
dell’ipertensione arteriosa come fattore di rischio cardiovascolare. Come provato da numerosi studi di popolazione, mortalità e morbilità
cardiovascolari hanno una relazione diretta e continua con i livelli di pressione arteriosa sia sistolica sia diastolica, a partire dal valore pressorio di 110/70 mmHg.
La mortalità per ictus è risultata essere un valido endpoint in quanto l’ipertensione è la principale causa di questa complicanza. È stata
osservata una consistente relazione tra la prevalenza di ipertensione e la mortalità per ictus (21). Nella pratica cinica, comunque, sono di
frequente impiego valori pressori soglia, sia per semplificare l’approccio diagnostico sia per facilitare le decisioni in merito al trattamento. La
classificazione raccomandata nelle linee guida ESH/ESC 2013 è risultata immutata rispetto alle linee guida ESH/ESC 2003 e 2007 (Fig. 2).
2.2. Ipertensione e rischio cardiovascolare
L'ipertensione essenziale rappresenta oggi uno dei principali fattori di rischio per la patologia cardiovascolare (15,22).Il rischio di eventi
cerebro-vascolari e cardiaci è direttamente proporzionale all'aumento dei valori pressori per ogni categoria d'età, dai giovani adulti agli anziani (15,23).
Le più recenti linee guida dell’ipertensione arteriosa (18,22) sottolineano che, oltre ai valori pressori, altri fattori influenzano la prognosi del
paziente iperteso, nel quale è fondamentale un’accurata stratificazione del rischio cardiovascolare (Fig. 3).
Questa stratificazione si basa su:
1. Fattori di rischio classici (familiarità per mortalità cardiovascolare, valori di pressione arteriosa, abitudine al fumo, glicemia,
dislipidemia).
2. Diabete mellito, che ha un valore prognostico maggiore rispetto ai precedenti ed assieme alla presenza di Danno d'organo
sub-clinico, ed identifica pazienti ad elevato rischio.
3. Malattie cardiovascolari o renali conclamate quali malattie cerebro vascolari (ictus ischemico, emorragia cerebrale; attacco ischemico transitorio); Malattie cardiache (infarto del miocardio, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco);
insufficienza renale; aneurisma dell’aorta e arteriopatia obliterante agli arti inferiori, che identificano pazienti a rischio molto elevato.
Le linee guida dell’ipertensione hanno introdotto oltre alla valutazione del rischio cardiovascolare stimato da modelli quali il Framingham score (24), la valutazione del danno d’organo associato all’ipertensione, per il quale è stato dimostrato un valore prognostico predittivo per l’insorgenza di futuri eventi cardiovascolari come il lieve incremento della creatinina o riduzione del filtrato glomerulare, la microalbuminuria e l’evidenza elettrocardiografiche ed ecografica di IVS. In considerazione
dell’importanza della determinazione del danno d'organo sub-clinico nella determinazione del rischio cardiovascolare totale del paziente iperteso, una specifica sezione dettagliata dedicata al danno d'organo subclinico è stata introdotta nelle ultime stesure delle linee
Guida (18,22). Un particolare interesse è stato confermato per alcuni marcatori vascolari come l’ispessimento medio-intimale o la presenza di placche ateromasiche carotidee; la riduzione dell’indice caviglia-braccio; inoltre è stato inserito un nuovo parametro di alterazione
morfo-funzionale come la rigidità arteriosa (aumentata pulse wave velocity carotido-femorale) (Fig. 4).
