Autori: Luisa Liotta, Lorenzo Giarletta, Sibilla De Angelis, Alessandro Giuliani Stress ossidativo, Radicali Liberi e Vitamine
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Questa lezione sarà una lezione composita, cioè io vi parlerò dello stress ossidativo, di vitamine in parte correlate alla difesa da questo fenomeno e poi, alla fine, tratteremo dell’ultima parte di queste vitamine a proposito della biochimica del meccanismo della minzione. Ovviamente, non ci sono argomenti completamente indipendenti l’uno dall’altro: l’inizio e la fine della lezione si legano perché lo stress ossidativo e, per esempio, l’efficienza del cristallino, sono due cose estremamente legate; la maggior parte delle cataratte, sia come evoluzione fisiologica, sia come malattia dovuta ad altre cause (tranne che nel diabete) sono sempre dovute a l’insistenza di fenomeni di stress ossidativo. D’ altra parte, tutto l’invecchiamento passa attraverso lo stress ossidativo: il calciatore di 22 anni dimostra più anni dei suoi coetanei, questo perché lo stress dovuto al tipo di allenamento praticato lo porterà fisiologicamente ad invecchiare prima. Una combinazione di sforzi come questo, insieme ad altre circostanze, stanno forse alla base di patologie come la SLA.
Quindi, nel tentativo di introdurvi in questo mondo, oggi cominciamo a parlare di stress ossidativo:
è sottoposto ad uno stress ossidativo più elevato quell’organismo esposto ad un ambiente inquinato o irradiato, ad un ambiente in cui si richiede un’alta performance metabolica.
Questo stress, sarà mediato da molecole chiamate radicali liberi: la capacità dell’organismo di difendersi da questi diminuisce con l’età, il tabagismo o determinate condizioni di lavoro, quali quelle dell’atleta professionista o dell’operaio edile. Sono correlabili a fenomeni di stress ossidativo l’Aterosclerosi, la Cataratta e l’invecchiamento; per il cancro la questione è diversa: alcuni fenomeni di ossidazione servono anche a proteggersi da cellule neoplastiche, altri invece predispongono alla degenerazione neoplastica, attraverso un fine meccanismo di regolazione.
Quindi non è vero che gli anti-ossidanti proteggono in assoluto dalle neoplasie. Gli anti-ossidanti, in un regime di prevenzione importante, cioè quando il cancro non si è ancora sviluppato, servono sicuramente da protettori, ma quando la cellula è già di tipo neoplastico, questa viene eliminata proprio da fenomeni di ossidazione e se il soggetto è “imbottito” di anti-ossidanti è possibile che la cellula neoplastica riesca a sfuggire al meccanismo di controllo.
Cosa sono in Radicali Liberi: sono molecole che hanno un elettrone spaiato, (non necessariamente cariche) quindi un orbitale libero: questo implica che possano andare ad infierire su qualunque struttura in cui vi sia anche solo una minima delocalizzazione elettronica. Nel nostro sistema il posto dove vi è una più importante delocalizzazione elettronica, e quindi bersaglio preferenziale dei radicali liberi, sono i doppi legami.
Il radicale libero esiste per un tempo brevissimo: si crea e dopo, o viene subito neutralizzato da un sistema di difesa, o va ad infierire su altra molecola.
I “bersagli” più importanti dei radicali sono:
• acidi nucleici: quindi il sistema di memoria della cellula;
• le membrane biologiche, delle arteriole – Aterosclerosi-, ma anche quelle dei neuroni, che sono membrane ad altissima sofisticazione, compromettendo la trasmissione del segnale;
• le proteine, che possono andare incontro, oltre che a “disattivazione”, anche a “variazione della solubilità”; la sola “disattivazione”, infatti, non sarebbe di per sé un grosso problema in quanto altre molecole proteiche non disattivate potrebbero supplire, ma una proteina che ha una solubilità alterata precipita, e l’accumulo di proteine precipitate potrebbe danneggiare la funzionalità dell’organo in cui questo avviene. Basti pensare a quanto avviene nel cristallino, dove la precipitazione di alcune proteine causa la cataratta.
Data: 13 novembre Editore: Sara Mascambroni, Michela Capotosto
Come sono prodotti i radicali liberi? Quelli più comuni sono quelli dell’ossigeno, dell’azoto.
