Studi sperimentali e protocollo di ricerca nSDSE 

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Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014

Studi sperimentali e protocollo di ricerca

Claudio Zamagni Direttore Oncologia Medica Addarii Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna

Contenuto della presentazione

1. Richiamo ai concetti di inferenza statistica (popolazione, campione, stime) (intervallo di confidenza, di ipotesi nulla e di errore di tipo I e II)

2. Studi sperimentali vs studi osservazionali

3. Il protocollo di ricerca

4. La randomizzazione e il gruppo di controllo

(5. La meta-analisi: cos’è, a cosa serve, come si legge)

1.

Richiamo ai concetti di inferenza statistica (popolazione, campione, stime), di intervallo di confidenza, di ipotesi nulla e di errore di tipo I e II

Processo inferenziale Popolazione

Lo scopo della statistica inferenziale è di ottenere, attraverso lo studio di un campione, conoscenze sulla popolazione da cui il campione è stato estratto

Campione Estrazione di un campione rappresentativo

Inferenza

Le caratteristiche della popolazione

Le caratteristiche della popolazione oggetto di studio sono di solito espresse attraverso:

•Medie

•Percentuali

•Tassi

•Deviazione standard (varianza)

•Rapporti

•Differenze

• Confronto tra due o più popolazioni

I valori stimati variano intorno al valore del parametro (popolazione)

Per n grande i valori campionari hanno un andamento campanulare

Tale variabilità può essere ridotta aumentando la dimensione del campione

Il comportamento dei campioni Punti essenziali

n SE SD

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La distribuzione normale

Curva simmetrica a forma di campana

Media

Distribuzione simmetrica

Caratterizzata da due parametri indipendenti: media e SD Al variare di questi parametri la curva modifica la sua posizione

Esempio: Qual è il livello medio di albumina nel sangue nei pazienti affetti da cirrosi biliare primaria?

Popolazione Pazienti affetti da cirrosi biliare primaria

Parametro  Media

Estrazione di un campione rappresentativo della popolazione

Campione

Incognito Sconosciuta

Esempio:

Vengono misurati i livelli di albumina nel sangue di n=100 pazienti affetti da cirrosi biliare primaria.La media campionaria è 34.5

x=media campionaria

Possiamo dire con certezza che:

• 34.5 è il livello medio di albumina nel sangue nella popolazione di pazienti affetti da cirrosi biliare primaria?

Otterremmo le stesse stime se utilizzassimo altri campioni ?

Intervallo di confidenza

Abbiamo una fiducia del 95% che la media “vera” della popolazione da cui si è estratto il campione sia compresa fra 30.3 e 38.1

(stima intervallare da 30.3 a 38.1)

38 40 42 44 46

36 32 34

30

L’intervallo di confidenza

34.5

95% CI (30.1 – 38.1)

p < 0.05

intervallo di confidenza (IC)

Intervallo di valori, calcolato dai dati del campione, che con una certa probabilità (pari al livello di confidenza, es.

95 o 99 per cento) permette di essere nel giusto affermando che il vero valore del parametro studiato è compreso all’interno dell’intervallo stesso.

Ipotesi ed errori

ipotesi nulla o H₀: ipotesi che viene presa come base di partenza in un esperimento clinico, ad esempio "la media di un certo parametro nel gruppo dei trattati è uguale alla media nel gruppo dei non trattati".

Scopo dell’esperimento è quello di confutare l’ipotesi nulla

Ipotesi alternativa H1: ipotesi che viene presa in considerazione in antagonismo rispetto all’ipotesi nulla.

Errore di primo tipo: errore che consiste nel rifiutare l’ipotesi nulla, quando essa è vera. In pratica tale errore comporta l’attribuzione di un effetto inesistente ad un trattamento.

Errore di secondo tipo: errore che consiste nel non rifiutare l’ipotesi nulla quando essa è falsa. La conseguenza pratica di tale errore consiste nel non riuscire ad apprezzare l’effetto di un trattamento

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Errori di I e II tipo

Il trattamento non ha effetto A = B

La verità

La decisione Si rifiuta H₀ Il risultato cade nella regione di rifiuto

Non si rifiuta H₀ Il risultato cade nella regione di non rifiuto

Errore di primo tipo ()

Decisione corretta

Errore di secondo tipo () Il trattamento ha effetto

A > B H0: A=B

H₁: A>B

Errore di I tipo

2.

