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Reprint

Apixaban rispetto a warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale e pregresso ictus o attacco ischemico transitorio:

analisi per sottogruppi dello studio ARISTOTLE

J Donald Easton, Renato D Lopes, M Cecilia Bahit, Daniel M Wojdyla,

Christopher B Granger, Lars Wallentin, Marco Alings, Shinya Goto, Basil S Lewis, Mårten Rosenqvist, Michael Hanna, Puneet Mohan, John H Alexander,

Hans-Christoph Diener, per conto dei Comitati e degli Sperimentatori ARISTOTLE Lancet Neurol 2012; 11: 503–11

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Apixaban rispetto a warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale e pregresso ictus o attacco ischemico transitorio:

analisi per sottogruppi dello studio ARISTOTLE

J Donald Easton, Renato D Lopes, M Cecilia Bahit, Daniel M Wojdyla, Christopher B Granger, Lars Wallentin, Marco Alings, Shinya Goto, Basil S Lewis, Mårten Rosenqvist, Michael Hanna, Puneet Mohan, John H Alexander, Hans-Christoph Diener, per conto dei Comitati e degli Sperimentatori ARISTOTLE*

Riassunto

Premessa Nell’ambito dello studio clinico ARISTOTLE, apixaban ha ridotto il tasso di ictus o embolia sistemica rispetto a warfarin in pazienti con fibrillazione atriale (FA). I pazienti con FA e pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) presentano un rischio elevato di ictus. Scopo del presente studio è stato pertanto quello di valutare efficacia e sicurezza di apixaban rispetto a warfarin in sottogruppi predefiniti di pazienti con e senza pregresso ictus o TIA.

Metodi Nel periodo compreso tra il 19 dicembre 2006 e il 2 aprile 2010, i pazienti sono stati arruolati nell’ambito dello studio ARISTOTLE presso 1034 centri clinici di 39 Paesi. Sono stati randomizzati ad apixaban 5 mg bid o warfarin (target del rapporto internazionale normalizzato: 2,0-3,0) 18.201 pazienti con FA o flutter atriale. La durata mediana del follow-up è stata di 1,8 anni (range interquartile [interquartile range, IQR] 1,4-2,3). L’outcome primario di efficacia era rappresentato dall’ictus o dall’embolia sistemica, analizzati in base al principio intention-to-treat. L’outcome primario di sicurezza era l’emorragia maggiore nella popolazione in trattamento. Tutti i partecipanti, gli sperimentatori e gli sponsor non erano a conoscenza dei trattamenti assegnati. Nell’ambito di questa analisi per sottogruppi sono stati stimati i tassi di eventi e sono stati utilizzati modelli di Cox allo scopo di confrontare gli outcome nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA. Lo studio ARISTOTLE è registrato presso ClinicalTrials.gov, numero NTC00412984.

Risultati Della popolazione in studio, 3436 (19%) pazienti avevano avuto un pregresso ictus o TIA. Nel sottogruppo di pazienti con pregresso ictus o TIA, il tasso di ictus o embolia sistemica è risultato di 2,46 per 100 anni-paziente di follow-up nel gruppo apixaban e di 3,24 nel gruppo warfarin (hazard ratio [HR] 0,76, IC al 95% 0,56-1,03); nel sottogruppo di pazienti senza pregresso ictus o TIA, il tasso di ictus o embolia sistemica è risultato di 1,01 per 100 anni-paziente di follow-up con apixaban e di 1,23 con warfarin (HR 0,82, IC al 95% 0,65-1,03; p per l’interazio- ne=0,71). La riduzione assoluta nel tasso di ictus ed embolia sistemica con apixaban rispetto a warfarin è risultata rispettivamente di 0,77 per 100 anni-paziente di follow-up (IC al 95% –0,08-1,63) e di 0,22 (–0,03-0,47) nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA. La differenza in termini di emorragia maggiore con apixaban rispetto a warfarin è risultata rispettivamente di 1,07 per 100 anni-paziente (IC al 95% 0,09-2,04) e di 0,93 (0,54-1,32) nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA.

Interpretazione Rispetto a warfarin, apixaban ha mostrato effetti coerenti nei pazienti con FA con e senza pregresso ictus o TIA. In considerazione del rischio più elevato di sviluppare questi outcome nei pazienti con pregresso ictus o TIA, i benefici assoluti di apixaban in questa popolazione potrebbero rivelarsi maggiori.

Finanziamento Bristol-Myers Squibb e Pfizer.

Lancet Neurol 2012; 11: 503–11 La versione online

è stata corretta.

La versione corretta è stata pubblicata su thelancet.com/neurology il 12 novembre 2012 Pubblicato Online l’8 maggio 2012 DOI:10.1016/S1474- 4422(12)70092-3

*Elenco in appendice Department of Neurology, University of California- San Francisco, San Francisco, CA, USA (J D Easton MD);

Department of Medicine, Division of Cardiology (R D Lopes MD, C B Granger MD, J H Alexander MD) and Duke Clinical Research Institute (R D Lopes, D M Wojdyla MS, C B Granger, J H Alexander), Duke University Medical Center, Durham, NC, USA;

Instituto de Neurología Cognitiva (INECO) and Estudios Clínicos Latinoamérica (ECLA), Rosario, Argentina

(M C Bahit MD); Uppsala Clinical Research Center and Department of Medical Sciences, Uppsala University, Sweden (L Wallentin MD);

Department of Cardiology, Amphia Hospital, Breda, Netherlands (M Alings MD);

Department of Cardiology, Tokai University, Kanagawa, Japan (S Goto MD); Department of Cardiology, Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel (B S Lewis MD);

Department of Cardiology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden (M Rosenqvist MD);

Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA (M Hanna MD, P Mohan MD);

and Department of Neurology, University Duisburg-Essen, Essen, Germany (H-C Diener MD)

Introduzione

I pazienti con fibrillazione atriale (FA) sono a rischio aumentato di ictus, soprattutto se hanno già avuto un ictus ischemico o un attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA).^1,2 Warfarin e altri antagonisti della vitamina K rappresentano trattamenti efficaci in quanto riducono il rischio di ictus di circa due terzi, ma il loro uso è limitato da una ristretta finestra terapeutica, dalle interazioni con farmaci e cibo, dalla necessità di monitoraggio della coagulazione e dal rischio di emorragia.³ Prima che lo studio Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) venisse completato,⁴ i risultati derivati da altri due studi clinici hanno dimostrato che gli anticoa-

gulanti orali dabigatran e rivaroxaban erano equivalenti o superiori a warfarin in termini di prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica nei pazienti con FA.^5,6

Apixaban è un inibitore orale diretto del fattore Xa caratterizzato da un rapido assorbimento, da un’emivita di 12 ore e da un’escrezione renale del 25%.⁷ Esso viene somministrato in una dose fissa due volte al giorno e, a differenza degli antagonisti orali della vitamina K, non richiede il monitoraggio di routine della coagulazione.