Fig. 4: Parametri indicativi di danno d’organo subclinico nel paziente iperteso secondo le linee guida ESC/ESH
2.3. Valutazione del Danno d’organo
I fattori di rischio convenzionali, in particolar modo i valori di pressione arteriosa, il colesterolo, la glicemia e il fumo di sigaretta sono utili predittori dell’insorgenza di eventi nel paziente iperteso. Tuttavia, la possibilità di prevedere il rischio cardiovascolare e di ridurlo
modificando i suddetti fattori di rischio è limitata. Ciò dipende dal fatto che la probabilità di un determinato paziente di sviluppare un evento in seguito a prolungata esposizione a fattori di rischio è molto variabile. Mentre in alcuni casi l’evento morboso insorge repentinamente e in modo imprevedibile, più spesso si verifica una fase intermedia,
caratterizzata dal progressivo, graduale sviluppo di alterazioni funzionali e anatomiche a livello cardiovascolare e renale. Questa fase, cosiddetta del danno d’organo preclinico, è preliminare all’insorgenza della
complicanza acuta e predispone a essa in presenza di circostanze o fattori scatenanti. È oggi possibile identificare in modo accurato e non invasivo alterazioni asintomatiche a carico degli organi bersaglio
dell’ipertensione, come ad esempio l’ipertrofia ventricolare sinistra, l’aterosclerosi carotidea e la disfunzione renale lieve.L’identificazione del danno d’organo subclinico consente una migliore stratificazione del profilo di rischio globale nel paziente iperteso e costituisce un
importante elemento per razionalizzare la spesa sanitaria.L’osservazione che uno dei 4 marker di danno d’organo [microalbuminuria, aumento della velocità dell’onda di polso (PWV), IVS (Ipertrofia ventricolare sinistra) e placche carotidee] può predire la mortalità cardiovascolare
indipendentemente dalla stratificazione del rischio mediante le carte SCORE è un argomento rilevante in favore dell’esecuzione della ricerca di danno d’organo nella pratica clinica (21).
2.3.1. Vasi: Arterie Carotidi
La valutazione ad ultrasuoni delle carotidi con la misura dell’IMT (l’ispessimento medio intimale) e/o la presenza di placche è in grado di predire lo sviluppo sia di ictus che di infarto miocardico,
indipendentemente da altri fattori di rischio. Questo è vero sia per i valori di IMT alla biforcazione carotidea (che riflettono primariamente l’aterosclerosi) che per i valori di IMT a livello dalla carotide comune (che riflettono primariamente l’ipertrofia vascolare della tonaca media) (21).La relazione tra IMT carotideo e rischio cardiovascolare è di tipo continuo e la scelta di un valore soglia per l’elevato rischio
cardiovascolare è abbastanza arbitraria.Sebbene un IMT carotideo >0.9 mm sia stato considerato in una stima conservativa di anomalie esistenti nelle linee guida ESH/ESC 2007(21), il valore soglia per un elevato rischio CV è maggiore nei pazienti anziani del Cardiovasuclar Heart Study e nei soggetti di mezza età dello European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) (1.06 e 1.16 mm, rispettivamente) (21).La presenza di placche può essere definita da un IMT ≥1.5 mm o da un ispessimento focale di 0.5 mm o del 50% rispetto ai valori adiacenti di IMT.Sebbene la placca abbia un forte valore predittivo indipendente per eventi cardiovascolari (21), la presenza di placca ed un aumento
rischio cardiovascolare e riclassificare i pazienti in un’altra categoria di rischio nello studio Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC).
2.3.2. Velocità dell’onda pulsatoria
La rigidità delle grandi arterie ed il fenomeno della riflessione dell’onda sono stati identificati essere uno dei più importanti fattori fisiopatologici determinanti l’ipertensione e l’aumento della pressione pulsatoria che si associa all’età (21). La PWV carotido-femorale rappresenta il
riferimento per la misurazione della rigidità arteriosa.Sebbene la
relazione tra rigidità arteriosa ed eventi sia continua, un limite >12 m/s è stato suggerito dalle linee guida ESH/ESC 2007 come stima conservativa di alterazioni significative della funzione aortica in soggetti di mezza età con ipertensione arteriosa. La rigidità aortica è un fattore predittivo indipendente per morbilità e mortalità CV negli ipertesi.
3. Capitolo 3: scopo della tesi
Lo scopo di questa tesi è indagare quali siano i fattori associati alla
presenza di aterosclerosi carotidea in una popolazione di pazienti ipertesi che afferiscono al Centro per la Cura e Diagnosi dell'Ipertensione
Arteriosa della UO Medicina 1 dell'Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana.
4. Capitolo 4- Materiali e Metodi
4.1. Popolazione dello studio
Per questo studio traversale retrospettivo, i dati di 731 pazienti ipertesi di età compresa tra 30-88 anni, di cui 314 non trattati (184 uomini) e 417 trattati con farmaci antipertensivi (241 uomini) in visita medica nel nostro ambulatorio per la stratificazione del rischio cardiovascolare e danno d’organo per un periodo di 5 anni (2006-2011) e l'esecuzione di un ecocolordoppler carotideo e delle misure di tonometria arteriosa nello stesso giorno, sono stati analizzati. Per lo scopo di questa tesi sono state analizzate solo i dati relativi all’ecocolordoppler carotideo.