Studi sperimentali vs studi osservazionali

Studi osservazionali: osservo gli eventi, senza influenzarli con interventi dall’esterno

Studi sperimentali: introduco qualcosa dall’esterno, intervengo

Esercizio 1

Come progettereste uno studio sul mesotelioma pleurico provocato da una fibra introdotta in commercio nel 1994 e oggi sospetta di avere un’azione cancerogena simile a quella dell’asbesto?

Studi osservazionali longitudinali

Schema generale del disegno caso controllo: arruolamento di malati (casi) e non malati (controlli); studio retrospettivo della freq uenza dell’esposizione in entrambi i gruppi.

Schema generale del disegno di coorte: arruolamento di esposti e non esposti; studio prospettico dell’incidenza della malattia in entrambi i gruppi;

Determinante (esposizione)

Evento (esito) Caso-controllo

Coorte

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Studio di coorte

• Lo studio di coorte è il tipo di studio dotato della massima validità intrinseca, dopo i trial randomizzati, ai quali assomiglia in tutto, tranne che per la mancanza di randomizzazione

Fasi della sperimentazione clinica di un farmaco

Fase I

determinare la dose massima tollerata per uno specifico tipo di somministrazione

Fase II

determinare l’indice terapeutico per uno specifico tipo di patologia

Fase III

determinare l’efficacia di un nuovo farmaco (o trattamento) nei confronti di un farmaco (o trattamento) convenzionale

3.

Il protocollo di ricerca

Contenuti indispensabili di un protocollo di ricerca (1)

Introduzione e rationale: contiene i risultati di studi precedenti che servono come base dello studio

Obiettivi: riassume i quesiti principali ai quali lo studio deve risponde re

Popolazione in studio: descrive schematicamente le caratteristiche dei pazienti candidati allo studio e dettaglia i criteri di inclusione ed esclusione

Assegnazione al trattamento: specifica come verrà assegnato al trattamento (per randomizzazione, con stratificazione, ecc.)

Trattamento: specifica come verrà somministrato il trattamento (dosi, vie di somministrazione, durata, ……)

Esami di base e follow-up: descrive tutti gli esami (clinici, strumentali, di laboratorio) da eseguire prima, durante e dopo il trattamento

P. Valagussa e G. Bonadonna 1999

• Criteri di valutazione: descrive i criteri standardizzati che verranno seguiti per valutare l’efficacia del trattamento (risposta obiettiva, durata della risposta, ecc..)

• Considerazioni statistiche: riassume le tecniche di analisi statistica utilizzate nel calcolo delle dimensioni del campione e le tecniche che verranno utilizzate per valutare i risultati

• Gestione dei dati: riassume i tempi di rilevazione, i tempi di invio delle schede per la rilevazione dei dati

• Schema/sinossi: riassume in forma grafica/sintetica i contenuti essenziali di uno studio

• Bibliografia: contiene tutti i riferimenti bibliografici necessari ad un ’accurata comprensione delle motivazioni dello studio, dei criteri di valutazione e delle considerazioni statistiche

P. Valagussa e G. Bonadonna 1999 Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014

Studio di fase II

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Pazienti e metodi

Pazienti: criteri di eligibilità

Pazienti: criteri di esclusione

Metodi: trattamento e valutazione effetti collaterali

Metodi: valutazione della risposta

Metodi: disegno statistico

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Descrizione dei risultati: effetti collaterali

Descrizione dei risultati: efficacia

Descrizione dei risultati: curve di sopravvivenza

Discussione: analisi dei risultati e conclusioni

4.

Gli RCT (trial randomizzati e controllati), la randomizzazione e il gruppo di controllo

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Studi controllati randomizzati

• Disegno prospettico (longitudinale)

• Servono a valutare l’efficacia di un intervento sanitario (trattamento)

• Si valuta l’eventuale differenza negli esiti tra coloro che hanno ricevuto l’intervento e coloro che non lo hanno ricevuto

• Il ricercatore è uno sperimentatore: interviene nell’assegnare il trattamento

N. Magrini, EBMaster 2005-2006

RCT: quando sono utilizzati? Valutazione di efficacia di ...

