31 Marzo
Data: 31 Marzo Editore: Michela Capotosto, Cristina Di Legge Autori: Matteo Caridi, Edoardo Caramelli, Glenda Cancila, Ilaria Carnemolla
Regolazione dell’osmolarità e della concentrazione di sodio nel liquido extracellulare All’interno del rene abbiamo due tipi diversi di nefroni; tipi diversi di nefroni hanno tipi diversi di anse di Henle, le quali avendo struttura diversa contribuiscono a funzioni diverse.
In tutti i casi il tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle (presente in tutti i nefroni) opera massiccio riassorbimento attivo del carico filtrato di sodio mentre il tratto ascendente è totalmente impermeabile all’acqua; questa viene riassorbita nel tratto discendente delle anse.
Globalmente l’ansa di Henle è un tratto diluente, per cui dall’ansa di Henle esce un liquido iposmotico rispetto al plasma.
La fisiologia renale è caratterizzata dall’introduzione di una serie di concetti teorici che però hanno una loro utilità pratica (anche se inizialmente appaiono cervellotici) ad esempio:
Il concetto di Clearance: non esiste difatti un volume completamente depurato di sostanza mentre tutto il resto rimane “zozzo”; nella realtà viene ridotta la quantità di sostanza nell’organismo.
Un altro concetto assolutamente teorico è il concetto di Acqua Libera (si intende acqua libera da soluti); l’acqua libera da soluti in natura è solo acqua distillata ma non ne esiste nel nostro corpo, difatti tutti i liquidi extracellulari contengono una miscela di acqua e sale.
Tuttavia il rene ha la grandiosa capacità di separare l’acqua dal sodio cloruro.
Se lo dovessimo fare noi, in laboratorio, avremmo bisogno di far evaporare l’acqua e far rimanere il sale; il rene ha la grandiosa capacità di estrarre il sangue dall’acqua e di creare una soluzione iposmotica rispetto al plasma.
L’osmolarità del plasma è di 300mOsm/l (per litro di soluzione);
noi possiamo immaginare che una soluzione di 100ml con 150mOsm/l (la metà rispetto all’osmolarità del plasma) possa essere in realtà ottenuta prendendo 50ml di soluzione a 300mOsm/l e 50ml di acqua distillata (ovvero acqua libera da soluti);
Quindi questa ipotetica soluzione con 150mOsm/l viene definita come una soluzione che contiene 50ml di acqua libera da soluti.
Acqua libera da soluti: tutto ciò che bisogna aggiungere ad una soluzione per ottenere l’osmolarità (se l’osmolarità è più bassa di quella plasmatica)
(non mi torna, credo che sia: acqua da aggiungere ad una soluzione isosmotica al plasma per ottenere un valore di osmolarità inferiore a quello del plasma stesso).
L’urina può però avere un’osmolarità anche superiore a quella plasmatica (fino a 4 volte); noi possiamo immaginare quindi volumi negativi di acqua libera, ovvero: per ottenere una soluzione che ha 600mOsm prendiamo 100ml di plasma e gli togliamo 50ml di acqua libera (concetti molto fantasiosi ma utili);
Tutta quest’acqua libera viene aggiunta (urine iposmotiche) o tolta (urine iperosmotiche) dall’urina.
Utilizzeremo anche il concetto di Clearance di acqua libera.
Nefroni ad ansa lunga: questi operano un processo di servizio che prende il nome di processo di moltiplicazione in controcorrente, processo che serve a produrre il nucleo di osmoliti che si accumulano nei liquidi interstiziali nella midollare renale;
Anche questo è un concetto virtuale perché il liquido interstiziale nella midollare renale è veramente molto poco;
la midollare renale è qualcosa nella quale sono densamente impaccati i dotti collettori, i vasa recta e i segmenti ascendenti e discendenti delle anse di Henle, che per altro non sono uniformemente distribuiti ma sono distribuiti con un ordine abbastanza preciso per cui fondamentalmente quello che noi vediamo è che:
alla periferia dell’unità strutturale della midollare troviamo il tratto ascendente dei vasa recta appaiato con i tratti discendenti sottili dell’ansa di Henle (regione dell’ansa dalla quale viene estratta acqua); in questo modo l’acqua esce dall’ansa e penetra direttamente nei vasa recta che se la portano via.
I dotti collettori e il tratto ascendente spesso sono mantenuti molto vicini.