I criteri di inclusione erano: età ≥ 18 anni; ipertensione arteriosa, definita come pressione sanguigna (BP) ≥ 140/90 mmHg in due precedenti occasioni separate o trattamento antipertensivo corrente; il consenso informato scritto [28]. I criteri di esclusione sono stati: grave insufficienza cardiaca cronica o insufficienza epatica; malattia renale allo stadio terminale; malattia neoplastica attiva; fibrillazione atriale.
4.2. Sessione Sperimentale
Dopo l'arruolamento, i pazienti sono stati invitati a venire all’ Ambulatorio ipertensione a digiuno. Un campione di sangue è stato prelevato per gli esami di routine (tra cui il profilo lipidico, la glicemia a digiuno, la creatinina sierica), secondo le procedure standard di laboratorio.
L’ipercolesterolemia e il diabete mellito sono stati definiti secondo le attuali linee guida o in presenza di un trattamento
ipocolesterolemizzante o ipoglicemizzante in atto. La velocità di filtrazione glomerulare è stata stimata utilizzando la formula MDRD, e l’insufficienza renale cronica (CKD) è stata definita come velocità di filtrazione glomerulare <60 mL / min / 1,73 m2. Il peso e l'altezza sono stati misurati ed è stato effettuato un esame obiettivo completo; l'obesità è stata definita come un indice di massa corporea (BMI)> 30 kg / m2. L'uso corrente e dosaggio dei farmaci cardiovascolari è stato registrato, così come la storia medica e farmacologica per identificare fattori di rischio cardiovascolare e malattie.
Le misurazioni della pressione arteriosa sono state effettuate con soggetti in posizione supina in una stanza tranquilla con aria
condizionata (24 ° C). La pressione arteriosa è stata misurata dopo 10 minuti di riposo per tre volte a intervalli di 30 secondi con un dispositivo automatico (OMRON 950-IT) al braccio dominante. Il valore medio è stato calcolato dalle ultime 2 misure [28].
4.3. Ecodoppler Vasi cerebroafferenti
Le misure essere sono state effettuate mediante sonda lineare con frequenza di 7-10 MHz poiché è quella che permette immagini ad alta risoluzione.
Con scansioni longitudinali, partendo dalla clavicola, sono state esplorate la carotide comune, la biforcazione e la carotide interna ed esterna, per la valutazione dello spessore intima-media e la presenza e le caratteristiche della placca.
-Misurazione dell’ IMT, dei parametri di aterosclerosi
Le immagini della sezione longitudinale della carotide comune destra e sinistra sono state acquisite da un operatore esperto, tramite l'impiego di un apparecchio ecografico adeguatamente settato nella regolazione della scala di grigi del B-mode, nel range dinamico (DR), per il guadagno settoriale e la distanza dalla sonda. Il paziente in decubito supino, con la testa ruotata in senso controlaterale, veniva studiato con sonda
ecografica di tipo lineare ad alta risoluzione con trasduttore 7 MHz partendo dalla base del collo a livello della clavicola procedendo in direzione craniale verso il bulbo carotideo e visualizzare man mano la carotide comune (CC), biforcazione (BIF), carotide interna (CI), carotide esterna (CE).
Sono state acquisite sequenze di immagini in proiezione longitudinale della durata di 10 secondi ciascuna, sia a livello della carotide destra che sinistra. La carotide comune è stata acquisita in laterale e in posteriore ed eseguita analisi PW per acquisizione della velocimetria. Il Bulbo è stato studiato in proiezione laterale B-Mode. La carotide interna è stata
acquisita nel suo tratto prossimale in sezione laterale e valutata la velocimetria in PW. In particolare è stata registrata la presenza di eventuali placche nei seguenti distretti: parete posteriore e anteriore dell’arteria carotide comune a destra e sinistra; parete posteriore e anteriore del bulbo a destra e sinistra; parete posteriore e anteriore
dell’arteria carotide interna a destra e a sinistra. L’aterosclerosi carotidea è stata definita come la presenza di almeno una placca (ispessimento focale dell’intima-media maggiore o uguale a 1.3 mm) nei distretti suddetti. Nei pazienti con aterosclerosi carotidea è stato inoltre
analizzato il numero di placche complessivo, che quindi è un numero che varia da 1 a 12.