Sono prodotti fisiologicamente dal metabolismo cellulare e sono molto aggressivi e instabili:
devono assolutamente cedere il loro elettrone spaiato agli acidi grassi polinsaturi (doppio legame).
Cosa si intende per stress ossidativo? Lo stress ossidativo è la sommatoria dei danni provocati dall’ ossidazione, prodotta dai radicali liberi dell’organismo, in un arco di tempo. Il suo effetto principale è una diminuzione della capacità di difesa del sistema vita (ovviamente, se si tratta di una cellula neoplastica, tutto ciò risulta vantaggioso [vedi prima]; diverso è se si tratta delle cellule dell’organismo in sé).
Sono molti gli enzimi che contrastano i radicali liberi, primi fra tutti Catalasi e Superossido Dismutasi (SOD, che catalizza la seguente reazione: O2.- + 2 H+ ⇌ O2 + H2O2)
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Q u i n d i s i h a u n a c o n t i n u a produzione di radicali liberi, c o n t r a s t a t a d a l l e d i f e s e antiossidanti, dai sistemi di riparazione di eventuali danni (come avviene nel DNA), dal turn- over cellulare che elimina tutto ciò che è stato irrimediabilmente rovinato.
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Il Glutatione è un peptide che si “suicida” in modo reversibile per proteggere dallo stress ossidativo ,ossidandosi esso stesso; contiene cisteina in posizione 2 che sarà fondamentale per una serie di meccanismi.
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[Osservando l’immagine precedente] (O•-2) l’intermedio dell’ossigeno che si forma naturalmente in tutti i processi metabolici, dovrebbe venire subito attaccato dal SOD e trasformato in acqua ossigenata (questa nel macrofago è prodotta in grande quantità in quanto utile per eliminare i batteri, nelle altre cellule viene subito ritrasformata dalla catalasi in acqua e ossigeno).
Capita però, molto raramente, che qualcuno di questi intermedi dell’ossigeno (ossigeno singoletto) possa reagire in presenza di ferro (reazione di Fenton: Fe2+ + H2O2 →Fe3+ + OH·+ OH-). Si produce in questo caso un OH·, non carico negativamente, ma con un elettrone spaiato, che sarà estremamente reattivo e darà danno immediato al DNA, proteine e lipidi. Contemporaneamente avvengono delle reazioni che riescono ad ottenere acqua, dall’ acqua ossigenata, non ad opera della catalasi, ma ad opera del glutatione-perossidasi. Questo enzima ”ricava” acqua utilizzando l’acqua ossigenata per ossidare il glutatione.
Se il gutatione-perossidasi viene inficiato o se il glutatione viene bloccato da altri inquinanti metallici, non se ne avrà abbastanza, e il tempo di vita del radicale d’ossigeno sarà superiore alla norma. A sua volta, l’enzima glutatione-perossidasi che produce glutatione ossidato, viene supplementato da glutatione ridotto grazie all’ enzima glutatione-reduttasi, che ritrasforma il glutatione con disolfuro (ossidato), in glutatione normale. Questo è un enzima che funzionerà a NADPH (via dei pentoso-fostati).
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Nel globulo rosso il glutatione è la molecola che mantiene in vita la cellula; se il sistema che produce NADPH non funziona, si avrà il FAVISMO. Negli organismi sani esiste una via in cui il glucosio-6-fosfato deidrogenasi viene usato per produrre NADPH, utile per combattere l’ azione dei radicali liberi attraverso la possibilità di produrre tanto glutatione. Se l’enzima si blocca o riduce la sua funzionalità, si ha una diminuzione di NADPH, e di conseguenza di glutatione: il globulo rosso andrà in contro a molteplici reazioni di ossidazione che determineranno emolisi e quindi si scatenerà il favismo.
Inoltre, quanto tempo può stare un globulo rosso in una sacca di trasfusione? Ad oggi ci sono due normative, quella europea stabilisce questo tempo pari a 45 giorni mentre quella americana lo riduce a 21. Ciò perchè col passare del tempo l’enzima glutatione-reduttasi termina la sua funzione, per carenza di NADPH, e i globuli rossi non possono più contrastare il costante danno dell’ossidazione. Eritrociti di questo tipo, una volta re-iniettati, andranno incontro ad emolisi più rapidamente. Tra i motivi per cui è importante il mantenimento dell’omeostasi cellulare, soprattutto nel globulo rosso, rientra quindi sicuramente il mantenimento dell’integrità della membrana plasmatica.