• farmaci

• altre terapie (es. chirurgiche)

• interventi preventivi clinici (es. screening)

• interventi preventivi non clinici (es. educazione sanitaria)

• organizzazione dei servizi sanitari

• Placebo

• Nessun trattamento

• Differente farmaco attivo

• Differenti dosi o schemi terapeutici dello stesso farmaco

Scelta dei trattamenti nei RCTsui farmaci

Il gruppo di controllo

• Nel 1930 per verificare se il supplemento di latte portava a un maggior accrescimento di peso e statura si realizzò nel Lanarkshire si sperimentò la somministrazione nelle scuole di 3/4 di pinta di latte al giorno a 10.000 ragazzi;

altri 10.000 ragazzi nelle stesse scuole non ricevevano questa somministrazione.

Inizialmente fu deciso di effettuare l’assegnazione dei bambini all’uno o all’altro gruppo in modo casuale in alcune scuole, e in ordine alfabetico in altre. Si decise poi, per evitare una sproporzione numerica tra i due gruppi, di affidare agli insegnanti il compito di integrare l’uno o l’altro gruppo con altri bambini.

Verosimilmente a causa del senso di umanità degli insegnanti, che li portava ad assegnare al gruppo cui era destinato il latte i bambini più malnutriti, il risultato finale fu che il gruppo di controllo risultò superiore in una misura corrispondente a circa 3 mesi di crescita ponderale e 4 mesi di crescita in statura.

G. Formoso, EBMaster 2005-2006 (modificato)

Randomizzazione

E’ l’assegnazione casuale dei pazienti di un trial ad uno dei bracci del trattamento (disegno parallelo), o ad una certa successione di trattamenti (disegno cross-over).

La randomizzazione ha lo scopo di rendere tendenzialmente simili i gruppi per le loro caratteristiche, soprattutto per i fattori prognostici e di risposta alla terapia in esame, sia quelli noti e misurabili, che quelli ignoti e non valutabili, eliminando i bias di selezione nella assegnazione dei trattamenti

Cochrane

“L’idea di base, come tutte le cose buone, è semplice. Gli studi randomizzati affrontano il problema della confrontabilità di due gruppi a rovescio: l’idea non è di preoccuparsi delle caratteristiche dei pazienti ma di essere sicuri che la divisione dei pazienti nei 2 gruppi sia fatta in modo indipendente dalla volontà dello sperimentatore.”

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Randomizzazione: 2 fasi

1

^a

fase: produzione di una sequenza di assegnazione dei trattamenti non prevedibile

2

^a

fase: occultamento di questa sequenza agli sperimentatori che reclutano i partecipanti allo studio

Altman DG et al. Ann Intern Med 2001;134:663-94

Tipi di randomizzazione

1. Semplice

sequenza singola di assegnazioni casuali

2. Ristretta

definisce diverse procedure controllate per raggiungere un bilanciamento tra gruppi, in termini di dimensioni o altre caratteristiche

 A blocchi (bilanciati di 4 -10 pz)

 Stratificata (per età, gravità, ecc.)

La randomizzazione centralizzata è quella preferibile

Nei lavori scientifici la esplicitazione dei metodi usati per l’assegnazione dei trattamenti è spesso inadeguata

Tecnica di randomizzazione

Altman DG et al. Ann Intern Med 2001;134:663-94

La tabella 1 degli studi riporta le caratteristiche dei due gruppi alla partenza che dovrebbero risultare simili per i principali fattori prognostici (caratteristiche dei pazienti)

Ha funzionato la randomizzazione?

RCT: cieco vs aperto

• Studio aperto: ricerca clinica in cui sia i pazienti che i medici sono a conoscenza del tipo di trattamento che viene utilizzato in ogni soggetto

• Studio in cieco: ricerca clinica in cui i medici e/o i pazienti non sono a conoscenza del tipo di trattamento che viene utilizzato in ogni soggetto

“Cecità”: di chi?

Molti studi sono descritti come “doppio-cieco”.

Anche se questo termine significa che né il medico né il paziente conoscono il trattamento assegnato è ambiguo per quanto riguarda la cecità di altre persone in particolare coloro che valutano gli esiti.

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“Cecità”: di chi?

• Gli Autori dovrebbero dichiarare chi era in cieco (pazienti, sperimentatori, valutatori, monitor, statistici) e i meccanismi della cecità

(equivalenza dei trattamenti).

• E’ importante per valutare correttamente esiti soggettivi (dolore, sonno)

• E’ meno importante (o addirittura non etica con placebo iniettivi) per esiti oggettivi come la mortalità o un dato di laboratorio indipendente

N. Magrini, EBMaster 2005-2006 Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014

Randomizzazione: ricapitolando ...

