Progetto di ricerca
Marker neuroradiologici e clinici predittori di fallimento delle terapia di prima linea nei pazienti pediatrici affetti da Sclerosi Multipla.
Introduzione.
La Sclerosi Multipla (SM) è considerata il prototipo delle malattie infiammatorie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC), vale a dire quell’insieme di patologie caratterizzate da un danno infiammatorio idiopatico, verosimilmente immunomediato della sostanza bianca (SB) cerebrale.
Il termine “sindrome demielinizzante acuta” (acute demyelinating syndrome, ADS) è utilizzato per indicare un primo episodio clinico acuto di demielinizzazione del SNC, che può rimanere isolato o essere seguito da recidive.
Un primo episodio infiammatorio demielinizzante può avere decorso monofasico e non essere quindi seguito da recidive, in tal caso sarà confermata la diagnosi iniziale di ADEM (encefalomielite acuta disseminata) o CIS (sindrome clinicamente isolata). Se invece, a un primo episodio, seguono altri eventi infiammatori demielinizzanti, allora possono venirsi a creare le condizioni per cui sono soddisfatti i criteri per una malattia demielinizzante ad andamento cronico recidivante (SM).
La SM pediatrica è caratterizzata, fin dai primi anni dall’esordio, da un progressivo danno neuronale che si traduce nel tempo con disabilità neurologica e alterazioni delle funzioni cognitive.
La diagnosi e il trattamento precoci in età pediatrica rappresentano perciò degli strumenti preziosi per rallentare la progressione di malattia e ridurre i livelli di disabilità (Expanded Disability Status Scale, EDSS) nell’età adulta (Ghezzi, 2014).
E’ stato dimostrato che iniziare un trattamento precoce “efficace” significa: evitare l’accumulo di disabilità e ritardare il passaggio da “SM a ricadute e remissioni” a “SM secondariamente progressiva” (Cocco et al., 2015); prevenire il danno assonale che diversi studi anatomopatologici e nuove tecniche di risonanza magnetica (RMN) hanno evidenziato realizzarsi anche in fase precoce (Mahad et al., 2015); iniziare, come messo in mostra da diversi studi clinici, un trattamento che, in quanto precoce, è più efficace di quello ritardato (O'Connor et al., 2014).
Stato dell’arte.
Attualmente per il trattamento della SM in età adulta sono disponibili una decina di farmaci modificanti il decorso di malattia (disease modifying drugs – DMD), la cui azione sul sistema immunitario è fondamentalmente di due tipi, immunomodulante o immunosoppressiva. Vi sono farmaci più efficaci di altri nel ridurre il rischio di recidiva e nel preservare la funzione neurologica, ma anche con un profilo di sicurezza minore. I DMD disponibili poi differiscono tra di loro profondamente per quanto riguarda la via e la frequenza di somministrazione, la tollerabilità e l’aderenza al trattamento, i comuni effetti avversi e i rischi legati alla gravidanza (Wingerchuk et al., 2016). L’andamento clinico della SM , una volta posta la diagnosi, è estremamente variabile e imprevedibile tra un paziente e l’altro. Fattori di tipo genetico, immunopatologico e ambientali/epigenetici rivestono un ruolo individualmente importante e rendono conto della
diversità nell’espressione clinica, della frequenza di comparsa di ricadute e della gravità dei sintomi nei singoli soggetti malati (Sawcer et al, 2011).
Il numero di DMT disponibili per il trattamento in età pediatrica è molto più basso. Per quanto riguarda i trattamenti, sono ancora pochi gli studi che indagano l’utilizzo nella popolazione pediatrica di farmaci in grado di modificare la malattia approvati per la SM negli adulti. Interferoni e glatiramer acetato vengono usati come prima linea del trattamento nei bambini, poiché in studi in aperto hanno dimostrato di essere sicuri, almeno a breve termine. Farmaci di seconda linea come natalizumab o rituximab (prescritto off-label) rappresentano possibili opzioni per forme pediatriche di SM molto attive, ma i dati disponibili su sicurezza ed efficacia sono limitati e provengono da studi retrospettivi, ad eccezione di natalizumab.
Nel 2018 la US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Gilenya (fingolimod) per il trattamento di bambini e adolescenti, dai 10 fino ai 18 anni, con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR), che diventa così la prima terapia modificante la malattia indicata per questi pazienti. Sono invece in corso studi clinici per indagare la sicurezza a breve termine di teriflunomide e dimetil fumarato.