Modelli che possiamo anche immaginare siano ben consolidati però ovviamente nulla è statico, nemmeno i modelli che spiegano i meccanismi di moltiplicazione controcorrente, vi sono dei dati che non coincidono con i modelli.
Come viene prodotto il nucleo di osmolarità:
Non esistono misure dirette di come questo nucleo venga prodotto nella midollare renale, però esistono dati sperimentali e modelli matematici che spiegano ciò.
La maggior parte di questi modelli sono stati proposti 40 anni fa, quindi sono modelli che possiamo immaginare essere ben consolidati ma nulla nella scienza è statico! ( nemmeno i modelli che spiegano il meccanismo di moltiplicazione controcorrente) Inoltre ci sono dati sperimentali che non si adeguano molto bene a questi modelli, quindi forse tra 10 anni scopriremo che ciò che impariamo ora non è strettamente reale; ogni proposta innovativa va esaminata criticamente ed eventualmente consolidata quindi non occorre per ora imparare i modelli alternativi (però c’è roba da leggere).
Meccanismo di moltiplicazione controcorrente: è una frase che include delle parole un po’
“strane”, possiamo spiegare le parole che la compongono per capirne il significato:
Controcorrente: sia il sangue che il liquido tubulare percorrono la midollare due volte, prima in discesa e poi in salita, quindi il flusso va prima in discesa e poi in salita; il sangue va quindi
“prima in discesa e poi in salita”, però il flusso del sangue va in direzione opposta al flusso del liquido tubulare, in quanto il ramo ascendente dei vasa recta decorre parallelo al ramo discendente dell’ansa.
Moltiplicazione: per spiegare il concetto dobbiamo ricorrere nuovamente alla fantasia:
immaginiamo di avere un rene nuovo, cominciamo a far scorrere del liquido tubulare; nell’ansa di Henle appena apriamo:
essendo nuovo, è un parenchima che contiene liquido interstiziale a 300mosm perché è fresco;il liquido tubulare che entra ha un’osmolarità di 300mOsm (perché il liquido che esce dal tubulo contorto prossimale è isosmotico con il plasma).
Nell’ansa di Henle entra liquido a osmolarità plasmatica e percorre il tratto discendente sottile, permeabile solo all’acqua; nel passaggio iniziale il liquido intratubulare si confronta con un interstizio che ha la medesima osmolarità.
L’osmolarità del liquido intratubulare è uguale a quella del liquido interstiziale quindi non succede niente.
Successivamente il liquido a 300mOsm si impegna nel ramo ascendente dell’ansa, prima nel tratto ascendente sottile (però no differenze quindi nulla accade), poi tratto ascendente spesso.
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vengono estratti Sodio, Potassio e Cloro.
Il trasportatore del tratto ascendente spesso si chiama NKCC2 (uno ione sodio, uno ione potassio e due ioni cloro); questo trasportatore è bersaglio dei diuretici dell’ansa.
Viene estratto sodio dal liquido intratubulare e viene immesso nell’interstizio (in prima approssimazione dimentichiamo che esista il sangue che scorre nei vasa recta, immaginiamo che solo ansa venga presa in considerazione):
il sodio cloruro rimane nel liquido interstiziale andando ad aumentare l’osmolarità dell’interstizio della midollare.
“Riapriamo” poi il rubinetto facendo fluire il liquido, arriva nell’ansa liquido che si affaccia in un interstizio con sodio cloruro accumulato, quindi con osmolarità del liquido extracellulare (ad esempio) di 400mosm; il liquido che penetra arriva sempre con 300mOsm, cosa accade:
accade che un po’ di acqua viene estratta dal tubulo, il ramo discendente è infatti permeabile all’acqua quindi quello che arriverà alla branca ascendente sarà liquido con osmolarità più elevata rispetto a quello che entrato precedente e penetrerà nel tratto ascendente liquido con 400mOsm;
Il trasportatore NKCC2 è un trasportatore che riesce a sostenere un gradiente, una differenza di concentrazione tra dentro e fuori fino a 200mOsm
Quindi se dentro il tubulo c’è liquido a 300mOsm, fuori ci potrà essere liquido fino a 500mOsm, se dentro il tubulo 600mOsm, fuori liquido fino a 800mOsm, se dentro il tubulo liquido fino a 880, fuori fino a mille.
Nel giro successivo questo richiamerà ulteriore acqua fuori dalla branca discendente e ciò porterà ad una maggiore estrazione di soluti in quella ascendente.