• Una corretta randomizzazione consente di avere due gruppi simili e confrontabili

• rappresenta la componente principale degli RCT di buona qualità

• la randomizzazione è più importante della cecità!

“Un RCT dove avere una potenza statistica sufficiente per individuare la minima differenza clinicamente rilevante tra i gruppi messi a confronto. Il calcolo della dimensione del campione fissati  e  deve essere parte essenziale della pianificazione del RCT.”

Requisiti fondamentali di una sperimentazione randomizzata

Obiettivo ben definito Quesito clinico importante Numero adeguato di pazienti Corretta analisi statistica

Quindi non è sufficiente la randomizzazione per avere uno studio di buona qualità!

Il principio di incertezza nei RCT

Il principio di incertezza è alla base degli studi controllati randomizzati: si assegna in modo casuale un trattamento o l’altro quando non si sa quale sia l’alternativa preferibile

Eticità della randomizzazione

I pazienti possono essere coinvolti se il medico è

sostanzialmente incerto su quale dei trattamenti in esame sia il più efficace rispetto al quadro clinico presente

Nessun paziente dovrebbe essere coinvolto in RCT se il medico e/o il paziente pensano che uno dei trattamenti in esame sia inappropriato (meno efficace e/o più rischioso) rispetto ad altri trattamenti disponibili (nello trial stesso o nella pratica corrente) o rispetto al NON trattare

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Placebo

Sostanza riconosciuta universalmente come inerte e senza effetti biologici; tale sostanza viene somministrata in una forma simile in tutto (colore, odore, sapore, ecc) al farmaco di cui si sta indagando l’efficacia, ma priva del principio attivo.

Viene usato per stimare l’effetto del principio attivo, al netto dell’effetto di natura psicologica, legato all’atto terapeutico (c.d. effetto placebo)

Dichiarazione di Helsinki (ott. 2000)

• I benefici, i rischi, gli aggravi e l’efficacia di un nuovo metodo devono essere valutati in confronto con quelli dei migliori metodi preventivi, diagnostici e terapeutici attualmente in uso.

• Ciò non esclude l’impiego di placebo, o l’assenza di trattamento, negli studi dove non esistono metodi comprovati di prevenzione, diagnosi o terapia.

Indica un errore sistematico che si traduce in risultati distorti del processo di inferenza.

Si può verificare a vari livelli e per vari motivi, ogni volta che tra i due o più gruppi studiati si producono delle differenze sistematiche

. nell’arruolamento (selection bias);

. nella somministrazione degli interventi, trattamenti o esposizioni (performance bias);

. nella proporzione dei soggetti persi di vista o comunque di esclusi dal trattamento (attrition bias);

. nella valutazione degli outcome, per misclassificazione, per differente attenzione nell’osservare, ecc (detection bias).

Bias

Validità di un RCT

RCT: studi di superiorità, equivalenza, non inferiorità

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Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014 Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014

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Esercizio 2

Valutazione di uno studio di terapia

CH EC K-L IS T PER LA VA LU TA ZION E DI U N O STUD IO DI P RE VE NZ IONE O TE RA PIA (1) REFERENZA:

I r i s u l t a t i d e l l o s t u d i o s o n o v a l i d i ?

1

L’assegnazione dei pazienti ai trattamenti era effettivamente randomizzata?

I gruppi erano simili all’inizio dello studio?

2 Sono stati valutati tutti gli esiti clinicamente rilevanti?

CH EC K-L IS T PER LA VA LU TA ZION E DI U N O ST UD IO DI P RE VE NZ IONE O TE RA PIA (2) I r i s u l t a t i d e l l o s t u d i o s o n o v a l i d i ?

3

I trattamenti previsti e la lunghezza del follow-up sono adeguati per rispondere al quesito clinico?

Il trattamento del gruppo di controllo è il migliore disponibile?

4

Sono stati valutati tutti i pazienti entrati a far parte dello studio?

…e sono stati analizzati nel gruppo in cui erano stati assegnati (analisi “intention-to- treat”)?

CH E C K-L IS T PER L A VA LU T AZ IO NE DI UN O ST U DIO D I P R E V E N Z IO N E O TE R A P IA (3) Q u a l i s o n o i r i s u l t a t i ?

5

Le misure statistiche utilizzate sono adatte ad esprimere le differenze tra i gruppi a confronto e il loro impatto clinico?