Negli ultimi anni si sta sottolineando sempre di più l’importanza di un trattamento personalizzato.
Una quota di pazienti con SMRR infatti presenta una forma più aggressiva di malattia, sperimentando numerose ricadute cliniche o una florida attività infiammatoria visibile alla risonanza magnetica già nei primi anni di trattamento (Rush et al., 2015). Recentemente, con l'avvento di farmaci sempre più efficaci, tra i clinici si è fatto strada, ambiziosamente, il concetto di NEDA (ovvero di non evidenza di attività clinica e radiologica in sclerosi multipla); l’obiettivo di una cura, per un soggetto con SMRR, è quello di evitare la comparsa di nuove ricadute cliniche, non far esprimere nuove infiammazioni nel sistema nervoso (valutabili tramite risonanza magnetica), ridurre la perdita di volume cerebrale a non più dello 0,4% annuo e impedire, in definitiva, la progressione della disabilità funzionale (Bevan et al., 2014). Quando uno di questi quattro parametri viene meno (ad esempio compare una nuova lesione alla risonanza magnetica o il soggetto ha una ricaduta clinica) nel corso di un trattamento, il curante deve porsi il quesito circa il momento giusto del cambio della terapia. Quale sarà il peso quindi che egli dovrà attribuire a ciascuna di quelle variabili, rispetto alla predittività di una futura progressione di malattia?
L’individuazione del momento ideale per il passaggio a una terapia di seconda linea, per il soggetto con SMRR, va quindi di pari passo con l’identificazione del paziente non responder, cioè di colui che ha un’elevata attività di malattia, associata alla progressione della stessa. Il concetto di soggetto non responder a un trattamento deve tenere conto di più parametri, a partire da quelli che sono riconosciuti come fattori prognostici negativi fin dall’inizio della cura.
Numerosi studi della SM dell’adulto sono stati svolti con lo scopo di identificare quei fattori clinici o neuroradiologici che potessero correlare con un andamento sfavorevole della malattia e quindi orientare fin da subito la scelta verso una terapia di seconda linea.
Tra le variabili cliniche, in particolare, sono fattori prognostici negativi l’esordio polisintomatico e le manifestazioni iniziali con segni neurologici di tipo motorio, cerebellare e sfinterici, mentre quelli sensitivi non sembrano avere un significato predittivo negativo, e quelli visivi sembrano avere un effetto “protettivo” (Bergamaschi et al., 2001). Il coinvolgimento delle vie efferenti è quindi più grave di quello delle vie afferenti, con un rischio triplo di disabilità. La funzione cognitiva
è stata recentemente riconosciuta rilevante per una cattiva prognosi; la presenza di deficit cognitivi nelle CIS aumenta il rischio di conversione a sclerosi multipla clinicamente definita di quattro volte (Zipoli et al., 2010). Importante è la sede delle lesioni alla risonanza magnetica, con le lesioni sottotentoriali (troncoencefaliche, cerebellari, midollari) che correlano con un andamento più sfavorevole di malattia, così come un numero di lesioni in T2 maggiore di 9 (Brex et al., 2002). Per il liquor si segnalano, tra i fattori predittivi non positivi, la presenza e il numero di bande oligo-clonali sintetizzate a livello intratecale (Dalla Costa et al., 2015) e infine gli elevati livelli di neurofilamenti leggeri (>386 ng/l) (Fialová et al., 2013).
Ricadute cliniche.
Pur non esistendo un criterio assoluto su cui basare una decisione, è importante, a questo punto, definire quale sia il momento ideale per un’eventuale variazione di cura, a partire dalle considerazioni precedenti di soggetto non responder e quindi di paziente affetto da malattia a elevata attività infiammatoria. Il fallimento di un trattamento può essere considerato in modo abbastanza semplice solo quando l'individuo affetto da sclerosi multipla, pur attuando correttamente la terapia prescritta, incorre in plurime o gravi ricadute cliniche o evidenzia un aggravamento della disabilità neurologica. In pratica, il limite per definire una mancata risposta (ad esempio in caso di una ricaduta clinica con buon recupero funzionale o per la comparsa di una nuova lesione alla risonanza magnetica encefalo del tutto asintomatica) può talora essere assai discutibile. Risulta fondamentale, pertanto, definire al basale e al follow-up la valutazione del singolo malato attraverso combinazioni di parametri oggettivi dotati di buona predittività. La combinazione di criteri clinici e risonanza magnetica, come già suggerito da vari autori (Canadian Group, Rio score), è quindi stata formalizzata e adottata quale modalità di follow-up e criterio di valutazione di efficacia terapeutica per un eventuale switch a una terapia di seconda linea.