Le membrane plasmatiche andranno quindi incontro ad emolisi nei soggetti in cui non c’è una adeguata supplementazione di NADPH, perché si è bloccato l’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (enzima che porta alla produzione di NADPH); in ogni caso, la mancanza di NADPH determina l’inefficienza del meccanismo della glutatione-reduttasi e quindi la completa ossidazione del glutatione.
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Il citocromo p450, che rende solubile numerose sostanze, necessita anch’esso di NADPH per svolgere la sua funzione di inattivazione delle sostanze xenobiotiche che determinano stress ossidativo. In carenza di NADPH nemmeno il citocromo p450 può funzionare, determinando così un maggior ingresso di molecole stressanti per la cellula.
I farmaci sono uno stress per la cellula, come lo è il cibo. Se si dispone di un sistema che rimuove i radicali liberi tutto riesce funzionare fisiologicamente.
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Questo per dire che c’è una molecola, il NADPH, che deriva dal metabolismo dei pentoso fosfato, un metabolismo non energetico, che serve a mantenere l’omeostasi cellulare.Quindi abbiamo uno stress ossidativo e avremo un impatto certo sulla genomica e, quindi, sulla salute.
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Lo stress ossidativo è un bilancio tra la concentrazione dei radicali liberi e quella invece degli antiossidanti, bilancio nel quale si può avere un danno ossidativo su vari tipi di molecole (lipidi, acidi nucleici, …) che portano ad un’infiammazione persistente o ad un danno tissutale.Va sempre tenuto a mente che l’infiammazione persistente sta alla base dell’evoluzione neoplastica (un esempio è dato dallo sviluppo degli adenomi, o del tumore del polmone) oppure del danno d’organo.
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Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) si generano in vario modo e si distinguono in radicaliche e non radicaliche;le radicaliche comprendono:
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i superossidi (O2-)-
l’idrossile (OH-)-
il perossido (RO2-)-
l’alcossile (RO-)-
idrossiperossidi[vanno saputi almeno citare, spiegando il fatto dell’elettrone spaiato]
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Le non radicaliche comprendono:-
il perossido d’idrogeno (H2O2, potente disinfettante largamente utilizzato in pratica medico- sanitaria)-
l’acido ipocloroso (HOCl-, potente disinfettante e pericoloso irritante delle mucose, molte persone vi entrano in contatto per motivi professionali)-
l’ozono (O3)-
l’ossigeno singoletto (1O2)-
il perossinitrito (ONOO-).!
I radicali dell’azoto (RNS) si ritrovano tutti come inquinanti, soprattutto in seguito alla combustione di idrocarburi e, una volta inalati, causano molteplici problematiche. Il più importante è il perossinitrito (ONOO-); ci sono poi composti molto attivi, radicali dell’azoto: l’ossido nitrico (utilizzato nei tessuti dell’organismo come vasodilatatore) e il biossido d’azoto.! !
C’è un vero e proprio bilancio tra enzimi pro-ossidanti e anti-ossidanti, dovuti al metabolismo proprio della cellula, al cibo e allo stile di vita, all’età, all’esposizione a farmaci (come i chemioterapici di prima e seconda generazione, che risultano essere i farmaci più ossidanti) o agenti tossici, i raggi X, radioterapia, nonché un’ampia serie di processi patologici in cui si ha la generazione di radicali liberi.
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La formazione dei radicali liberi passa attraverso la luce ultravioletta, il metabolismo prettamente mitocondriale, le infiammazioni persistenti (lo stress ossidativo genera infiammazione che a sua volta sostiene lo stress stesso), il tabagismo, l’inquinamento ambientale.! !
Abbiamo un sistema endogeno di produzione di radicali liberi e un sistema esogeno; il bilancio di tutto questo causa determinati cambiamenti fenotipici.
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Le modificazioni fenotipiche sono influenzate, oltre che dal bilancio dei radicali liberi, anche dallo stile di vita; lo sport ne rappresenta una componente di notevole importanza.Ci troviamo continuamente di fronte a casi di persone che, per mantenere uno stato fisico, eccedono con l’attività sportiva nonché con un certo tipo di dieta; inizialmente in questi soggetti si ha un netto miglioramento fisico, a cui segue però poi un decadimento che consiste nell’invecchiamento della pelle, riduzione del tono del sottocutaneo, ecc. Tutto ciò non solo a causa di una dieta abbastanza limitata ma soprattutto all’eccesso degli altri comportamenti.
