La scelta degli indicatori di esito
nella valutazione dell’efficacia e sicurezza
dei farmaci
Anna Maria Marata
di cosa parlerò
• Outcomes: clinici e surrogati … e alcuni promemoria di disegno degli RCT
• esiti più comunemente utilizzati negli studi sull’efficacia degli antibiotici
Tipologia degli indicatori di esito
• esiti principali o clinicamente importanti hard o primary outcomes
• esiti secondari o “surrogati” o “sostitutivi”
soft o surrogate o secondary o substitutive outcomes
Esiti Principali
primary outcomes
DEFINIZIONE
Per “esiti principali o clinicamente importanti” si intendono esiti importanti per i pazienti:
mortalità / sopravvivenza totale e causa-specifica
morbilità, cioè riduzione nell’incidenza della patologia o ritardo nella comparsa dell’evento morboso (es. ictus o IMA)
qualità di vita legata allo stato di salute (es. dolore, mobilità, ecc.)
DEFINIZIONE
Un esito surrogato può essere definito come “una misura di laboratorio
o un segno obiettivo o strumentale usato come sostituto di un esito clinicamente significativo, che misura direttamente le sensazioni soggettive o le funzioni di un paziente.”
L’uso di esiti surrogati è indispensabile per la valutazione dei farmaci in studi di fase 2 e all’inizio della fase 3, per stabilire i benefici annunciati del farmaco
Esiti Surrogati
surrogate o secondary outcomes
ESITI SURROGATI
Densità minerale ossea Pressione arteriosa
Grado di stenosi carotidea
Livelli ematici LDL-colesterolo Grado di stenosi all’angiografia coronarica
Conta delle cellule CD4
Esiti Surrogati vs Principali
esempi
ESITI PRINCIPALI
Fratture osteoporotiche Ictus cerebrale
Ictus cerebrale Infarto miocardico Infarto miocardico
Mortalità da AIDS
Studi clinici randomizzati
Farsi una domanda importante (e semplice)
Serve l’aspirina dopo un infarto?
È meglio un approccio (domiciliare) o ospedaliero?
Ricordarsi che uno studio risponde a una sola domanda (relativa al confronto effettuato)
Avere come obiettivo il paziente (lo scopo è rappresentato dai benefici per il paziente)
Yusuf S, Collins R, Peto R.
Why do we need some large, simple randomized trials?
Stat Med 1984; 3: 409-420
Quesiti semplici
Il primo RCT:
streptomicina nella tubercolosi
CONDIZIONE CLINICA DOPO ESAME RADIOLOGICO* Trattamento Morte Deteriora
mento
Nessuna modifica
Leggero miglioramento
Sostanziale miglioramento Riposo a letto
(n=52) 14 (27) 18 (34) 3 (6) 13 (25) 4 (8)
Riposo a letto più 2 g streptomicina ogni 4 ore (n=55)
4 (7) 10 (18) 3 (6) 10 (18) 28 (51)
*Follow-up di 6 mesi
R. Doll, Sir Austin Bradford Hill and the progress of medical science.
BMJ 1992;305:1521-6
Attenzione agli end-point surrogati
Un esempio storico …
… antiaritmici e aritmie
Ventricular premature beats and
mortality after myocardial infarction
W Ruberman, E Weinblatt, JD Goldberg, CW Frank, and S Shapiro
To assess the role of ventricular premature beats in influencing mortality of coronary patients, 1739 men with prior myocardial infarction were monitored for ectopic activity for one hour at a standard base-line examination, and followed for mortality for periods up to four years (average, 24.4 months). Analyses of
survival taking into account other important prognostic variables establish that the presence of complex premature beats (R on T, runs of 2 or more, multiform or bigeminal premature beats) in the monitoring hour is associated with a risk of sudden coronary death three times that of the men free of complex ventricular premature beats.
The corresponding risk of death from any cause is twice that of men without such complex beats in the hour.
These arrhythmias make an independent contribution to increased risk of death that persists over the length of this observation period.
NEJM 1977;297:750-757
Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo.