Nello studio Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Pre- vent Stroke in Atrial Fibrillation Patients who have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES),⁸ apixaban ha ridotto del 55% il tasso di

Articoli

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Correspondence to:

Dr J Donald Easton, Department of Neurology, University of California-San Francisco, San Francisco, CA 94143-0114, USA [email protected] Si veda Online per l’appendice

ictus o embolia sistemica rispetto ad acido acetilsalicilico, senza aumentare il rischio di emorragia maggiore. Nello studio ARISTOTLE,⁹ apixaban è stato confrontato con warfarin a dosi aggiustate per la prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica in pazienti con FA e almeno un altro fattore di rischio per ictus. Il disegno sperimentale e i risultati dello studio sono stati pubblicati altrove.^4,9 Rispetto a warfarin, apixaban ha ridotto in maniera significativa l’incidenza dell’outcome primario (ictus o embolia sistemica) come pure i tassi di emorragia maggiore e di mortalità per tutte le cause. Il tasso di ictus emorragico nel gruppo apixaban è risultato quasi dimezzato rispetto a quello osservato nel gruppo warfarin.

Nell’ambito della presente analisi predefinita per sottogruppi dello studio ARISTOTLE,^4,9 sono state valutate efficacia e sicurezza di apixaban rispetto a warfarin in sottogruppi di pazienti con e senza pregresso ictus o TIA.

Questa valutazione è importante perché i pazienti con pregresso ictus o TIA sono ad alto rischio di andare incontro a recidiva² e a eventi emorragici associati alla terapia anticoagulante, soprattutto emorragia cerebrale.^10,11

Metodi

Pazienti

Nell’ambito dello studio randomizzato in doppio cieco ARISTOTLE, pazienti con FA o flutter atriale sono stati randomizzati ad apixaban e warfarin placebo o warfarin a dosi aggiustate (target del rapporto internazionale normalizzato: 2,0-3,0) e apixaban placebo. La dose era di 5 mg bid o di 2,5 mg bid per i pazienti che presentavano due o più dei seguenti fattori: età ≥80 anni, peso corporeo

≤60 kg e creatinina sierica ≥133 μmol/l. I pazienti sono stati arruolati presso 1034 centri clinici di 39 Paesi nel periodo compreso tra il 19 dicembre 2006 e il 2 aprile 2010. La durata mediana del follow-up è stata di 1,8 anni (range interquartile [interquartile range, IQR] 1,4-2,3).⁹ I pazienti che avevano avuto una pregressa emorragia intracranica (intracranial haemorrhage, ICH) o un pre- gresso ictus di qualsiasi tipo nei 7 giorni precedenti la randomizzazione sono stati esclusi. Era ammesso l’uso concomitante di acido acetilsalicilico (≤165 mg/die), ma non quello della doppia terapia antiaggregante piastrinica con acido acetilsalicilico più clopidogrel. Le informazioni relative al pregresso ictus o TIA sono state valutate dagli sperimentatori e riportate nella scheda raccolta dati al momento dell’arruolamento. La funzione renale è stata classificata in quattro categorie (normale, insufficienza lieve, insufficienza moderata e insufficienza grave) secon- do il disegno dello studio.⁴ La severità del deficit indotto dall’ictus (definito come assente, minore, moderato o grave) è stata anch’essa valutata dagli sperimentatori e registrata nella scheda raccolta dati.

Tutte le appropriate autorità regolatorie nazionali e i comitati etici dei centri partecipanti hanno approvato lo studio ARISTOTLE. Prima dell’arruolamento, tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto alla partecipazione allo studio.

Randomizzazione e cieco

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere apixaban o warfarin mediante procedura centralizzata utilizzando un sistema computerizzato di risposta vocale interattiva attivo 24 ore su 24. La randomizzazione è stata stratificata in base al fatto che i pazienti avessero o non avessero precedentemente ricevuto warfarin e al centro sperimentale, ma non in base alla presenza di un pregresso ictus o TIA in anamnesi. I partecipanti, gli sperimentatori, i membri di tutti i comitati e il personale dello sponsor coinvolti nella conduzione dello studio non erano a conoscenza delle assegnazioni individuali del trattamento.

Procedure

L’outcome primario di efficacia era rappresentato dall’ictus o dall’embolia sistemica. Il principale outcome secondario di efficacia era costituito dalla mortalità per tutte le cause.

Le analisi primarie e secondarie di efficacia hanno incluso tutti i pazienti randomizzati (popolazione intention-to- treat). Altri outcome erano l’ictus di qualsiasi tipo, l’ictus emorragico, ischemico o di tipo incerto, l’ictus disabilitante o fatale e la morte cardiovascolare. L’outcome primario di sicurezza era rappresentato dall’emorragia maggiore, definita in base ai criteri della International Society on Thrombosis and Haemostasis.¹² Altri outcome secondari di sicurezza erano l’emorragia intracranica, l’emorragia gastrointestinale e qualsiasi forma di emorragia. Un comitato per gli eventi clinici, i membri del quale non erano a conoscenza delle assegnazioni ai gruppi dello studio, ha aggiudicato gli outcome primari e secondari di efficacia e di sicurezza in base a criteri predefiniti.⁴

Analisi statistica

Le caratteristiche demografiche e cliniche sono state riassunte in funzione dell’anamnesi di ictus o TIA utilizzando medie e deviazioni standard (DS) per le variabili continue e frequenze e percentuali per le variabili cate- goriche. Le differenze statisticamente significative tra i due gruppi sono state valutate mediante test t di Student e test esatto di Fisher. Le variabili ordinali sono state con- frontate con trend test. Gli outcome primari e i principali outcome secondari sono stati riassunti in funzione del trattamento randomizzato e dello stato per pregresso ictus o TIA utilizzando i tassi per 100 anni-paziente di follow-up. Gli endpoint primari di efficacia e di sicurezza sono stati presentati graficamente con le curve di Kaplan Meier dei tassi di eventi in funzione del sottogruppo e del trattamento randomizzato. Modelli di Cox includenti il trattamento randomizzato, lo stato per pregresso ictus o TIA e la loro interazione sono stati utilizzati allo scopo di testare l’interazione tra trattamento e sottogruppo e di derivare gli hazard ratio (HR) per l’effetto del trattamento nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA.