Viene adeguatamente valutata la rilevanza clinica di differenze statisticamente significative?

I r i s u l t a t i s o n o u t i l i ? 6

I pazienti dello studio sono paragonabili a quelli osservabili nella realtà clinica?

5.

La meta-analisi: cos’è, a cosa serve,

come si legge

(14)

E’ un approccio quantitativo per la combinazione sistematica dei risultati di ricerche precedenti, con lo scopo di giungere a conclusioni sintetiche sull’entità di un effetto clinico.

E’ quindi una metodologia statistica per combinare i risultati di studi condotti su argomenti analoghi.

Rappresenta l’ultimo “step” del processo di revisione sistematica della letteratura

Meta-analisi

Media pesata

Esempio: L’esame di chimica farmaceutica è composto da due esami:

- chimica farmaceutica 1 - chimica farmaceutica 2 Risultati degli esami:

- chimica farmaceutica 2 = 30 - chimica farmaceutica 1 = 18

Che voto dare all’esame complessivo ?

Media semplice

2 24 18 finale 30

Voto  



Per studiare tutto il programma di chimica farmaceutica 2 ci si impiega in media 40 giorni mentre per chimica farmaceutica 1 20 giorni

Chimica farmaceutica 2 è due volte più difficile.

… però le due materie non hanno lo stesso grado di difficoltà…

… bisognerebbe che la media desse un peso maggiore al voto di chimica farmaceutica 2

3 26 78 1

2 1 18 2 finale 30

Voto  







 

Voto chimica farmaceutica 2

La media pesata

Voto chimica farmaceutica 1

Peso chimica farmaceutica 2

Peso chimica farmaceutica 1

LA META-ANALISI NON SI EFFETTUA SOMMANDO SEMPLICEMENTE GLI EVENTI E IL NUMERO DI PAZIENTI

OSSERVATI NEI VARI STUDI

I risultati sono combinati facendo la media pesata dei risultati ottenuti in ogni singolo studio.

Il peso è proporzionale alla dimensione del campione.

Meta-analisi

Domanda: la profilassi antibiotica riduce il rischio di sviluppare infezioni nosocomiali nei pazienti in terapia intensiva?

Processo di revisione sistematica

16 studi Meta-analisi: esempio

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Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014 Studi

Trattamento Profilassi antibiotica

Controllo

N° pts con infezioni

N°

pazienti Rischio infezioni

N°

pazienti Rischio infezioni

1. Abe le 13 58 0.22 23 30 0.77

2. Aerdts 1 28 0.04 29 60 0.48

3. B lair 12 161 0.07 38 170 0.22

4. Bola nd 14 32 0.44 17 32 0.53

5. Cockerill 4 75 0.05 12 75 0.16

6. Finch 4 20 0.2 7 24 0.29

7. Jacobs 0 45 0 4 46 0.09

8. Kerver 5 49 0.1 31 47 0.66

9. Palo mar 10 50 0.2 25 49 0.51

10. Rocha 7 47 0.15 25 54 0.46

11. Sanchez 32 131 0.24 60 140 0.43

12. Stoutenbeek 61 202 0.3 99 200 0.5

13. Ulrich 7 55 0.13 26 57 0.46

14. Verwaest1 22 193 0.11 40 185 0.22

15. Verwaest2 31 200 0.16 40 185 0.22

16. W inter 3 91 0.03 17 92 0.18

Profilassi antibiotica in terapia intensiva

Profilassi antibiotica Controllo N° pts con

infezioni N°

pazienti

N°

pazienti

1. Abe le 13 58 23 30

2. Aerdts 1 28 29 60

3. B lair 12 161 38 170

4. Bola nd 14 32 17 32

5. Cockerill 4 75 12 75

6. Finch 4 20 7 24

7. Jacobs 0 45 4 46

8. Kerver 5 49 31 47

9. Palo mar 10 50 25 49

10. Rocha 7 47 25 54

11. Sanchez 32 131 60 140

12. Stoutenbeek 61 202 99 200

13. Ulrich 7 55 26 57

14. Verwaest1 22 193 40 185

15. Verwaest2 31 200 40 185

16. W inter 3 91 17 92

Rischio Relativo RR 0.29 0.07 0.33 0.82 0.33 0.69 0.11 0.15 0.39 0.32 0.57 0.61 0.28 0.53 0.72 0.18