The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
DS Echt, PR Liebson, LB Mitchell, RW Peters, D Obias-Manno, AH Barker, et al.
CONCLUSIONS. There was an excess of deaths due to
arrhythmia and deaths due to shock after acute recurrent myocardial infarction in patients treated with encainide or flecainide. Non lethal events, however, were equally
distributed between the active-drug and placebo groups.
The mechanisms underlying the excess mortality during treatment with encainide or flecainide remain unknown
NEJM 1991;324:781-788
Attenzione ai sottogruppi
Risultati spesso casuali su
sottogruppi non specificati a priori
Analisi per sottogruppi :
… per segno zodiacale …
SEGNO ZODIACALE N° DI MORTI DOPO 1 MESE (ASPIRINA VS PLACEBO)
SIGNIFICATIVITÀ STATISTICA
Bilancia o Gemelli 150 vs 147 NS
Tutti gli altri segni 654 vs 869 2P < 0.000001
Qualunque segno zodiacale*
804 vs 1016 (9,4%) (11,8%)
2P < 0.000001
*analisi complessiva appropriata per valutare l’effetto vero in tutti i sottogruppi
ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.
Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60
gli esiti più comunemente utilizzati negli studi
sull’efficacia degli antibiotici
• efficacia clinica [tempo di valutazione]
(esito clinico debole)
• efficacia microbiologica [tempo di valutazione]
(esito surrogato)
• efficacia clinica + efficacia microbiologica
[tempo di valutazione] (esito composito)
• efficacia radiologica (esito surrogato)
gli esiti più comunemente utilizzati negli studi
sull’efficacia degli antibiotici
• giorni di terapia parenterale prima di passare alla terapia orale (esito surrogato)
• tempo di ospedalizzazione (esito surrogato)
• “test di cura”: momento in cui la
valutazione di efficacia viene eseguita
cosa si intende per efficacia clinica
• guarigione (scomparsa di sintomi e segni clinici)
• guarigione (scomparsa di sintomi, segni clinici e radiologici)
• miglioramento (riduzione di sintomi e segni clinici)
• miglioramento (riduzione di sintomi, segni clinici e radiologici)
• quadro clinico invariato
• peggioramento
Guarigione, fallimento, non so…..
cosa si intende per efficacia microbiologica
• Efficacia [tempo di valutazione] dimostrata o presunta (% di eradicazione) (agenti isolati: dato spesso descrittivo)
• Recidive [tempo di valutazione]
(% di recidive*) (agenti isolati: dato spesso descrittivo)
• Reinfezioni [tempo di valutazione]
(% di reinfezioni**) (agenti isolati: dato spesso descrittivo)
* recidiva: infezione dovuta allo stesso agente
** infezione da altro agente patogeno
Tipologia degli indicatori di esito
• esiti principali o clinicamente importanti hard o primary outcomes
• esiti secondari o “surrogati” o “sostitutivi”
soft o surrogate o secondary o substitutive outcomes
Esiti Principali
primary outcomes
DEFINIZIONE
Per “esiti principali o clinicamente importanti” si intendono esiti importanti per i pazienti:
mortalità / sopravvivenza totale e causa-specifica
morbilità, cioè riduzione nell’incidenza della patologia o ritardo nella comparsa dell’evento morboso (es. ictus o IMA)
qualità di vita legata allo stato di salute (es. dolore, mobilità, ecc.)
DEFINIZIONE
Un esito surrogato può essere definito come “una misura di laboratorio
o un segno obiettivo o strumentale usato come sostituto di un esito clinicamente significativo, che misura direttamente le sensazioni soggettive o le funzioni di un paziente.”
L’uso di esiti surrogati è indispensabile per la valutazione dei farmaci in studi di fase 2 e all’inizio della fase 3, per stabilire i benefici annunciati del farmaco
Esiti Surrogati
surrogate o secondary outcomes
ESITI SURROGATI
Densità minerale ossea Pressione arteriosa
Grado di stenosi carotidea
Livelli ematici LDL-colesterolo Grado di stenosi all’angiografia coronarica
Conta delle cellule CD4
Esiti Surrogati vs Principali
esempi
ESITI PRINCIPALI
Fratture osteoporotiche Ictus cerebrale
Ictus cerebrale Infarto miocardico Infarto miocardico
Mortalità da AIDS
Studi clinici randomizzati
Farsi una domanda importante (e semplice)
Serve l’aspirina dopo un infarto?