Utilizzando gli stessi metodi statistici descritti poc’an- zi, è stata condotta un’analisi post hoc al fine di con- frontare i pazienti che avevano avuto un pregresso ictus o TIA nei 30 giorni prima della randomizzazione con i

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Articoli

pazienti che avevano avuto un pregresso ictus o TIA oltre 30 giorni prima della randomizzazione. Il cut-off a 30 giorni è stato scelto perché le prime settimane dopo un evento ischemico cerebrale rappresentano un periodo ad alto rischio di altri eventi e di trasformazione emorragica degli infarti.^13-15 Inoltre, poiché i pazienti che avevano avuto un pregresso ictus nei 7 giorni prima della randomizzazione sono stati esclusi dallo studio ARISTOTLE, gli eventi ischemici ed emorragici sono stati analizzati anche per i pazienti con pregresso ictus o TIA diagnosticato nei primi 14 giorni precedenti la randomizzazione.

In questa fase subacuta, il rischio di andare incontro a eventi successivi può rivelarsi persino superiore a quello del periodo che segue.^13,14

L’assunto dei rischi proporzionali è stato valutato utilizzando metodi basati sulle somme cumulative dei resi- dui di martingala.¹⁶ L’assunto dei rischi proporzionali era valido per tutti gli outcome presentati nella sezione Risultati. I numeri di pazienti da trattare (number needed to treat, NNT) per evitare un’emorragia maggiore e i corri- spondenti intervalli di confidenza sono stati desunti dalle probabilità di sopravvivenza nel gruppo warfarin e dal- l’HR per il confronto tra apixaban e warfarin.¹⁷

Lo studio ARISTOTLE è registrato presso Clinical- Trials.gov, numero NCT00412984.

Ruolo della fonte di finanziamento

Bristol-Myers Squibb e Pfizer hanno finanziato lo studio e le analisi primarie sono state effettuate sia presso Bristol-Myers Squibb sia presso il Duke Clinical Research Institute (Durham, NC, USA). MH e PM sono dipendenti di Bristol-Myers Squibb e hanno partecipato insieme agli altri Autori all’ideazione del disegno dello studio, alla raccolta, analisi e interpretazione dei dati e alla stesura del manoscritto.

Lo sponsor non ha avuto alcun ruolo nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione. L’Autore per la corrispondenza ha avuto pieno accesso a tutti i dati dello studio attraverso il Duke Clinical Research Institu- te. I coautori e i membri del comitato direttivo si sono assunti la responsabilità finale di inviare l’articolo per la pubblicazione.

Risultati

Dei 18.201 pazienti arruolati nello studio ARISTOTLE, 3436 (19%) avevano avuto un pregresso ictus o TIA. Dei pazienti con pregresso ictus o TIA, 956 (28%) avevano avuto solo un TIA e 1826 (53%) solo un ictus; i restanti pazienti avevano avuto entrambi gli eventi (301 [9%]) o il tipo del loro pregresso ictus era ignoto (353 [10%]).

Dei 3035 pregressi eventi di cui era noto il momento di insorgenza, 1016 (33%) si erano verificati entro 1 anno prima dell’arruolamento. Dei 2124 pazienti con pregresso ictus di severità nota 1744 (84%) avevano avuto sequele minori o nessuna sequela, 31 (1%) avevano sviluppato sequele gravi e 309 (15%) avevano avuto un pregresso ictus di moderata gravità. I dati relativi alla severità dell’evento

erano mancanti per tre pazienti con ictus. Nella tabella vengono mostrate le caratteristiche basali demografiche e cliniche dei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA. I pazienti con un pregresso ictus o TIA erano più anziani e sembravano avere una probabilità lievemente superiore di essere affetti da diabete, a fronte di una probabilità inferiore di essere ipertesi e di avere un’anamnesi positiva per insufficienza cardiaca congestizia. Di conseguenza, i pazienti con pregresso ictus o TIA avevano punteggi CHADS₂ più elevati (un indice del rischio di ictus in base al quale vengono assegnati 1 punto all’insufficienza cardiaca congestizia, all’ipertensione, all’età ≥75 anni e al diabete mellito e 2 punti a un pregresso ictus o TIA),

Ictus o TIA pregresso (n=3436)

Non ictus o TIA pregresso (n=14 765)

p

Età (anni) 70,1 (9,5) 68,8 (9,7) <0,0001

Età ≥75 anni 1205 (35%) 4473 (30%) <0,0001

Donne 1284 (37%) 5132 (35%) 0,004

Pressione arteriosa sistolica (mmHg)* 131,4 (16,4) 131,0 (16,4) 0,15 Pressione arteriosa diastolica (mmHg)* 78,6 (10,5) 79,3 (10,5) 0,0005

Peso corporeo (kg)† 79,2 (19,1) 85,2 (20,9) <0,0001

Infarto miocardico pregresso 587 (17%) 1998 (14%) <0,0001

Scompenso cardiaco congestizio entro i 3 mesi precedenti 939 (27%) 4602 (31%) <0,0001

Diabete 902 (26%) 3645 (25%) 0,057

Ipertensione 2858 (83%) 13.058 (88%) <0,0001

Sanguinamenti clinicamente rilevanti o spontanei pregressi 676 (20%) 2364 (16%) <0,0001