4.4. Analisi statistica
L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando NCSS8 (NCSS,
Kaysville, Utah, Stati Uniti d'America). Per quanto riguarda la statistica descrittiva, i risultati relativi alle variabili continue sono stati espressi come media ± deviazione standard. Le variabili discrete sono state espresse come percentuale. Le differenze di genere nelle caratteristiche cliniche, vengono pure le differenze tra i pazienti con o senza
aterosclerosi carotidea, sono stati analizzati mediante test di Student o il test di Wilcoxon Rank Sum per le variabili continue e test di chi quadro per le variabili discrete. Inoltre è stata eseguita un’analisi di regressione logistica multipla, inserendo come variabile dipendente la presenza di aterosclerosi carotidea (sì = 1) e come variabili indipendenti quelle
variabili che risultavano associate alla presenza di aterosclerosi carotidea con una P<0.10 all’analisi univariata.
Nel sottogruppo di pazienti con aterosclerosi carotidea, l'analisi di correlazione univariata (Spearman Rank) è stata eseguita per identificare le variabili associate al numero di placche. Al fine di analizzare i fattori associati in modo indipendente col numero di placche, è stata inoltre eseguita un’analisi di regressione lineare multipla.
5. Capitolo 5-Risultati
Le caratteristiche cliniche dei pazienti (uomini e donne) ipertesi arruolati sono illustrate nella tabella 1.
Tabella 1. Caratteristiche cliniche della popolazione.
Variabile Popolazione totale
(N = 731) Uomini (N = 425) Donne (N = 306) P value ETA 55.7 ± 11.2 54.1 ± 11.3 57.9 ± 10.7 <0.0001 ALTEZZA (cm) 169.3 ± 9.3 174.8 ± 6.8 161.6 ± 6.6 <0.0001 PESO (kg) 78.2 ± 14.4 84.6 ± 12.4 69.3 ± 12.2 <0.0001 BMI (kg/m²) 26.8 (24.4 – 29.6) 27.1 (25.3 – 29.6) 25.8 (23.1 – 29.6) <0.0001 PAS (mmHg) 140.9 ± 17.0 142.5 ± 15.6 138.6 ± 18.7 0.002 PAD (mmHg) 82.1 ± 10.1 83.7 ± 10.2 80.0 ± 9.6 <0.001 PP (mmHg) 58.7 ± 14.1 58.8 ± 12.9 58.6 ± 15.7 0.84 FUMATORI (%) FUMATORI CORRENTI Ex - FUMATORI NON FUMATORI 15 17 68 14 20 65 17 11 72 0.003 IRC (%) Yes No 9.6 90.4 8 92 12 88 0.04
IFG/DM Si No 31.1 68.9 34.4 65.6 26.4 73.6 0.03 Eventi CV pregressi (%) Si No 14.9 85.1 12.2 87.8 18.6 81.4 0.017
I due gruppi erano comparabili per sesso, e abitudine al fumo di sigaretta. Esaminando il criterio di selezione, i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica erano maggiori nei pazienti uomini ai pazienti donne. L’età era significativamente maggiore nelle donne
rispetto agli uomini. Il BMI era significativamente maggiore nei pazienti uomini rispetto alle donne.
Dal punto di vista delle comorbidità (tabella 1) da segnalare che 12% di donne e 8% di uomini con IRC, 34,4% uomini e 26,4% di donne con diabete mellito, 12.2% di uomini e 18,6% di donne presentavano storia anamnestica di pregressi eventi cardiovascolari.
Le cure mediche dei pazienti (uomini e donne) ipertesi arruolati sono illustrate nella tabella 2.
La percentuale delle donne e di uomini sotto trattamento ipertensivo erano quasi uguali. I pazienti sottoposti al trattamento con statine, antitrombotici, diuretici, antagonisti del recettore per angiotensina II, e Beta-bloccanti erano maggiormente donne.
I pazienti sottoposti al trattamento con ipoglicemizzanti orali, ACE-inibitori, Calcio-antagonisti, Alpha bloccanti erano invece perlopiù uomini.
Variabile Popolazione totale
(N = 731) Uomini (N = 425) Donne (N = 306) P value Trattamento antipertensivo (%) 57.2 57 57.5 0.88 Farmaci antiipertensivi 2 (1 – 2) 2 (1 – 2) 2 (1 – 2) 0.80 Statine (%) 8 6.1 10.5 0.034 Antidiabetici (%) 2.6 3.8 1 0.04 Antitrombotici (%) 6.7 5.2 8.9 0.05 Diuretici 38.7 37.3 40.6 0.51 ACE-inibitori 37.6 41.8 31.6 0.04 Sartanici 45.5 43.1 49.0 0.25 Calcio-Antagonisti 27.1 32.4 19.4 0.005 Beta-bloccatori 14.7 9.8 21.9 0.001 Alpha 1 bloccatori 4.2 5.8 1.9 0.07 Antagonisti dell’aldosterone 0.8 0.4 1.3 0.36 Altri farmaci 3.9 6.2 0.6 0.006
I parametri vascolari arteriosi dei pazienti (uomini e donne) ipertesi arruolati sono illustrate nella tabella 3.