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Il danno ossidativo interesserà la cardiologia, la dermatologia, la nefrologia, la medicina interna (artriti, insulto polmonare, ecc…), nonché malattie del sistema immunitario (malattie autoimmuni), disfunzioni vascolari (ipertensione), patologie multiorgano (diabete, invecchiamento precoce…).!
A livello della membrana plasmatica, un lipide insaturo viene coinvolto in un fenomeno di iniziazione in cui un elettrone viene depositato da un radicale sul lipide stesso che diventa un radicale lipidico; questo forma, legando l’ossigeno, un perossido lipidico, il quale non fa altro che propagare il fenomeno precedente cedendo un elettrone ad un altro lipide, che a sua volta diventa un radicale lipidico (amplificazione del segnale). Tale processo crea un sistema di lipidi uniti da legami molto forti, oppure di lipidi contenenti molto ossigeno e quindi che risultano assolutamente reattivi.In laboratorio si osserva il prodotto di questo endoperossido, la malonildialdeide che, dosata tramite le urine, funziona da indicatore dell’insulto lipidico.
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Tra le proteine abbiamo come sede reattiva la fenilalanina che si trasforma in tirosina (con l’OH mal posizionato), la quale può essa stessa reagire con un prodotto dell’azoto trasformandosi in nitrotirosina (dosabile nei bambini maggiormente esposti ai gas di scarico delle automobili).!
La presenza di ossidanti può creare degli aberranti cross-linked tra tirosine di due proteine vicine:ogni tirosina aberrante ha un ossidrile, questi due gruppi OH si uniscono, in presenza di un ossidante, in un legame covalente; le proteine si trovano così legate tra loro e ciò comporta la cosiddetta perdita della funzione.
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Il danno nel DNA passa attraverso un’ossidazione dei residui di guanina,che possono essere dosati nelle urine o nel plasma. Quando i sistemi di riparazione del DNA non risultano sufficientemente efficaci si ha una perdita delle funzioni di quel tratto (con eventuale incorporazione di una mutazione).!
• L'ossigeno radicalico viene convertito dalla superossidodismutasi ad acqua ossigenata.
• Questa a sua volta viene convertita ad acqua dalla catalasi, oppure, sempre ad acqua, dalla glutatione-perossidasi
• Si ha dunque il ciclo del glutatione.
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Se tutto ciò non funziona, si ha una reazione di passaggio con il Fe +2/+3 e diventa un radicale idrossilico, con i danni citati precedentemente.
La reazione della superossidodismutasi verrà considerata quando si affronterà la parte genetica.
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Si è detto che ci difendiamo dal danno ossidativo introducendo molecole antiossidanti.Quindi l’organismo umano ha:
• una difesa endogena che passa attraverso gli enzimi
• una difesa tramite supplementazione dietetica
Allora, per entrare in questo campo bisogna considerare alcune informazioni: quando si leggono
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le etichette degli alimenti, è possibile notare i Rapporti Dietetici Raccomandati (RAD o RDA).
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Apporti Dietetici Raccomandati (RADs)
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Un RAD è la quantità di qualunque nutriente – nel caso specifico della lezione, di nutrienti che servono a contrastare l'ossidazione – che devono essere assunti da una popolazione per far sì che almeno il 95% di questa non sviluppi una patologia.!
Quindi i RADs sono un numero definito o variabile? Sicuramente variabile, perché un soggetto, come una donna in gravidanza o un eschimese che lavora e fa il pescatore nel suo paese, di certo non avrà gli stessi RAD di uno studente.Dunque, quando si sceglie una posologia di supplementazione, è necessario considerare lo specifico individuo.
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Criteri variabili, quindi: la vit.C e la vit.E, la prima idrosolubile e la seconda liposolubile, hanno criteri di quantità diversi, quindi i RAD si riferiscono a un valore ideale e non sono standard né per il singolo individuo né per tutta la popolazione del mondo; inoltre vengono calcolati su unapopolazione che non sia affetta da malattie metaboliche, croniche o infezioni, perché in questo caso il valore può cambiare (altro fattore che fa variare è la gravidanza).