Storia di cadute negli anni precedenti 210 (6%) 543 (4%) <0,0001

Naive per gli antagonisti della vitamina k 1354 (39%) 6446 (44%) <0,0001

Punteggio CHADS2 3,7 (0,9) 1,7 (0,8) <0,0001

≤1 0 (0%) 6183 (42%) <0,0001

2 268 (8%) 6248 (42%) ··

≥3 3168 (92%) 2334 (16%) ··

Funzione renale‡

Normale (>80 ml/min) 1093 (32%) 6425 (44%) <0,0001

Insufficienza lieve (50–80 ml/min) 1590 (46%) 5997 (41%) ··

Insufficienza moderata (30–50 ml/min) 668 (20%) 2079 (14%) ··

Insufficienza severa (≤30 ml/min) 69 (2%) 201 (1%) ··

Farmaci assunti alla randomizzazione

ACE-inibitori 1566 (46%) 7319 (50%) <0,0001

ARB 797 (23%) 3515 (24%) 0,46

ACE-inibitori o ARB 2298 (67%) 10.534 (71%) <0,0001

beta-bloccanti 2034 (59%) 9448 (64%) <0,0001

Calcio-antagonisti 1112 (32%) 4455 (30%) <0,0001

Acido acetilsalicilico 1067 (31%) 4565 (31%) 0,89

Clopidogrel 101 (3%) 237 (2%) <0,0001

Statine 1659 (48%) 5814 (39%) <0,0001

Farmaci antinfiammatori non steroidei 288 (8%) 1232 (8%) 0,95

Antiacidi 698 (20%) 2652 (18%) 0,0015

I dati sono medie (DS) o numeri (%). ACE=enzima di conversione dell’angiotensina. ARB=bloccante il recettore dell’angiotensina. TIA=attacco ischemico transitorio. *Mancano i dati sulla pressione arteriosa per 9 pazienti con ictus o TIA pregresso e per 30 pazienti senza. †Mancano i dati sul peso corporeo per 9 pazienti con ictus o TIA pregresso e per 53 pazienti senza. ‡ Mancano i dati sulla funzione renale per 16 pazienti con ictus o TIA pregresso e per 63 pazienti senza.

Tabella: Caratteristiche demografiche e cliniche basali

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con un punteggio ≥3 nel 92% dei pazienti con pregresso ictus o TIA rispetto al 16% dei pazienti senza ictus o TIA in anamnesi.

Dei 1694 pazienti con pregresso ictus o TIA randomizzati al trattamento con apixaban, 112 (7%) hanno ricevuto la dose ridotta (2,5 mg bid) e 1582 (93%) la dose normale (5 mg bid). Di 7426 pazienti senza pregresso ictus o TIA randomizzati al trattamento con apixaban, 316 (4%) hanno ricevuto la dose ridotta e 7110 (96%) la dose normale.

Nel gruppo di pazienti con pregresso ictus o TIA, i tassi di interruzione del trattamento in studio per 100 anni- paziente di follow-up sono risultati di 13,9 (383 pazienti) nel gruppo apixaban e di 16,8 (463 pazienti) nel gruppo warfarin. Per i pazienti senza pregresso ictus o TIA, i tassi di interruzione sono risultati di 12,2 per 100 anni-

paziente (1557 pazienti) con apixaban e di 13,2 per 100 anni-paziente (1643 pazienti) con warfarin (p per l’interazione=0,18). Nel gruppo warfarin, il tempo mediano trascorso nel range terapeutico del rapporto internazionale normalizzato è risultato rispettivamente del 65% (IQR 51-76%) e del 66% (53-77%) nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA (p=0,022).

Rispetto ai pazienti senza pregresso ictus o TIA, i pazienti con ictus o TIA in anamnesi avevano una maggiore probabilità di sviluppare un ictus o un’embolia sistemica (HR 2,52, IC al 95% 2,09-3,04) o di andare incontro a decesso per tutte le cause (1,27, 1,11-1,45). Nel sottogruppo con pregresso ictus o TIA, il tasso di ictus o embolia sistemica (2,85 eventi per 100 anni-paziente di follow-up) è risultato superiore rispetto a quello osservato nei pazienti senza pregresso ictus o TIA (1,12 per

Figura 1: Outcome principali dello studio in pazienti con (n=3436) e senza (n=14.765) ictus o TIA pregresso TIA=attacco ischemico transitorio. *9088 pazienti nel gruppo apixaban e 9052 nel gruppo warfarin.

Numero di eventi (%/anno) Hazard ratio

(IC al 95%)

p per l’interazione Apixaban (n=9120) Warfarin (n=9081)

Ictus o embolismo sistemico 0,71

Ictus o TIA pregresso 73 (2,46) 98 (3,24) 0,76 (0,56–1,03)

Non ictus o TIA pregresso 139 (1,01) 167 (1,23) 0,82 (0,65–1,03)

Ictus 0,40

Ictus ischemico o di tipo sconosciuto 0,61

Ictus emorragico 0,35

Ictus disabilitante o fatale 0,18

Decesso per qualunque causa 0,89

Morte cardiovascolare 0,53

Sanguinamento totale* 0,70

Sanguinamento maggiore* 0,69

Sanguinamento intracranico* 0,60

Sanguinamento gastrointestinale maggiore* 0,87

A favore di apixaban A favore di warfarin 0,125 0,25 0,5 1,0 2,0

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Articoli

100 anni-paziente di follow-up). Nelle figure 1 e 2 viene mostrato l’effetto del trattamento con apixaban rispetto a quello del trattamento con warfarin sui principali outcome dello studio nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA. Le riduzioni assolute nei tassi di ictus o embolia sistemica con apixaban sono risultate rispettivamente di 0,77 eventi per 100 anni-paziente di follow-up (IC al 95%

–0,08-1,63) e di 0,22 per 100 anni-paziente (–0,03-0,47) nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA. La riduzione del rischio relativo di ictus o embolia sistemica con apixaban rispetto a warfarin è risultata sovrapponibile nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA (p per l’interazione=0,71). La riduzione nei tassi di morte cardiovascolare, ictus debilitante o fatale e mortalità per tutte le cause con apixaban rispetto a warfarin è apparsa simi- le nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA (p per l’interazione, rispettivamente 0,53, 0,18 e 0,89). Risultati analoghi sono stati osservati quando è stato analizzato solo il sottogruppo di pazienti che hanno ricevuto la dose ridotta di apixaban (dati non mostrati).