Variable Overall population (N = 731) Men (N = 425) Women (N = 306) P value PWV (m/s) 8.5 ± 1.8 8.6 ± 1.7 8.5 ± 2.0 0.76 Aortic systolic BP (mmHg) 130.3 ± 16.5 130.9 ± 15.2 129.5 ± 18.2 0.27 Mean BP (mmHg) 103.3 ± 11.9 104.6 ± 11.5 101.6 ± 12.2 <0.001 Aortic Pulse Pressure (mmHg) 47.1 ± 13.2 46.0 ± 11.9 48.5 ± 14.6 0.01 Heart rate (bpm) 65.2 ± 10.7 64.1 ± 10.6 66.6 ± 10.6 0.003 Augmentation pressure (mmHg) 14.2 ± 7.9 12.6 ± 7.5 16.4 ± 8.0 <0.001 AIx (%) 28.8 ± 10.7 25.6 ± 10.4 32.1 ± 9.5 <0.001 AIx75 (%) 24.1 ± 10.2 20.5 ± 9.4 29.0 ± 9.2 <0.001
Table 3. Vascular parameters in the study population.
PWV: Pulse Wave Velocity. BP: Blood Pressure.
AIx: Augmentation Index.
La PWV (Pulse wave Velocity) (Tabella 3) e la PP (Tabella 1) sono quasi uguali sia nei pazienti donne che nei pazienti uomini. La pressione
sistolica aortica (Aortic systolic BP) e la pressione media (Mean BP) erano
maggiori nei pazienti uomini rispetto alle donne. L’Aix (Augmentation Index), L’Aix 75 (Augmentation index centrale corretto per la frequenza cardiaca) erano significativamente maggiori nelle donne rispetto ai pazienti uomini.
I pazienti con aterosclerosi carotidea presentavano età, BMI, Pressione arteriosa sistolica (PAS), Pressione differenziale (PP) e abitudine al fumo maggiore rispetto ai pazienti senza aterosclerosi.
Dal punto di vista delle comorbidità, i pazienti con aterosclerosi
presentavano IRC, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia in percentuale maggiore ai pazienti senza aterosclerosi.
Tabella 4.Confronto tra pazienti con e senza aterosclerosi carotidea.
Variabile No aterosclerosi carotidea Aterosclerosi
carotidea P value ETA 50,0 ± 10,0 61,0. ± 10.0 <0.0001 ALTEZZA (cm) 170,4.± 8.8 169,5. ± 9,2 0,25 PESO (kg) 78,2 ± 14,5 68,7 ± 3,8 0,71 BMI (kg/m²) 26.9 ± 4,3 27.3 ±3,8 0,06 PAS (mmHg) 137,8 ± 15.9 143,1 ± 17.8 0,0002 PAD (mmHg) 83,1± 9,9 80.5± 9.6 0,002 PP (mmHg) 54,7± 11.1 62.6 ± 15.7 <0.0001 Sesso maschile (%) 56,4 43,6 0,13 Terapia antiipertensiva (%) 49 75 <0.0001 FUMATORI (%) Fumatori correnti Ex - FUMATORI NON FUMATORI 15 11 74 11 18 78 0,07 IRC (%) 10 12 0,04 IFG/DM 8 10 0.40 Ipercolesterolemia (%) 63 74 0.004 Ipertrigliceridemia (%) 25 34 0.03 Basso HDL (%) 22 25 0.40 Uso di statine (%) 5 9 0.08
E' stato quindi costruito un modello di regressione logistica multipla, inserendo come variabile dipendente la presenza di aterosclerosi
carotidea e come variabili indipendenti quelle variabili che risultavano associate alla presenza di aterosclerosi carotidea con una P<0.10
(Tabella 5). Da questa analisi è risultato che i seguenti fattori erano associati in maniera indipendente ad un rischio maggiore di avere
aterosclerosi carotidea: l'età, il fumo di sigaretta, la PA sistolica, il sesso maschile, ipetrigliceridemia e ipercolesterolemia (Tabella 5).