Non esistono alimenti completi, non c'è una panacea universale e per quanto si possa definire RAD ovviamente non si può avere mai una scheda nutrizionale perfetta, che non si riesce ad avere neanche per gli astronauti; nonostante tutto si trovano astronauti che recuperano in due mesi e altri che ci mettono un anno.
“Quindi oggi il dottore usa il cervello e valuta chi ha di fronte; A-Z Centrum “una pasticca al giorno per tutti” è una superficialità.”
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Le vitamine liposolubili
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Ovviamente le vitamine liposolubili non sono tutte antiossidanti.Sono state già accennate durante l’analisi dei composti poliprenoidi, e sono:
1. la vitamina A 2. la vitamina D 3. la vitamina E 4. la vitamina K
Sono lunghe catene idrocarburiche con anelli condensati.
NB: nessuna di queste realmente funziona come coenzima.
L'unica di questo elenco che rientra nella lezione sugli antiossidanti è la vitamina E.
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La vitamina E!
La vitamina E ha una lunga catena e tanti doppi legami.
E’ intuitivo, guardando questo oggetto, che possa ossidarsi, che possa far annichilire su di sé i radicali liberi.
E questa lunga catena contiene una quantità variabile di doppi legami.
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Fonti alimentari:• oli vegetali insaturi
• fegato
• uova
• cereali
• legumi
Quindi la assume sia il vegano, sia il carnivoro, senza problemi.
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Questa vitamina è il principale antiossidante liposolubile delle membrane cellulari.!
In carenza di vitamina E i globuli rossi si sfasciano:➢ La carenza è una delle cause di fragilità cellulare, e i globuli rossi sono tra le cellule più
“stressate”, perché viaggiano in tutto il corpo, si incuneano nei capillari e sono a contatto con l'ossigeno. La vitamina E sta “inzeppata” nelle membrane degli eritrociti, si ossida ed impedisce quel fenomeno di superossidazione lipidica. Se non c'è vitamina E si formano malonaldeidi e si avrà fragilità del globulo rosso; poi, sul lungo periodo si avrà anche fragilità capillare. Ha senso dire “supplementiamo il soggetto con vit.E perché c'è una fragilità capillare”, inoltre sarebbe il caso di unire a tutto ciò un esame della
superossidazione lipidica della parete, se si trovano molecole aldeide, perché altrimenti magari è dovuto ad altro.
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Cosa previene?• Ossidazione e perossidazione dei lipidi polinsaturi
• degradazione ossidativa dei costituenti cellulari
• protegge le LDL, che devono loro stesse scaricare lipidi non saturi (quindi diciamo funzione antiaterosclerotica)
• diminuisce i danni ossidativi dello stress fisico
• evita l'accumulo di pigmenti ceroidi (si è visto che migliora la performance delle membrane cutanee, quindi si producono creme anti-age a base di vit.E, che non funzionano però); i pigmenti ceroidi sono quelle macchie scure che si vedono sulla pelle degli anziani, dovute a difetti nella stabilità della membrana
N.B. Cere = alcool + acido grasso a catena lunga
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NB!! : il suo deficit causa fragilità degli eritrociti con alterazioni della morfologia.Questo della vit.E è l'effetto più classico che si vedrà del rapporto tra antiossidanti e omeostasi delle membrane.
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Vitamina D
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E' una vitamina che può essere assuntacome precursore dall'esterno.
Non è una vitamina antiossidante.
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Fonti alimentari:•Pesce (salmone, acciuga, aringa)
•Fegato
•Tuorlo d'uovo
•Latte (nella nostra popolazione, perché addizionato di vit.D2)
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Del deficit si è già parlato.! !
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Vitamina K
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Altra vitamina liposolubileche si incontra nella
coagulazione del sangue è la vitamina K.
La vitamina K come struttura somiglia più o meno alla vit.E, ma ha una funzione prettamente antiemorragica: impedisce che si abbiano emorragie. Sarà fondamentale sia per mantenere i sistemi di coagulazione, sia per essere resa inefficace dai sistemi che tendono a diminuire la capacità di coagulare.
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Licopene! !
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Simile alla vitamina E esiste un altro antiossidante che si chiama licopene.
Questo è la chiave della dieta mediterranea. Tutti i frutti che percepiamo di colore rosso (fragole, cocomero, pomodoro, un po' anche l'albicocca) contengono quantità importanti di licopene.