Profilassi antibiotica in terapia intensiva

Infezioni nosocomiali Profilassi vs controllo

Risk ratio

.01 .05 .2 1 5

Study

Risk ratio (95% CI)

0.29 (0.17,0.49) Abele

0.07 (0.01,0.52) Aerdts

0.33 (0.18,0.62) Blair

0.82 (0.49,1.37) Boland

0.33 (0.11,0.99) Cockerill

0.69 (0.23,2.01) Finch

0.11 (0.01,2.05) Jacobs 1

0.15 (0.07,0.36) Kerver

0.39 (0.21,0.73) Palomar

0.32 (0.15,0.68) Rocha

0.57 (0.40,0.81) Sanchez

0.61 (0.47,0.78) Stoutnbek

0.28 (0.13,0.59) Ulrich

0.53 (0.33,0.85) Verwaest1

0.72 (0.47,1.10) Verwaest 2

0.18 (0.05,0.59) Winter

Ampiezza intervallo di confidenza Stima

puntuale

A favore del trattamento A favore del controllo Risultati non statisticam ente significativi Linea di non differenza

Forrest plot

Forrest Plot

Heterogeneity chi-squared (Q) = 35.18 (d.f. = 15) p = 0.02, I²=57.4%

Test for overall effect Z=10.08 p <0.00001 R isk ra ti o

.0 1 . 05 .2 1 5

S tu d y % W e ig h t

R isk ra tio (9 5 % C I) 0 .2 9 ( 0 .1 7 ,0 .4 9 )

A be le 6 .9

0 .0 7 ( 0 .0 1 ,0 .5 2 )

A er d t s 0 .5

0 .3 3 ( 0 .1 8 ,0 .6 2 )

B la ir 4 .9

0 .8 2 ( 0 .4 9 ,1 .3 7 )

B ola n d 7 .1

0 .3 3 ( 0 .1 1 ,0 .9 9 )

C oc ke rill 1 .6

0 .6 9 ( 0 .2 3 ,2 .0 1 )

F inc h 1 .6

0 .1 1 ( 0 .0 1 ,2 .0 5 )

J ac o b s 0 .2

0 .1 5 ( 0 .0 7 ,0 .3 6 )

K er v e r 2 .5

0 .3 9 ( 0 .2 1 ,0 .7 3 )

P alo m ar 4 .8

0 .3 2 ( 0 .1 5 ,0 .6 8 )

R oc h a 3 .4

0 .5 7 ( 0 .4 0 ,0 .8 1 )

S an c he z 1 4 .5

0 .6 1 ( 0 .4 7 ,0 .7 8 )

S to u t en b e ek 2 9 .1

0 .2 8 ( 0 .1 3 ,0 .5 9 )

U lr ic h 3 .3

0 .5 3 ( 0 .3 3 ,0 .8 5 )

V er v a es t1 8 .0

0 .7 2 ( 0 .4 7 ,1 .1 0 )

V er v a es t2 1 0 .3

0 .1 8 ( 0 .0 5 ,0 .5 9 )

W in te r 1 .3

0 .5 0 ( 0 .4 3 ,0 .5 7 ) O ve r a ll ( 9 5 % C I)

Alcuni ricercatori hanno mostrato che gli studi che forniscono risultati statisticamente significativi hanno una maggiore probabilità di essere pubblicati*

Revisioni sistematiche e meta-analisi

Le revisioni sistematiche si basano soprattutto su studi pubblicati

* Publication b ias in clin ical research. Lancet 1991; 337: 867-72

Factors in fluencing publication of research results: fo llow -up of app lications subm itted to two institutuional review board. JAM A 1992;263:374-8 Publication b ias: evid ence of delayed publication in a cohort study of clin ical research projects BMJ 1997; 315:640-5

Gli autori degli studi che non forniscono risultati statisticamente significativi sono meno motivati a spedire l’articolo alla rivista scientifica

Gli editori che ricevono studi con risultati non statisticamente significativi sono meno propensi ad accettarli per la pubblicazione

Cause del Publication Bias

(16)

La mancata pubblicazione di studi con risultati non statisticame nte significativi può inficiare i risultati di una revisione sistematica

Il funnel plot è un metodo grafico per valutare la presenza di bias di pubblicazione (esistono anche altri metodi statistici)

Questi metodi hanno dei limiti metodologici

Prevenzione: registro degli studi clinici

Revisioni sistematiche e meta-analisi

Esercitazione 3.

Progettare un RCT