Quindi, il concetto di moltiplicazione deriva dal fatto che ad ogni giro viene moltiplicato l’effetto del passaggio precedente, perché si ha una concentrazione nel tratto discendente che comporta una maggiore estrazione di soluti nel tratto ascendente.
L’acqua uscente dalla branca discendente non diluisce l’interstizio per due fattori:
1. Il tratto ascendente è parallelo al lato ascendente dei vasa recta, che portano via l’acqua in eccesso;
2. Dato che il tratto discendente sottile è permeabile all’urea, essa penetra nel tratto discendente sottile andando quindi a aumentare l’osmolarità del liquido.
(esempio: per aumentare la concentrazione studenti per banco o si aumentano gli studenti, o si diminuiscono i banchi).
Il soluto non è sodio in questo caso, ma urea.
Il rene preleva in un giorno 180 litri di filtrato glomerulare e produce 1.5 l di urina dove l’osmolita principale è l’urea.
Proprio attraverso questo meccanismo avviene il cambiamento.
Tutta la midollare renale in realtà è intrisa di urea.
Dire che l’ansa di Henle produce il nucleo di osmolarità all’interno della midollare e il dotto collettore la sfrutta, in realtà non è del tutto vero in quanto il dotto collettore partecipa a questo processo proprio facendo uscire urea per cui essa ricircola tra il dotto collettore (permeabile all’urea in determinate condizioni) e la midollare interna.
Nei tratti più profondi del dotto collettore essa può riuscire e poi rientrare nel tratto discendente delle anse o penetrare nei vasa recta ed essere poi portata verso la parte esterna della midollare renale dove può rientrare nell’ansa di Henle dei nefroni ad ansa corta.
Quindi tutta la midollare è impregnata di urea, la quale viene portata via dal ramo ascendente dei vasa recta.
Man mano che risale nell’interstizio (dove l’osmolarità decresce perché la sta percorrendo dall’apice della papilla verso la corticale) la quantità aumenta e, dovendosi caricare di acqua, si porta via quella fuoriuscita dall’ansa di henle.
Quindi il meccanismo di moltiplicazione in controcorrente si basa sul fatto che il liquido tubulare e il sangue percorrono la midollare due volte: prima in discesa e poi in salita, potendo quindi restituire quello di cui si sono caricati nel percorrerla.
Globalmente l’ansa è un segmento diluente, quindi attivamente estrae soluti che vengono accumulati nella midollare e che non vengono lavati via dal sangue, perché anche esso la percorre prima in discesa (si carica di soluti) poi in salita (li restituisce) caricandosi di acqua.
L’urea dunque permette gli scambi e le equilibrazioni osmotiche limitando i flussi di acqua.
Il termine moltiplicazione sta ad indicare che ad ogni giro viene aumentato l’effetto del giro precedente. Il tutto è limitato alla capacità del trasportatore NKCC di gestire gradienti orizzontali fino a 200 mOsM/L, infatti in diuretici trattati con difetti nell’ansa a quanto pare viene meno anche il nucleo di osmolarità nella midollare.
Quindi l‘urea va a riciclare tra il dotto collettore, il segmento discendente dell’ansa e il segmento ascendente dei vasa recta.
Il liquido uscente dall’ansa di Henle è dunque iposmotico.
Nel tubulo contorto distale abbiamo cellule diverse da quelle dell’ansa di Henle: i meccanismi di trasporto sono diversi ma la prima parte di esso ha in comune con l’ansa l’impermeabilità all’acqua.
Pertanto viene effettuata una diluizione.
Nel tubulo contorto distale si trovano gran parte dei processi di riassorbimento, i quali sono regolati da processi ormonali al fine di rispondere alle esigenze del resto dell’organismo.
A questo punto è stato riassorbito il 70% del carico filtrato di acqua nel tubulo contorto prossimale e il 10-15% nell’ansa di Henle, pertanto da 125 ml/min di filtrato glomerulare al nefrone distale ne giungono 8ml/min.
Il volume è quindi molto ridotto, come anche il contenuto di sodio perché ne è già stato assorbito il 90%.
Riassumendo: vi è poca acqua, ancora meno sodio e il riassorbimento è regolato in maniera abbastanza precisa.
Di conseguenza nel tubulo contorto distale (in particolare nella seconda parte) e nel dotto collettore si regola proprio il bilancio di ingresso e uscita di acqua e sodio.