Il licopene è un lungo polimero di carbonio, con un tempo di emivita brevissimo di soli 2-3 gg, che è un potentissimo antiossidante.
Ha 40 atomi di carbonio; tutti i doppi legami presenti si offriranno come volontari per ossidarsi loro e impedire che si ossidino molecole più nobili.
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Fonti alimentari:Pomodoro maturo (in grandissima quantità)
◦ N.B. La biodisponibilità, ovvero la capacità della sostanza di arrivare dove deve arrivare, deriva da due cose:
◦ 1) è una molecola che deve essere liberata dalle cellule vegetali con un trattamento al calore (e infatti nella dieta mediterranea il pomodoro è tradizionalmente consumato cotto, sotto forma di sugo)
◦ 2) il licopene è una molecola altamente idrofobica e necessiterà per entrare
nell'organismo dell'escrezione della bile e del circolo entero-epatico, ma se alla bile non si dà il colpo dato dalla presenza di tanto lipide, per esempio dell'olio,non scaricherà nell'intestino e non innescherà il sistema di trasporto (il sugo normalmente viene condito con dell'olio).
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Quindi nella dieta mediterranea ci sono state due intuizioni quasi in termini di evoluzione per cui si è capito che c'era questa molecola che faceva bene, ma a) faceva meglio a chi mangiava il pomodoro cotto piuttosto che quello crudob) era ancora più “vincente” se passava per il circolo entero-epatico grazie all'aggiunta di un po' d'olio.
• Altri frutti di colore rosso (già citati sopra)
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Dunque, questa molecola ha attività antiossidante, e ultimamente si è visto che potrebbe avere un ruolo protettivo nei confronti delle patologiecardiovascolari; se si incrociano su PubMed “licopene” e “cancro alla
prostata” verranno fuori decine di risultati perché si è visto che è un grande
cooperante nella protezione da questo tipo di cancro.
Piccolo inciso: la prostata è una ghiandola prettamente maschile che fisiologicamente evolve in neoplasia attraverso un
fenomeno di costante infiammazione, dovuta a tanti fattori, come da una parte il continuo passaggio delle proteine dello sperma e degli spermatozoi, e dall'altra l'arrivo di batteri
dal sistema intestinale. Quindi nel corso della vita questa ghiandola fa ingrossamenti, adenomi o, in alcuni casi, tumori.
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Tutte quelle molecole, come questa, altamente lipofile tenderanno a distribuirsi in questi tessuti assumendo, sul lungo periodo, un ruolo protettivo nei confronti dei danni dell'infiammazione persistente, tant'è che la seconda fetta di studi sull'efficacia del licopene, meno consistenti in evidenza di quelli sul cancro alla prostata, riguardano la ghiandola mammaria: anche lì si ha un tessuto adiposo tutto sommato esposto ad infiammazione dovuta al fatto che si ingorga, che può sfociare sul lungo periodo in una neoplasia. Gli antiossidanti, in questo caso, hanno certamente un'attività biologica.!
Vitamina A!
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Infine, la vitamina A viene correlata a due cose fondamentali:1. il meccanismo della visione
2. la modulazione dell'espressione genica.
A differenza delle altre molecole viste precedentemente, questa possiede un gruppo funzionale
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alla fine: un gruppo alcolico che a sua volta può trasformarsi in un gruppo aldeidico o, se ancora più ossidato, in un gruppo carbossilico.
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A seconda di come cambia il gruppo funzionale cambia il nome che da “retinolo” diventa “aldeide retinale” e infine “acido retinoico”.Questa vitamina potrò prenderla dalla dieta.
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Il suo precursore, il β-carotene, che si trova nella carota, assomiglia tantissimo al licopene: tutti e due sono C40 e cambiano solo i doppi legami, il che fa si che il licopene assorba nella lunghezza d'onda del rosso mentre il β-carotene, un po' di meno, nell'arancione.!
Quando questo C40 viene spezzato in due può essere montato un gruppo alcolico, aldeidico o carbossilico.!
Alcolico e aldeidico saranno coinvolti nel meccanismo della visione; quanto al carbossilico, è oggetto di un'ossidazione irreversibile tale che quando diventa acido retinoico indietro non torna.!
L'acido retinoico (visto con i trasportatori), proprio poiché è una molecola che ha una funzione importante nell'espressione genica e riconosce quel recettore che abbiamo visto, l' Hormone Response Element, innescando l'espressione genica, si muove soltanto con trasportatori specifici e riconosce recettori, della classe dei recettori per gli ormoni steroidei, specifici per l'espressionegenica.