Sebbene fattori predittivi di outcome negativo nella SM dell’adulto cosi come i criteri per l’attuazione di uno switch terapeutico siano stati delineati negli ultimi anni, questo tipo di studio per la SM in età pediatrica è ancora in una fase embrionale.
Lo scopo della nostra ricerca è quella di effettuare un’analisi delle caratteristiche cliniche, e neuroradiologiche di pazienti pediatrici affetti da SM che hanno presentato un fallimento delle terapie di prima linea o comunque dimostrato un andamento di malattia aggressivo (frequenti ricadute, carco lesionale) al fine di identificare fattori predittivi di outcome sfavorevole.
L’individuazione di questi markers potrebbe rappresentare una guida per il neurologo per selezionare pazienti con forme più aggressive che possono essere meritevoli di un trattamento precoce con farmaci considerati di secondo livello. Inoltre sul modello di quanto fatto nella SM dell’adulto queste variabili possono essere di riferimento per individuare il momento più appropriato per effettuare uno switch terapeutico.
Metodi
Ci aspettiamo di reclutare 4 nuovi pazienti con SM e/o CIS l’anno.
Saranno prese in esame i dati di pazienti con diagnosi di SM e CIS, secondo i nuovi criteri di McDonald (2010).
Tutti i soggetti saranno sottoposti ai seguenti esami:
- RMN dell’encefalo e del midollo spinale con sequenze convenzionali (TSE T2WI assiale, coronale e sagittale, FLAIR T2WI Fat/sat assiale, 3D MPRAGE T1WI con mezzo di contrasto, T1WI assiale con Magnetization Transfer senza e con mezzo di contrasto), sequenze DTI (Diffusion Tensor Imaging), spettroscopia con determinazione dei livelli di GABA, glutammato e glutammina e sequenze CEST (Chemical Exchange Saturation Transfer Imaging);
- potenziali evocati visivi, somatosensoriali, motori e del troncoencefalo;
- una batteria di 6 tests neuropsicologici per l’esplorazione delle seguenP aree: abilità cogniPva globale (QI), memoria (a breve e a lungo termine), attenzione, funzioni esecutive, area visuo- spaziale, linguaggio. Sarà somministrata anche la scala di intelligenza Wechsler.
-esame del liquido cefalorachidiano (singola determinazione all’esordio): esame chimico fisico, ricerca pcrDNA di CMV, EBV, HHV6, HSV1,2, VZV, parvovirus B19, dosaggio delle bande olicoclonali e misura degli indici di danno della barriera ematoencefalica.
- esami ematochimici: dosaggio di IgM e IgG e pcrDNA di CMV, EBV, HHV6, HSV1,2, VZV, parvovirus B19, dosaggio pannello di citochine (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, IFNγ, EGF, MCP-1 e TNFα); dosaggio anticorpi anti-acquaporina-4 (NMO-IgG) e anticorpi anti- glicoproteina mielinica degli oligodendrociti (anti-MOG).
Tutti i pazienti con SM e SCI saranno sottoposti agli esami neuroradiologici e neurofisiologici alla baseline e dopo 3, 6 e 12 mesi. Nei pazienti i tests neuropsicologici saranno somministraP ogni 6 mesi, ad eccezione della scala Wechsler che sarà somministrata alla baseline e dopo un anno. Nei controlli, tutti gli esami (neuroradiologici, neurofisiologici e neuropsicologici) saranno eseguiti solo in un’occasione. Inoltre, nei pazienP l’esame clinico generale e neurologico con valutazione del livello di disabilità mediante EDSS (Expanded Disability Status Scale) sarà effeVuato ogni 3 mesi.
L’esame chimico fisico del liquor sarà effettuato alla baseline e in corso di recidive. Gli esami ematochimici saranno effettuati alla baseline e ogni 6 mesi e in presenza di recidive.
Ci aspettiamo di ottenere dei risultati da un follow-up di almeno 2 anni.
Referenze.
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