Tabella 5. Analisi di regressione logistica
P value OR (95%CL) BMI 0,88 1,00 (0,94-1,05) ETA’ <0,001 1,11(1,04-1,14) EX-FUMATORI Fumatori 0,23 0,03 1,44(0,79-2,61) 1.93 (1,07-3,46) PAD 0,06 0,97 (0,94-1,00) PAS 0,01 1,02 (1,00-1,04) Sesso femminile 0,005 0,52 (0,33-0,82) Uso di statine 0.74 0.87 (0.38-1.99) Terapia antiipertensiva 0,41 1,27(0,84-1,91) Ipercolesterolemia 0.02 1.74 (1.11-2.72) Ipertrigliceridemia 0.03 1.67 (1.05-2.66)
OR: ODDS RATIO: CL= limiti di confidenza
Abbiamo poi valutato quali fossero i determinanti del numero di placche carotidee nel gruppo di pazienti con aterosclerosi carotidea.
I pazienti con aterosclerosi carotidea presentavano un numero di placche maggiore rispetto alle donne (3,1 ± 2,0 vs 2,6±1,7, p=0,04).
Gli ex -fumatori presentavano un numero di placche più alto rispetto ai non fumatori ed ai fumatori (3,7±2,3 vs 2,7±1,7 vs 3,0±2,2, p=0,02). Inoltre i pazienti che facevano uso di statine presentavano un numero maggiore di placche (4.03 ± 2.6 vs 2.8 ± 1.9, p=0.02)
I pazienti con IRC presentavano un numero di placche maggiore rispetto ai pazienti senza IRC (3,7±2,3 vs 2,8±1,9, P=0,01).
Al contrario IFG/DM, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, HDL basso e la terapia antiipertensiva non erano associati al numero di placche.
Il numero di placche era inoltre associato in maniera diretta all’età (r=0,35 ,p<0,001), alla PA sistolica (r=0,21,p=0,0001), alla PP (r=0,33,p<0,001) e in maniera inversa alla PA diastolica (r=-0,15,p=0,007).
E' stata quindi eseguita un'analisi di regressione multipla lineare, volta a determinare quali variabili fossero associate in maniera indipendente al numero di placche nei pazienti ipertesi con aterosclerosi carotidea (Tabella 6). Il numero di placche era associato in maniera significativa sia all'età che alla PA sistolica e diastolica che al sesso e al fumo di sigaretta e all’uso di statine. Al contrario, l'associazione con
l'insufficienza renale cronica perdeva di significatività nel modello di regressione multipla (Tabella 6).
Tabella 6.Analisi di regressione multipla lineare beta P value R2 Età 0.09 <0,0001 0,06 Ex-fumatori Fumatori 0.80 1.01 0,002 0,0004 0,04 PAD -0.05 0,0002 0,03 PAS 0.03 <0,0001 0,04 Sesso femminile -0.71 0,0006 0,03 IRC 0.19 0,51 0.00 Uso di statine 0.80 0.01 0.01
6. Discussione
Il risultato principale di questa tesi è che l’età, la PA, il fumo di sigaretta e il sesso maschile sono i principali fattori che influenzano la presenza di aterosclerosi carotidea e il numero di placche in una popolazione di pazienti ipertesi.L’età favorisce il progredire delle lesioni
aterosclerotiche dei grandi vasi.Studi autoptici su soggetti di differenti età mostrano un ritardato interessamento aterosclerotico del distretto arterioso intracerebrale rispetto all’extracranico.Età ed aterosclerosi nel distretto intracranico si correlano in maniera esponenziale.