È meglio un approccio (domiciliare) o ospedaliero?
Ricordarsi che uno studio risponde a una sola domanda (relativa al confronto effettuato)
Avere come obiettivo il paziente (lo scopo è rappresentato dai benefici per il paziente)
Yusuf S, Collins R, Peto R.
Why do we need some large, simple randomized trials?
Stat Med 1984; 3: 409-420
Quesiti semplici
Il primo RCT:
streptomicina nella tubercolosi
CONDIZIONE CLINICA DOPO ESAME RADIOLOGICO* Trattamento Morte Deteriora
mento
Nessuna modifica
Leggero miglioramento
Sostanziale miglioramento Riposo a letto
(n=52) 14 (27) 18 (34) 3 (6) 13 (25) 4 (8)
Riposo a letto più 2 g streptomicina ogni 4 ore (n=55)
4 (7) 10 (18) 3 (6) 10 (18) 28 (51)
*Follow-up di 6 mesi
R. Doll, Sir Austin Bradford Hill and the progress of medical science.
BMJ 1992;305:1521-6
Attenzione agli end-point surrogati
Un esempio storico …
… antiaritmici e aritmie
Ventricular premature beats and
mortality after myocardial infarction
W Ruberman, E Weinblatt, JD Goldberg, CW Frank, and S Shapiro
To assess the role of ventricular premature beats in influencing mortality of coronary patients, 1739 men with prior myocardial infarction were monitored for ectopic activity for one hour at a standard base-line examination, and followed for mortality for periods up to four years (average, 24.4 months). Analyses of
survival taking into account other important prognostic variables establish that the presence of complex premature beats (R on T, runs of 2 or more, multiform or bigeminal premature beats) in the monitoring hour is associated with a risk of sudden coronary death three times that of the men free of complex ventricular premature beats.
The corresponding risk of death from any cause is twice that of men without such complex beats in the hour.
These arrhythmias make an independent contribution to increased risk of death that persists over the length of this observation period.
NEJM 1977;297:750-757
Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo.
The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
DS Echt, PR Liebson, LB Mitchell, RW Peters, D Obias-Manno, AH Barker, et al.
CONCLUSIONS. There was an excess of deaths due to
arrhythmia and deaths due to shock after acute recurrent myocardial infarction in patients treated with encainide or flecainide. Non lethal events, however, were equally
distributed between the active-drug and placebo groups.
The mechanisms underlying the excess mortality during treatment with encainide or flecainide remain unknown
NEJM 1991;324:781-788
Attenzione ai sottogruppi
Risultati spesso casuali su
sottogruppi non specificati a priori
Analisi per sottogruppi :
… per segno zodiacale …
SEGNO ZODIACALE N° DI MORTI DOPO 1 MESE (ASPIRINA VS PLACEBO)
SIGNIFICATIVITÀ STATISTICA
Bilancia o Gemelli 150 vs 147 NS
Tutti gli altri segni 654 vs 869 2P < 0.000001
Qualunque segno zodiacale*
804 vs 1016 (9,4%) (11,8%)
2P < 0.000001
*analisi complessiva appropriata per valutare l’effetto vero in tutti i sottogruppi
ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.
Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60
gli esiti più comunemente utilizzati negli studi
sull’efficacia degli antibiotici
efficacia clinica [tempo di valutazione]
(esito clinico debole)
efficacia microbiologica [tempo di valutazione]
(esito surrogato)
efficacia clinica + efficacia microbiologica
[tempo di valutazione] (esito composito)
efficacia radiologica (esito surrogato)
gli esiti più comunemente utilizzati negli studi
sull’efficacia degli antibiotici
giorni di terapia parenterale prima di passare alla terapia orale (esito surrogato)
tempo di ospedalizzazione (esito surrogato)
“test di cura”: momento in cui la
valutazione di efficacia viene eseguita
cosa si intende per efficacia clinica
guarigione (scomparsa di sintomi e segni clinici)
guarigione (scomparsa di sintomi, segni clinici e radiologici)
miglioramento (riduzione di sintomi e segni clinici)
miglioramento (riduzione di sintomi, segni clinici e radiologici)
quadro clinico invariato
peggioramento
Guarigione, fallimento, non so…..
cosa si intende per efficacia microbiologica
Efficacia [tempo di valutazione] dimostrata o presunta (% di eradicazione) (agenti isolati: dato spesso descrittivo)
Recidive [tempo di valutazione]
(% di recidive*) (agenti isolati: dato spesso descrittivo)
Reinfezioni [tempo di valutazione]
(% di reinfezioni**) (agenti isolati: dato spesso descrittivo)
* recidiva: infezione dovuta allo stesso agente
** infezione da altro agente patogeno
35
Outcome per l’approvazione dei farmaci oncologici: l’evoluzione
Anni 70: risposta obiettiva (ORR – objective response rate)
Dagli anni 80: clinical benefit –
sopravvivenza, miglioramento sintomi, qualità della vita
Anni 90: nuove misure di beneficio clinico:
disease free survival – DFS (sopravvivenza libera da malattia) in adiuvante
36
Outcomes farmaci oncologici: fonti
FDA Guidance for Industry: clinical trials endpoints for the approval of cancer drugs and biologics – May 2007 pp 1- 19
JCO 2007 – Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adiuvant breast cancer trials: the STEEP system
JNCI 2007 – endpooints in adiuvant treatment trials: a systematic review of the literature in colon cancer and proposed definitions for future trials
Lancet editorial 2008 June 28 – Primary endpoints for randomised trials of cancer therapy
37
Outcomes farmaci oncologici: fonti
38
FDA: classificazione outcomes oncologici
1. Sopravvivenza (Overall Survival)
2. Endpoints basati sulla valutazione del tumore
Includono: disease free survival (DFS), progression free survival (PFS), and time-to-treatment failure (TTF) ….
3. Endpoints basati sulla valutazione dei sintomi
symptomatic improvement (e.g., weight gain, decreased effusion) as the primary efficacy endpoint.
health-related quality of life (HRQL) have not served as primary efficacy endpoints
4. Biomarkers
Es., paraproteine ematiche e urinarie (mieloma)
39
Outcomes per farmaci antitumorali
Sopravvivenza e miglioramento sintomi
Altri outcomes surrogati/sostitutivi
DFS: disease free survival (sopravvivenza libera da malattia)
Risposta obiettiva
Risposta completa
PFS: progression free survival (sopravvivenza libera da progressione)
40
DFS – disease free survival (FDA)
Sopravvivenza libera da malattia: è definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e una
recidiva del tumore o la morte pe qualunque causa.
41
PFS – progression free survival (FDA)
Sopravvivenza libera da progressione: è definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla progressione obiettiva del tumore o la morte.
The precise definition of tumor progression is important and should be carefully detailed in the protocol.
42
… anche i più accettati endpoints (come ad esempio il disease free survival –
sopravvivenza libera da malattia) sono stati definiti in modi diversi nei vari trials (vedi tabella) … rendendo problematici i confronti tra i diversi trials
Cuzick, Lancet 28 June 2008
43
Definizioni differenti dello stesso
outcome/esito negli studi
44
DSF – intervallo libero da malattia:
definizioni eterogenee in alcuni grandi studi clinici in adiuvante
45
Definizioni proposte per i principali outcomes/esiti
The consensus panel developed the following
definitions of the six endpoints, which were also considered to be appropriate irrespective to the type of cancer studied (Table 2):
1. DFS
2. Relapse free survival
3. Time to recurrence
4. Time to treatment failure
5. Cancer specific survival
6. Overall survival JNCI, 2007
46
1. Disease free survival – DFS
(sopravvivenza libera da malattia)
DFS - Time to any event, irrespective of cause.