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Quest'altra immagine non è per voi, ma l'ho presa proprio da una cosa di biologia: la pianta anche lei ha l'acetilcoenzima A che produce con l'ossidazione; dopodiché cresce per apposizione dei polimeri di acetilcoenzimaA (C3, C4, C5...) fino ad arrivare a C20;
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Il C-20 diventa, per condensazione, un C-40, e questo C40 può diventare un licopene, oppure, ad opera di una ciclasi, un carotene. Così questa stessa molecola potrà prendere la strada per diventare un antiossidante oppure un “fornitore” di vit.A (sì, anche questo un po' antiossidante).
In ogni caso queste due molecole saranno:
• antiossidante
• antiossidante, in parte, ma soprattutto fornitore di vitamina A.
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La vitamina A deriva dal Beta-carotene, che è un C-40, divisa in due, con un gruppo funzionale legato al C-20 e possono essere:• alcolico (retinolo)
• aldeidico (retinale)
• acido retinoico.
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Si ingerisce con:• olio di fegato di merluzzo
• tuorlo d’uovo
• carote
• derivati del latte.
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Il retinolo (quello con l’-OH) è essenziale nei processi della visione.!
L’acido retinoico rientra nei processi di riproduzione, differenziazione e sviluppo
(spermatogenesi), ematopoiesi ed embriogenesi. Quindi il sistema ha un’ importanza di gestione in quello che è l’utilizzo dei derivati dagli animali: ovvero che se si aumenta vitamina A o Beta-
carotene, da una parte si andranno ad incrementare i processi di visione, ma contemporaneamente si avranno tutta un’altra serie di effetti sulla vista, allora si sta incrementando un fattore che induce espressione genica.
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Focus sullo schema del Beta-carotene con 40 atomi di carbonio.C’è stata una ciclasi che ha chiuso i due C-20.
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Il Beta-carotene viene trasformato da una deidrogenasi, che agisce a metà, in retinolo. Poichè questo retinolo ha solo legami “trans”, viene chiamato “tutto-trans retinolo”, il quale si trasforma spontaneamente, ossidandosi, in retinale.Questo retinale sarà quello che entrerà nel meccanismo dei processi di visione.
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Biochimica dei meccanismi di visione.L’occhio si evolve con materiali che non devono distorcere il riflesso delle cose osservate.
Esempio: se io ho il vetro della macchina pieno di moscerini e mi abbaglia qualcuno, praticamente non vedo niente, se ho gli occhiali discretamente sporchi, o con piccoli puntini, ho una distorsione della luce.
Quindi l’occhio si deve evolvere con materiali che non distorcono la luce.
I materiali che noi abbiamo, a livello del nostro organismo, sono:
- acqua - lipidi - proteine - sali
- carboidrati
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L’occhio è un organismo vivo, deve avere quindi un apporto nutritivo costante, tuttavia non deve avere centrali elettriche (mitocondri) che, essendo organelli, distorcerebbero la luce.Allora l’energia principale di questo processo è fornita dalla glicolisi.
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Il meccanismo biochimico della visione passa attraverso la capacità di spiegare come un raggio luminoso attraversa tutte queste strutture e innesca un processo biochimico a livello della retina.La luce attraversa:
1. cornea
2. camera anteriore 3. cristallino
4. corpo vitreo
5. per poi impattare sulla retina
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Si ha anche l’umore acqueo, un fluido isotonico contenente sali, albumina, globuline, glucosio e altre sostanze, la cui funzione è quella di fornire nutrienti alla cornea e al cristallino, allontanando al contempo le sostanze di scarto del metabolismo.!
Inoltre, esiste l’umore vitreo, un tipo di collagene, che favorisce il mantenimento della forma dell’occhio, pur consentendo a questo una certa flessibilità strutturale.!
E’ fondamentale imparare due cose:1. la composizione chimica sarà correlata alla trasparenza,
2. la composizione della qualità biochimica (collagene) sarà correlata alla flessibilità dell’organo.
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Un organo invecchiando perde elasticità, perché il collagene diventa più duro.Nel caso della vista, tutto ciò si correla al fatto che, dopo una certa età, risulta difficile leggere da vicino, poichè si perde una componente connettivale dell’occhio, ormai incapace di seguire il movimento dei muscoli.