I pazienti che avevano avuto un pregresso ictus o TIA nei 30 giorni prima della randomizzazione (n=234) hanno mostrato tassi superiori di ictus o embolia sistemica (3,71 eventi per 100 anni-paziente di follow-up) rispet- to ai pazienti randomizzati oltre 30 giorni (n=3202) dopo un pregresso ictus o TIA (2,80 per 100 anni-paziente di follow-up; HR 1,31, IC al 95% 0,76-2,26; appendice). Nei pazienti che avevano avuto un pregresso ictus o TIA nei 30 giorni prima della randomizzazione, il tasso di ictus o embolia sistemica è risultato di 2,78 eventi per 100 anni-paziente di follow-up nel gruppo apixaban (n=109 pazienti) rispetto a 4,55 per 100 anni-paziente di follow- up nel gruppo warfarin (n=125 pazienti; HR 0,59, IC al 95% 0,20-1,76; appendice). Il tasso di ictus o embolia sistemica nei pazienti randomizzati al trattamento con apixaban oltre 30 giorni dopo il loro ictus o TIA è risultato di 2,44 per 100 anni-paziente di follow-up, rispetto a 3,14 per 100 anni-paziente di follow-up nei pazienti trattati con warfarin (HR 0,78, IC al 95% 0,57-1,07). L’effetto del trattamento con apixaban, rispetto a warfarin, è risultato simile nei pazienti con pregresso ictus o TIA diagnostica- to entro 30 giorni e oltre 30 giorni prima della randomizzazione (p per l’interazione=0,69).

Dei 234 pazienti che erano andati incontro a un pregresso ictus o TIA entro 30 giorni, 47 avevano avuto un pregresso evento nei 14 giorni prima della randomizzazione, che è risultato essere un ictus in tutti i casi. Qua- rantaquattro di questi pazienti, dei quali 21 sono stati randomizzati al trattamento con apixaban e 23 al trattamento con warfarin, avevano avuto un ictus tra 7 e 14 giorni. In questi 44 pazienti non sono stati riportati eventi (ictus o embolia sistemica). I restanti tre pazienti avevano avuto un ictus nei 7 giorni prima della randomizzazione.

Rispetto ai pazienti senza pregresso ictus o TIA, i pazienti con pregresso ictus o TIA avevano una proba- bilità più elevata di sviluppare un’emorragia maggiore (HR 1,37, IC al 95% 1,17-1,62) e un’emorragia intracra-

nica (2,15, 1,57-2,96). La riduzione assoluta nel tasso di emorragia maggiore con apixaban rispetto a warfarin è risultata rispettivamente di 1,07 per 100 anni-paziente (IC al 95% 0,09-2,04) e di 0,93 per 100 anni-paziente (0,54-1,32) nei pazienti con e senza pregresso ictus o TIA.

Le riduzioni del rischio relativo di emorragia maggiore (figura 3) e di emorragia di qualsiasi tipo con apixaban rispetto a warfarin sono risultate sovrapponibili in entrambi i gruppi (p per l’interazione, rispettivamente 0,69 e 0,70). Nei gruppi apixaban, il tasso di emorragia intracranica si è ridotto da 1,49 per 100 anni-paziente di follow-up durante il trattamento con warfarin a 0,55 per 100 anni-paziente durante il trattamento con apixaban nei pazienti con pregresso ictus o TIA (HR 0,37, IC al 95% 0,21-0,67) e da 0,65 per 100 anni-paziente di follow- up durante il trattamento con warfarin a 0,29 per 100 anni-paziente durante il trattamento con apixaban nei pazienti senza pregresso ictus o TIA (0,44, 0,30-0,66).

Risultati analoghi sono stati osservati quando è stato analizzato solo il sottogruppo di pazienti che hanno ricevuto la dose ridotta di apixaban (dati non mostrati).

Centodiciotto pazienti hanno avuto ictus emorragici.

Degli 11 (9%) pazienti con ematomi subdurali, cinque hanno ricevuto apixaban e sei warfarin (sette senza e quattro con pregresso ictus o TIA). Dei sei (5%) pazienti con emorragie subaracnoidee, due hanno ricevuto apixaban e quattro warfarin (cinque senza e uno con pregresso ictus o TIA). Dei 97 (82%) pazienti con emorragie intra- parenchimali, 31 hanno ricevuto apixaban e 66 warfarin

Figura 2: Tempo all’ictus o all’embolismo sistemico in pazienti con e senza ictus o TIA pregresso

TIA=attacco ischemico transitorio. Nel grafico sono rappresentate le stime di Kaplan Meier della probabilità che si verifichi un evento.

Ictus o TIA pregresso, warfarin Ictus o TIA pregresso, apixaban Non ictus o TIA pregresso, warfarin Non ictus o TIA pregresso, apixaban

Probabilità (%)

Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numero a rischio

Ictus o TIA pregresso Apixaban Warfarin

Non ictus o TIA pregresso Apixaban Warfarin

1694 1604 1547 1066 560 263

1742 1643 1564 1092 554 263

7426 7122 6893 4985 2904 1491

7339 6977 6737 4880 2851 1505

0 6 12 18 24 30 10

8

6

4

2

0

(8)

(59 senza e 38 con pregresso ictus o TIA). Quattro (3%) pazienti hanno avuto ictus emorragici che non sono stati classificati in nessuna delle precedenti tre categorie.

A 1,8 anni (la durata mediana riferita del follow-up), il numero di pazienti da trattare per evitare un’emorragia maggiore è risultato pari a 65 (IC al 95% 49-105) nel gruppo senza pregresso ictus o TIA e a 54 (32-777) nel gruppo con pregresso ictus o TIA. L’emorragia maggiore è risultata più frequente nei pazienti che avevano avuto un pregresso ictus o TIA nei 30 giorni prima della randomizzazione (5,30 eventi per 100 anni-paziente di follow- up) rispetto ai pazienti randomizzati oltre 30 giorni dopo un pregresso ictus o TIA (3,25 per 100 anni-paziente di follow-up; HR 1,61, IC al 95% 0,99-2,61). I pazienti con pregresso ictus o TIA insorto nei 30 giorni prima della randomizzazione al trattamento con apixaban hanno mostrato tassi numericamente inferiori di emorragia maggiore (4,88 per 100 anni-paziente di follow-up) rispet- to ai pazienti trattati con warfarin (5,69 per 100 anni- paziente di follow-up), ma la differenza non è risultata significativa (HR 0,89, IC al 95% 0,35-2,25). I pazienti randomizzati al trattamento con apixaban oltre 30 giorni dopo l’ictus o il TIA hanno mostrato tassi inferiori di emorragia maggiore (2,71 per 100 anni-paziente di follow-up) rispetto ai pazienti randomizzati al trattamento con warfarin (3,79 per 100 anni-paziente di follow-up;

HR 0,72, IC al 95% 0,53-0,98). L’effetto del trattamento con apixaban rispetto a warfarin sull’emorragia maggiore

è risultato simile nei pazienti con pregresso ictus o TIA entro 30 giorni e 30 giorni dopo la randomizzazione (p per l’interazione 0,70).