Il fumo rappresenta uno dei più forti fattori di rischio della malattia ateromasica (25). Il fumo di sigaretta è particolarmente associato alle manifestazioni aterosclerotiche dei grandi vasi nelle sedi più prossimali (26).L’aterosclerosi si manifesta in modo diverso nell’uomo e nella donna. Le ragioni di questa differenza sono in prevalenza di natura biologica e ormonale. Nel sesso maschile la formazione della placca aterosclerotica inizia a rendersi evidente verso i 30 anni circa. A partire da questa età (ma osservazioni sporadiche su marines morti in Vietnam sembrano anticipare di 10 anni l’esordio della malattia), vari studi anatomo-patologici segnalano – solo nell’uomo – placche
aterosclerotiche coronariche in fase di avanzata maturazione. Nella donna ciò non avviene perché il sesso femminile è protetto durante la vita fertile dal cosiddetto “ombrello estrogenico” creato dagli ormoni sessuali. Nella donna la formazione delle placche ateromatose non ha inizio – salvo eccezioni – prima della menopausa, che in Italia insorge in media a 51 anni. Inoltre è importante considerare che la placca impiega dai 15 ai 25 anni per creare nell’arteria un restringimento
emodinamicamente significativo.L’ipertensione arteriosa, il principale fattore di rischio per ictus, è responsabile dell’ateromasia dei vasi intracranici più distali. L’ipertensione favorisce inoltre le lesioni più distali in soggetti con malattia ateromasica periferica (26).
Un altro risultato interessante di questa tesi riguarda l’associazione tra aterosclerosi carotidea e profilo lipidico. Mentre l’ipercolesterolemia e l’ipertrigliceridemia sono associate ad una probabilità maggiore di avere aterosclerosi carotidea, esse non determinano un numero maggiore di placche. Soprattutto le porzioni extracraniche dei vasi cerebrali sono soggette all’influenza della dislipidemia come dimostrato in studi di popolazione ed in soggetti colpiti da ictus. La ridotta permeabilità dei vasi intracerebrali alle LDL plasmatiche ed alle LDL ossidate potrebbe giustificare questo trend. Inoltre una maggiore attività enzimatica antiossidante, documentata in segmenti arteriosi autoptici di vasi
intracerebrali, potrebbe spiegare la relativa protezione vascolare di questi ultimi rispetto alle porzioni extracraniche dei vasi cerebrali.Influenze razziali, ragioni emodinamiche, fattori genetici, caratteristiche
istologiche della parete arteriosa, peculiari proprietà biologiche
dell’endotelio dei vari distretti arteriosi spiegano in parte la differente distribuzione dell’aterosclerosi tra grandi e piccoli vasi.
Al contrario l’uso di statine è associato ad un numero maggiore di placche, probabilmente per causalità inversa. Infatti il medico tende a trattare in maniera più aggressiva il paziente con aterosclerosi più marcata. Anche le ultime linee guida ESC relative alla prevenzione cardiovascolare indicano come in presenta di ateromasia carotidea significativa (stenosi>50%) sia importante raggiungere un target LDL < 70 mg/dl: questo obiettivo è raggiungibile principalmente mediante l’uso di statine (28).
Sorprendentemente, il diabete mellito non sembra contribuire in maniera aggiuntiva al sovraccarico ateromatoso nel distretto carotideo
extracranico del paziente iperteso. Tuttavia questo dato è giustificabile dal fatto che nei soggetti diabetici il danno ateromasico è principalmente a carico delle piccole arterie: la sua patogenesi sembra correlarsi ad un’interazione tra insulina e cellule muscolari lisce di cui è
particolarmente ricco questo tipo di arterie rispetto a quelle di maggior calibro, che sono costituite in gran parte da fibre elastiche. Al contrario il paziente diabetico iperteso presenta un’aumentata rigidità a livello delle grandi arterie rispetto al paziente iperteso (29): questo dato indica un effetto additivo di ipertensione e diabete sul fenomeno
dell’arteriosclerosi ma non su quello dell’aterosclerosi. L’aterosclerosi cerebrovascolare del diabetico è una malattia diffusa soprattutto nel circolo intracranico (26). Il diabete mellito promuove inoltre la ben nota ateromasia obliterante distale degli arti inferiori (27). I soggetti diabetici sono inoltre portatori di lesioni coronariche più severe e più diffuse.
Conclusioni
L’età, la pressione arteriosa, il fumo di sigaretta e il sesso maschile contribuiscono a determinare la presenza di aterosclerosi carotidea e il numero di placche in una popolazione di pazienti ipertesi. Mentre l’ipercolesterolemia e l’ipertrigliceridemia sono associate ad una probabilità maggiore di avere aterosclerosi carotidea, esse non determinano un numero maggiore di placche. Al contrario l’uso di
statine è associato ad un numero maggiore di placche, probabilmente per causalità inversa. La presenza di diabete mellito non è associata ad
7. Bibliografia
1. Thom T.,Haase,N.,Rosamond, W., et al. (2006). Heart Disease and Stroke Statitics-2006 Update. A Report from the American Heart Association Statitics Committee and Stroke Statitics Subcommittee. Circulation, 2006 january 11.