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Tutti gli “insulti” che interesseranno la biochimica dell’occhio nei vari settori, provocano
un’alterazione della cornea, del cristallino o una patologia della retina. (Sono tutte cose che hanno una correlazione biochimica diretta.)
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La cornea ha bisogno di energia e utilizza glucosio come principale combustibile metabolico.
E’ formata da:
• uno strato di epitelio corneale
• membrana di Bowman
• stroma, formato principalmente da collageno di tipo I
• la membrana di Descemet
• endotelio
L’epitelio corneale deve essere nutrito anche dall’ossigeno atmosferico.
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Arrivando l’ossigeno, possono formarsi specie reattive dell’ossigeno in grado di provocare danni tessutali.
Il meccanismo di difesa, si attua grazie al glutatione, che nella cornea, deve funzionare come un puzzle: se non si ha glutatione, glutatione reduttasi, la cornea si ossida, si opacizza.
Il motivo per cui la cornea si difende dall’ossidazione è dato da un sistema glutatione mediato e NADPH, che serve a mantenere l’ambiente ridotto e ad impedire che si ossidi la cornea.
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Il cristallino è un equilibrio biochimico strepitoso.Perché io ho una componente acquosa di sali, costituita principalmente da:
• proteine (alfa,beta e gamma-cristalline)
• una serie di sali minerali
• vari enzimi che servono a mantenere in vita il cristallino.
Quest’ultimo, oltre a non avere i mitocondri, i quali altrimenti distorcerebbero, ha bisogno di una
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zona di accrescimento intorno; questa zona è a base di collagene, che invecchierà, si ispessirà ed ecco perché poi non riuscirà più ad accomodare come dovrebbe.
Inoltre, all’interno del cristallino, tutte le proteine devono essere perfettamente solubili in acqua, cioè deve essere una soluzione assolutamente omogenea.
Le proteine del cristallino, come tutte, non devono aggregare. (si aggregano con l’invecchiamento e nei soggetti stressati)
Il raggio ultravioletto è una “botta” di energia che si scarica sul legame peptidico e fa perdere solubilità alle proteine.
Quando si ha una reazione ultravioletta, oppure una variazione dell’osmolarità (modifica di quelle che sono le quantità dei sali o modifica dello stato ossidoriduttivo), si ha la perdita di solubilità di quelle proteine.
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I meccanismi che ci difendono da ciò sono:
• la glutatione riduttasi, quindi il sistema del glutatione
• la pompa sodio-potassio che mi serve per mantenere il gradiente potassio-sodio.
Energia in parte ricavata dal glucosio.
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La patologia da menzionare come esempio classico dell’effetto della precipitazione proteica è la cataratta.Consiste in una mancata trasparenza del cristallino.
E’ dovuta a due cose: alterazione dell’osmolarità e variazione della solubilità proteica.
Effetto: alterazione della dispersione della luce.
L’unico rimedio è un trapianto: sostituzione del cristallino.
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Ci sono due tipi di cataratta:• una dovuta a fenomeni di invecchiamento, il cristallino si opacizza a causa delle proteine interne che sono precipitate; cataratta senile.
• l’altra dovuta all’alto accumulo di glucosio nel corpo: cataratta diabetica.
Quando circola molto glucosio, andrà a spargersi dappertutto: si accumula soprattutto nel
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cristallino, il quale, dopo aver finito le sue azioni metaboliche, non sa che farsene, così lo trasforma in sorbitolo (lungo polimero a 6 atomi di carbonio, alditolo del glucosio, come le caramelle).
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Quando il sorbitolo si trova nel cristallino, può fare tantissimi legami idrogeno, quindi, essendo un alcol, andrà ad alterare la solubilità delle proteine.!
Dal punto di vista biochimico, l’accumulo di sorbitolo comporta un aumento dell’osmolarità e una perdita di solubilità delle proteine del cristallino.!
NB: una piccola parte di sorbitolo può essere trasformata in fruttosio.!
Come si difende il soggetto diabetico? controllando la glicemia, cioè impedendo un up and down, in modo da non aver accumulo disordinato di glucosio.Ricapitolando:
Glucosio diventa sorbitolo, scompagina la solubilità delle proteine, viene provocata calcificazione e diminuzione della trasparenza del cristallino.