Dei 44 pazienti randomizzati nel periodo compreso tra 7 e 14 giorni dopo un ictus o un TIA, 42 hanno ricevuto il trattamento in studio e sono stati pertanto inclusi nell’a- nalisi della sicurezza. Di questi 42 pazienti solo uno ha avuto un’emorragia maggiore (nel gruppo warfarin).

Discussione

Nella presente analisi per sottogruppi dello studio ARISTOTLE i pazienti con pregresso ictus o TIA hanno mostrato un rischio da due a tre volte superiore di ictus o embolia sistemica, emorragia maggiore, ICH e mor- talità rispetto ai pazienti senza ictus o TIA in anamnesi (appendice). Il rischio di emorragia maggiore è risultato superiore di circa un terzo nei pazienti con pregresso ictus rispetto ai pazienti senza pregresso ictus, mentre i tassi di emorragia gastrointestinale sono risultati sovrapponibili tra i gruppi. In linea con i risultati principali dello studio, i pazienti con e senza pregresso ictus o TIA trattati con apixaban sono apparsi avere tassi inferiori di ictus, di emorragie maggiori (ivi comprese ICH) e di mortalità rispetto ai pazienti trattati con warfarin, anche se questi benefici non sono risultati tutti statisticamente significativi. In considerazione del rischio più elevato di ictus nei pazienti con pregresso evento ictale, in questa popolazione ad alto rischio i benefici assoluti in tutti gli eventi di outcome potrebbero rivelarsi maggiori (riquadro).

Nell’ambito dello studio principale ARISTOTLE, il tasso di ictus nel gruppo warfarin (1,51% per anno)⁹ è risultato simile a quello osservato nello studio Randomised Eva- luation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) (1,71% per anno nel gruppo warfarin),^5,18 ma inferiore a quello rilevato nello studio Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) (2,2% per anno nel gruppo warfarin),⁶ che ha arruolato una popolazione a più alto rischio includente il 52% dei pazienti con pregresso ictus o TIA. Nel 20% circa dei pazienti con pregresso ictus dello studio RE-LY sono stati riferiti risultati sovrapponibili a quelli osservati nell’ambito della presente analisi per sottogruppi, con tassi superiori di eventi trombotici ed emorragici nei pazienti con pregresso ictus rispetto a quelli senza pregresso ictus ed effetti coerenti di dabigatran, che in questa sottopopolazione ha portato a più ampie riduzioni assolute di tutti gli eventi.¹⁹ Nello studio ROCKET AF, il sottogruppo di pazienti con pregresso ictus o TIA ha avuto tassi superiori di eventi trombotici, ma tassi inferiori di eventi emorragici rispetto al sottogruppo di pazienti senza pregresso ictus o TIA.²⁰ I pazienti con un pregresso ictus o TIA erano leggermen- te più anziani rispetto ai pazienti senza ictus o TIA in anamnesi nell’ARISTOTLE, mentre erano più giovani nel RE-LY e nel ROCKET AF.

Ictus o TIA pregresso, warfarin Ictus o TIA pregresso, apixaban Non ictus o TIA pregresso, warfarin Non ictus o TIA pregresso, apixaban

Probabilità (%)

Numero a rischio Ictus o TIA pregresso Apixaban Warfarin

Non ictus o TIA pregresso Apixaban Warfarin

1687 1478 1379 948 498 225

1735 1498 1378 943 478 220

7401 6625 6185 4417 2550 1290

7371 6412 5957 4253 2478 1271

0 6 12 18 24 30 10

8

6

4

2

0

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Figura 3: Tempo al sanguinamento maggiore in pazienti con e senza ictus o TIA pregresso TIA=attacco ischemico transitorio. Nel grad8(gsonola r)16taAallA pra

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Articoli

Nello studio ARISTOTLE,⁹ la riduzione dell’outcome primario di ictus o embolia sistemica è stata determinata principalmente da una riduzione dell’ictus emorragico.

Nei pazienti con pregresso ictus, la riduzione assoluta in termini di ictus emorragico con apixaban rispetto a war- farin è risultata dello 0,60% per anno. Quando si consi- dera la sicurezza dell’avvio di un nuovo trattamento per la prevenzione secondaria dell’ictus in una popolazione ad alto rischio post-ictus, questo risultato appare rassi- curante.

I pazienti con FA e pregresso ictus o TIA si incon- trano frequentemente nell’ambito della pratica clinica, costituendo tra il 15% e il 25% della popolazione inclusa nei registri ictus.^21,22 Benché questi pazienti siano ad alto rischio di eventi cerebrovascolari ricorrenti e dunque sia ampiamente noto che necessitano come tali di un’anticoa- gulazione, l’aumento concomitante del rischio di emorra- gie, e soprattutto di ICH, è meno riconosciuto. Inoltre, un pregresso ictus è risultato associato a un rischio superiore di mortalità, sia nell’ARISTOTLE⁹ sia in altri studi. Per- tanto, l’osservazione che i benefici in termini di sopravvivenza ottenuti con apixaban nei pazienti con pregresso ictus siano in linea con quelli rilevati nei pazienti senza pregresso ictus rappresenta un risultato importante.

Il meccanismo sotteso alla riduzione del tasso di emorragia intracranica con apixaban rispetto a warfarin, oltre a una maggiore stabilità dell’effetto anticoagulante, non è noto. Questo beneficio è stato osservato anche con dabigatran e rivaroxaban nell’ambito degli studi RE-LY^5,18 e ROCKET AF,⁶ il che suggerisce che un alto tasso di ICH potrebbe rappresentare un problema con warfarin. Il tasso di ICH nel gruppo trattato con warfarin del ROCKET AF è risultato inferiore a quello evidenziato nel gruppo corrispondente dell’ARISTOTLE (0,8 vs 1,49 per 100 anni-paziente). Quando un paziente che riceve war- farin è al di fuori del range terapeutico, il rapporto inter- nazionale normalizzato è <2,0 per la maggior parte del tempo, motivo per cui i più bassi tassi di emorragia intracranica riportati nel ROCKET AF potrebbero essere cor- relati, almeno in parte, al tempo inferiore trascorso nel range terapeutico dai pazienti del ROCKET AF rispetto a quelli dell’ARISTOTLE. Il più basso tasso di ICH riferito con apixaban e dabigatran rispetto a warfarin potrebbe essere correlato all’inibizione di un singolo fattore, invece che di più fattori, della cascata della coagulazione. Un altro elemento potrebbe essere identificato nel fatto che i nuovi anticoagulanti, al contrario di warfarin, non hanno un effetto diretto sul fattore VIIa. Il più basso rischio emorragico associato ad apixaban potrebbe altresì con- tribuire a un superiore grado di compliance, soprattutto rispetto a warfarin, che attualmente viene somministrato a solo la metà circa dei pazienti che trarrebbero beneficio da un anticoagulante orale.²³