2. White, H., Boden-Albala, B., Wang, C., et al (2005). Ischemic Stroke subtype incedence among whites,black and Hispanics: the Northern Manhattan Study. Circulation, 111,1327-31.
3. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. New Eng J Med 1999:340: 115-26.
4. Solberg, L.A. and Strong, J.P (1983).Risk factors and atherosclerotic lesions : a review of autopsy studies.Atherosclerosis,3, 187-98.
5. Carr, S., Farb, A., Pearce W.H.,Virmani, R. and Yao, J.S.
(1996).Atherosclerotic plaque rupture in symptomatic carotid artery stenosis.Journal of Vasculary Surgery,23,755-65 discussion 765-756 6. Golledge, J., Greenhalgh, R.M. and Davies, A.H. (2000).The symptomatic
carotid plaque.Stroke, 31, 774-81.
7. Chu, B., Kampschulte, A., Ferguson, M.S., et al. (2004).Hemorrhage in the atherosclerotic carotid plaque: a high-resolution MRI study. Stroke, 35, 1079-84. Epub 2004 Apr 1071.
8. Spagnoli, L.G., Mauriello, A., Sangiorgi, G., et al. (2004). Extracranial thrombotically active carotid plaque as a risk factor for ischemic stroke. Journal of the American Medical Association,292,1845-52.
9. .RossR Atherosclerosis an inflammatory disease, N EnglJ Med 1999:340: 115-26.
10. Stary HC.BIankenhorn DH.Chandler AB et al. A definilion of thè intima of human arteries and of its atherosderotic-prone regions. Arterioscler Thromb 1992; 12: 120-34.
11. Simon A, Gariepy J, Chironi G, et al. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular
risk.JHypertens.Feb2002;20(2):159-169.
12. Bots ML, Evans GW, Riley WA, et al. Carotid intima-media thickness measurements in intervention studies: design options, progression rates, and sample size considerations: a point of view. Stroke. Dec 2003;34:2985-2994. 13. Rosengren A, Hawken S, Ôunpuu S, Sliwa K, Zubaid M, Almahmeed WA,
Blackett KN, Sitthi-amorn C, Sato H, Yusuf S for the INTERHEART investigators. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11,119 cases and 13,648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364(9437): 953-62.
14. Taylor, D.C and Strandness, D.E., Jr. (1987). Carotid artery duplex scanning. Journal of Clinical ultrasound, 15, 635-44.
15. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A,et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. Nov 2 2002; 360 (9343): 1347-1360. 16. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual
blood pressure to vascular mortality: a metanalysis of individual data for on million adults in 61 prospectives studies. Lancet.2002;360 (9349):1903-1913. 17. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology
guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. Jun 2003;21 (6):1011-1053.
18. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25
(6):1105-1187.
19. Wolf, P.A (1998). Prevention of stroke. Lancet,352 (Suppl.3), SIII15-18. 20. Wolf, P.A and Grotta, J.C. (2000).Cerobrovascular disease. Circulation, 102
(Suppl.4),IV75-80.
21. http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/28/2159.full.pdf+html?sid=5db e9b90-8a6d-4969-b3e0-76d1d905ed05
22. Mancia G. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013: 31; 1281-1357
23. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990: 335, 765-74
24. D’Agostino RB, Sr, Grundy S., Sullivan LM, et al. Validation of the
Framingham coronary heart disease in prediction scores; results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA 2001; 286: 180-7
25. Smith SC Jr, Milani RV, Arnett DK, et al, for the American Heart
Association. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Writing Group II: risk factors. Circulation 2004; 109: 2613-6.
26. Aboyans V, Lacroix P, Criqui MH. Large and small vessels atherosclerosis: similarities and differences. Prog Cardiovasc Dis 2007; 50: 112-25.
27. Faxon DP, Fuster V, Libby P, et al, for the American Heart Association. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Writing Group III: pathophysiology. Circulation 2004; 109: 2617-25.
28. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited
experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR).
Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney MT, Corrà U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FD, Løchen ML, Löllgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N, Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WM; Authors/Task Force Members..
Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315-81.).
29. Type 2 diabetes mellitus worsens arterial stiffness in hypertensive patients through endothelial dysfunction. Bruno RM, Penno G, Daniele G, Pucci L,
Lucchesi D, Stea F, Landini L, Cartoni G, Taddei S, Ghiadoni L, Del Prato S. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1847-55.)