All events are included, except loss to follow- up.
Sopravvivenza libera da malattia: Tempo al raggiungimento di qualunque evento clinico.
Sono inclusi tutti gli eventi, tranne le perdite al follow up.
JNCI, 2007
47
2. Relapse-free survival
Relapse-free survival. Time to any event, irrespective of
cause, except for any second primary cancers. Recurrence of or death from the same cancer and all treatment-related deaths or deaths from other causes are events. Second
primary same cancers and other primary cancers are ignored, and loss to follow-up is censored.
Sopravvivenza libera da recidive: Tempo al
raggiungimento di qualunque evento clinico, tranne che di secondi tumori principali. La recidiva o la morte per lo stesso tumore e tutte le morti correlate al trattamento o le morti per altre cause sono eventi. I secondi tumori e altri tumori principali sono ignorati e i persi al follow up sono censorizzati.
JNCI, 2007
48
3. Time to recurrence
Time to recurrence. Time to any event related to the same cancer. All same cancer recurrences and deaths from the same cancer are events. Second primary same cancers and other primary cancers are ignored. Deaths from other
cancers, non – cancer-related deaths, treatment-related deaths, and loss to follow-up are censored observations.
Tempo alla recidiva. Tempo al verificarsi di qualunque
evento correlato al tumore. Tutte le recidive e le morti da tumore principale sono eventi. Secondi tumori principali e altri tumori principali sono ignorati. Le morti per altri
tumori, morti non correlate al tumore, morti da trattamento e persi al follow up sono osservazioni censorizzate.
JNCI, 2007
49
4. Time to treatment failure
Time to treatment failure. Time to any event, except non – cancerrelated death. All recurrences, treatment-related deaths, second same or other primary cancers, and deaths from other cancers are considered to be events. Loss to follow-up and non – cancerrelated deaths are censored.
Tempo al fallimento terapeutico. Tempo al verificarsi di
ogni evento tranne le morti non corelate al tumore. Tutte le recidive, le morti correlate al trattamento, secondi tumori e morti per altri tumori sono considerati eventi. I persi al
follow up e le morti non correlate al trattamento sono censorizzate.
JNCI, 2007
50
5. Cancer-specific survival
Cancer-specific survival. Time to death caused by the same cancer, whether due to the original tumor or to a second primary same cancer. The only event is death from the same cancer, without taking into account whether the death is caused by the primary tumor or a second same cancer.
Locoregional recurrence, distant metastases,
second primary same cancers, and second other primary cancers are ignored. Deaths from other cancers, non – cancer-related deaths, treatment- related deaths, and loss to follow-up are censored.
JNCI, 2007
51
6. Overall survival
Overall survival. Time to death, irrespective of cause. There is no need to specify whether the death was due to cancer. Locoregional
recurrence, distant metastases, second primary colorectal cancers, and second other primary
cancers are ignored. Loss to follow-up is censored
Sopravvivenza. Tempo al verificarsi della morte, indipendentemente dalla causa. Non c’è bisogno di specificare se la morte è dovuta al tumore.
JNCI, 2007
52
6. Sopravvivenza
E’ considerato l’endpoint più affidabile e più utile e quando gli RCT possono essere condotti in
modo da poter adeguatamente valutare la
sopravvivenza, è solitamente l’endpoint preferito.
E’ preciso (non soggetto a bias) e facile da misurare (data del decesso)
La dimostrazione di un miglioramente di
sopravvivenza può essere considerato di rilevanza clinica se il profilo di tossicità è accettabile
FDA, 2007
53
Qual è l’outcome principale?
After considering all six endpoints, the panel
selected disease-free survival as defined in Table 2 as the most appropriate primary endpoint for
future trials of adjuvant treatment for colon cancer or for any type of cancer.
This endpoint was selected because it includes all clinically relevant events, has little opportunity for bias, is observed earlier than overall survival, and is likely to be statistically sensitive to real
treatment benefits. JNCI, 2007