La possibile insorgenza di emorragia cerebrale e il suo trattamento rappresentano una comune fonte di pre- occupazione tra i medici che assistono i pazienti con ictus acuto. Se un’emorragia potenzialmente fatale non

può essere controllata, si può prendere in considerazione la somministrazione di fattore ricombinante VIIa o di concentrato di complesso protrombinico.²⁴ L’assenza di antidoti per i nuovi anticoagulanti costituisce un’evi- dente limitazione. Tuttavia, il modo migliore di gestire un’emorragia intracranica è prevenirne l’insorgenza, un obiettivo perseguibile con maggiori probabilità utilizzando gli anticoagulanti orali summenzionati invece di warfarin.

Un aspetto controverso nei pazienti con ictus ischemico è l’identificazione del momento in cui gli anticoagulanti possono essere iniziati in sicurezza. I pazienti che avevano avuto un ictus o un TIA nei 7 giorni prima della randomizzazione sono stati esclusi dal presente studio e 234 pazienti sono stati arruolati nel periodo compreso tra 8 e 30 giorni dopo l’ictus. Questo pattern di arruolamento è simile a quello adottato nell’ambito degli studi precedenti: il RE-LY^5,18ha escluso i pazienti con un ictus diagnosticato nei 14 giorni precedenti lo screening o un ictus grave diagnosticato nei 6 mesi precedenti lo screening, mentre il ROCKET AF⁶ ha escluso i pazienti con un ictus grave disabilitante diagnosticato nei 3 mesi precedenti la ran-

Riquadro: Ricerca contestualizzata Rassegna sistematica

È stata condotta una ricerca su PubMed utilizzando i termini

“apixaban”, “warfarin”, “atrial fibrillation”, “stroke” e “clinical trial” allo scopo di reperire i lavori pubblicati prima di marzo 2012. Lo studio Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE)⁹ è risultato essere l’unica pubblicazione dei risultati finali di uno studio clinico che ha confrontato apixaban con warfarin nei pazienti con FA.

Interpretazione

I risultati dello studio ARISTOTLE hanno dimostrato che, nei pazienti con FA e almeno un altro fattore di rischio per ictus, apixaban si è rivelato superiore a warfarin per la prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica, con tassi significativamente più bassi di emorragia maggiore e tassi significativamente più bassi di mortalità nel gruppo trattato con apixaban. Nei risultati dell’analisi per sottogruppi riferiti in questa sede non vi è stata alcuna evidenza che l’efficacia o la sicurezza di apixaban rispetto a warfarin differisse tra i pazienti con e senza ictus o TIA in anamnesi. Di conseguenza, i risultati ottenuti nella popolazione globale dello studio ARISTOTLE possono essere applicati ai pazienti con FA e pregresso ictus o TIA. Inoltre, questa analisi ha dimostrato che i pazienti con FA e pregresso ictus o TIA hanno tassi assoluti più elevati di ictus, ischemico ed emorragico, o di embolia sistemica rispetto ai pazienti senza pregressi eventi di questo tipo, motivo per cui i benefici assoluti di apixaban rispetto a warfarin nei soggetti con FA potrebbero rivelarsi superiori nell’ambito della prevenzione secondaria rispetto alla prevenzione primaria dell’ictus.

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domizzazione o un ictus di qualsiasi tipo diagnosticato nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Il rischio di un evento ischemico riferito nei pazienti con FA nelle prime 2 settimane dopo l’insorgenza di ictus ischemico varia tra lo 0,3% e l’1,1% per giorno.^13,25-30 Nei pazienti non anticoagulati con FA, la trasformazione emorragica grave si verifica generalmente nel periodo compreso tra 12 ore e 4 giorni dopo l’insorgenza dell’ictus nell’1% circa dei casi.³¹ Nell’Heparin in Acute Embolic Stroke Trial (HAEST),¹³ eparina a basso peso molecolare è stata con- frontata con acido acetilsalicilico per 14 giorni in pazienti affetti da FA con ictus ischemico acuto, e non è stata rile- vata alcuna evidenza che avvalori la superiorità di eparina a basso peso molecolare rispetto ad acido acetilsalicilico.

Una linea guida dell’American Heart Association/Ame- rican Stroke Association ha concluso che le eparine non sono raccomandate per i pazienti con FA nel periodo immediatamente successivo a un ictus acuto.³² Acido acetilsalicilico seguito dall’avvio di warfarin per la prevenzione secondaria a lungo termine dell’ictus rappresenta la terapia abituale.^14,33 Nell’ambito dello studio ARISTOTLE, 44 pazienti sono stati randomizzati ad apixaban o warfarin entro 7-14 giorni da un pregresso ictus, e in questi pazienti non sono stati osservati casi di ictus o embolia sistemica, a fronte di un solo caso di emorragia maggiore nel gruppo trattato con warfarin. Tuttavia, lo studio ARI- STOTLE ha escluso i pazienti con un ictus diagnosticato nei 7 giorni precedenti l’arruolamento. Pertanto, non è possibile fornire informazioni sul rischio relativo e sul beneficio di apixaban nella prima settimana successiva all’insorgenza di ictus o TIA. Poiché l’effetto anticoagulante di apixaban compare nell’arco di alcune ore dopo la somministrazione, iniziare il trattamento con apixaban circa 7 giorni dopo l’insorgenza dell’ictus potrebbe rappresentare una strategia ragionevole.

Questa analisi per sottogruppi presenta alcune limita- zioni. Lo studio ha incluso una popolazione selezionata di pazienti perché era una sperimentazione clinica e come tale richiedeva il rilascio del consenso informato scritto, motivo per cui è probabile che i pazienti con sequele resi- due più gravi di ictus fossero sottorappresentati (ammon- tando a solo l’1,5% della popolazione complessiva con pregresso ictus). Inoltre, le informazioni disponibili sui pregressi ictus erano limitate. Infine, lo studio non ha incluso i pazienti con pregresso ictus molto recente (diagnosticato negli ultimi 7 giorni).

In conclusione, gli effetti relativi in termini di ictus, emorragia e mortalità osservati con apixaban rispetto a warfarin sono risultati simili nei pazienti affetti da FA con e senza pregresso ictus o TIA. In considerazione del rischio più elevato di sviluppare questi outcome nei pazienti con pregresso ictus, in questa popolazione i benefici assoluti osservati con apixaban potrebbero rivelarsi maggiori. Pertanto, apixaban sembra rappresentare un’opzione terapeutica più efficace e più sicura rispetto a warfarin per i pazienti con FA e pregresso ictus o TIA, che sono a rischio più elevato di ictus, emorragia e decesso.

Contributi degli Autori

JDE, RDL, MCB, CBG, LW, MA, SG, BSL, MR, MH, PM e JHA erano membri dei comitati esecutivi, direttivi o di entrambi e si sono assunti la responsabilità dell’integrità e accuratezza del protocollo e della conduzione dello studio. DMW ha effettuato le analisi statistiche.

H-CD era un membro del comitato per il monitoraggio dei dati e della sicurezza. JDE ha steso la prima versione del manoscritto e tutti gli Autori hanno contribuito a tutte le revisioni e alla versione finale.

Conflitti di interesse

JDE ha percepito onorari per consulenze o per la partecipazione a comitati consultivi da AstraZeneca e Bristol-Myers Squibb, onorari per la partecipazione a comitati per il monitoraggio della sicurezza dei dati da Novartis, Johnson and Johnson e Brigham and Women’s Hospital-Boston/Schering-Plough Research Institute ed è stato membro del comitato di aggiudicazione per lo studio Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction (WARCEF) (National Institutes of Health). CBG ha percepito sovvenzioni da Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Medtronic Foundation, Merck, Sanofi-Aventis, Astellas e The Medicines Company, onorari per consulenze da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Hoffmann- LaRoche, Novartis, Otsuka Pharmaceutical, Sanofi-Aventis, Lilly, Pfizer e The Medicines Company e rimborsi per spese di viaggio da Hoffmann-LaRoche, Novartis e Pfizer. LW ha percepito sovvenzioni da Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline e Merck/Schering-Plough, onorari per consulenze da Regado Biotechnologies, Portola, CSL Behring, Athera Biotechnologies, Merck/Schering-Plough, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Bristol- Myers Squibb, Pfizer e GlaxoSmithKline, onorari per relazioni congressuali da Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline e Schering-Plough; e sovvenzioni da Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, GlaxoSmithKline e Merck/Schering-Plough. MA ha percepito rimborsi per viaggi da Bristol-Myers Squibb e Boston Scientific; onorari per la partecipazione a comitati consultivi da Bayer, Boehringer Ingelheim, Merck Sharp and Dohme e Sanofi-Aventis; onorari per relazioni congressuali da Bayer, Boehringer Ingelheim, Merck Sharp and Dohme e AstraZeneca; e onorari per lo sviluppo di presentazioni educazionali da Boehringer Ingelheim. SG ha percepito onorari per consulenze e compensi da Eisai, Sanofi-Aventis e Otsuka; e sovvenzioni da Sanofi- Aventis, Eisai, Boehringer Ingelheim e Otsuka. BSL ha percepito sovvenzioni per consulenze, onorari e fondi per la ricerca da Bristol- Myers Squibb; e onorari per la partecipazione a comitati consultivi da Merck Sharp and Dohme e Bayer HealthCare. MR ha percepito onorari da Bristol-Myers Squibb. MH è dipendente di Bristol-Myers Squibb. PM è dipendente di Bristol-Myers Squibb e ha ricevuto azioni o opzioni azionarie annuali basate sulle prestazioni. JHA ha percepito sovvenzioni da Merck/Schering-Plough e Regado Biosciences; e onorari per consulenze da Merck/Schering-Plough, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Ortho-McNeil-Janssen, PolyMedix, Regado Biosciences e Bayer. H-CD ha percepito onorari per la partecipazione a studi clinici, per il contributo prestato in comitati consultivi o per presentazioni orali da Abbott, Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, CoAxia, Covidien, Daiichi-Sankyo, D-Pharm, EV3, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Knoll, Merck Sharp and Dohme, Medtronic, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Servier, Solvay, Thrombogenics, Wyeth e Yamanouchi; e finanziamenti per progetti di ricerca da AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, Lundbeck, Novartis, Janssen- Cilag, Sanofi-Aventis, Syngis e Talecris. Il Department of Neurology dell’Università di Duisburg-Essen ha percepito sovvenzioni per la ricerca dal German Research Council (DFG), dal German Ministry of Education and Research (BMBF), dall’Unione Europea, dai NIH, dalla Bertelsmann Foundation e dalla Heinz-Nixdorf Foundation. RDL, MCB e DMW dichiarano l’assenza di qualsiasi conflitto di interesse.

Ringraziamenti

Elizabeth Cook del Duke Clinical Research Institute ha fornito assistenza editoriale.

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Articoli

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http://neurology.thelancet.com

Cod. L3309 - 14AX347 - Depositato presso AIFA in data xx/xx/2013

Questo articolo è distribuito con il supporto di Bristol-Myers Squibb.

Reprint. Impact Factor Thomson Reuters,2012 Journal Citation Reports T H E I E L D O F I R S T C L I N Y G

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Apixaban rispetto a warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale e pregresso ictus o attacco ischemico transitorio:

analisi per sottogruppi dello studio ARISTOTLE

J Donald Easton, Renato D Lopes, M Cecilia Bahit, Daniel M Wojdyla,

Christopher B Granger, Lars Wallentin, Marco Alings, Shinya Goto, Basil S Lewis, Mårten Rosenqvist, Michael Hanna, Puneet Mohan, John H Alexander,

Hans-Christoph Diener, per conto dei Comitati e degli Sperimentatori ARISTOTLE Lancet Neurol 2012; 11: 503–11

Apixaban rispetto a warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale e pregresso ictus o attacco ischemico transitorio:

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