Nella prima parte del tubulo contorto distale si trova un co-trasporto sodio/cloro NCC che porta gli ioni all’interno delle cellule.
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Successivamente il sodio viene eliminato dalla pompa sodio-potassio nella membrana basolaterale che quindi aumenta la funzione di trasporto attivo secondario sulla membrana apicale.
Anche il cloro viene estruso dai canali sulla membrana basolaterale.
Questi canali del cloro sono chiamati ClC di tipo KB (kidney) : normalmente sono inattivi e funzionano solo se associati a una proteina regolatrice, detta proteina di Bartter.
Nella prima parte del tubulo contorto distale continua l’assorbimento di sodio e cloro.
Inoltre esiste un potenziale di +15 mV endoluminale che favorisce il riassorbimento per via paracellulare di ioni positivi, in particolare una componente di assorbimento paracellulare di catene bivalenti (calcio e magnesio).
Ma ciò che è importante a questo livello è il riassorbimento transcellulare di calcio e magnesio in quanto viene anche regolato dall’organismo come bersaglio ormonale.
Qual è il problema del riassorbimento transcellulare di calcio?
Il problema risiede nel fatto che il calcio non può fluire liberamente attraverso la cellula, dove la sua concentrazione dovrebbe essere 10000 volte più bassa di quella extracellulare.
Quindi abbiamo bisogno di meccanismi che leghino il calcio all’interno della cellula in modo tale da avere pochissimo calcio libero.
Queste cellule pertanto producono una proteina detta Calbindina che lega il calcio in modo tale che il calcio non si trovi in forma libera.
Esistono inoltre dei meccanismi di trasporto del calcio:
passivo su quella apicale
uno attivo o uno scambiatore sodio/calcio, che lo pompa verso il liquido interstiziale.
A questo livello abbiamo riassorbimento di calcio per via paracellulare e transcellulare.
Per quanto riguarda il magnesio, il meccanismo è più o meno uguale ma i trasportatori sono meno caratterizzati.
Alla fine della prima parte del tubulo contorto distale si avrà un liquido ad osmolarità bassissima (100 mOsm/L), che penetra nella parte finale del nefrone. Ovviamente nel passare dalla prima alla
seconda parte del tubulo distale si avrà una trasformazione, in particolare si ha una graduale scomparsa delle cellule che esprimono il trasportatore NCC, i canali TRP permeabili al calcio e i trasportatori del calcio e contemporaneamente una graduale comparsa di un tipo cellulare che prende il nome di cellule principali, le quali diventano sempre più numerose con il progredire verso la porzione distale del nefrone. Queste cellule hanno la caratteristica di possedere una serie di canali e di recettori di ormoni molto importanti, in particolare:
I recettori per l’ormone antidiuretico vasopressina;
I recettori per l’ormone aldosterone interessato a regolare il metabolismo minerale del nostro organismo.
Quindi le cellule principali hanno il compito di riassorbire acqua e sodio secondo le istruzioni di 2 ormoni:
La vasopressina, detta anche ormone antidiuretico, regola la permeabilità all’acqua;
L’aldosterone che, come dice il suo nome, è un ormone steroideo prodotto dalle cellule della corticale del surrene e regola la permeabilità al sodio.
La stragrande maggioranza degli ormoni steroidei, grazie alla loro natura lipidica, hanno recettori intracellulari, quindi per lo più, ma non unicamente, regolano la sintesi proteica.
In questo tratto del nefrone abbiamo anche le cellule intercalate, delle quali ne esistono 2 tipi:
Cellule di tipo A, che si occupano di regolare l’escrezione di valenze acide;
Cellule di tipo B, che si occupano di regolare l’escrezione di valenze basiche.
Il bilancio del sodio
Il rene deve operare il bilancio del sodio, cioè deve fare in modo che il sodio ingerito e il sodio eliminato siano la stessa quantità, affinché all’interno dell’organismo rimanga sempre la stessa concentrazione di sodio. Infatti se si sta bene con una quantità di 150g di sodio (grossomodo il contenuto sodico dell’organismo umano), non vi è bisogno che questa quantità aumenti o diminuisca ma invece bisogna mantenerla costante.
Per un individuo sano l’unico modo per introdurre sodio è tramite la dieta, mentre per un individuo ospedalizzato che riceve flebo di soluzione fisiologica, il sodio viene introdotto anche per via parenterale. I meccanismi tramite i quali viene eliminato sodio sono:
Il sudore, in quantità variabile;
Le feci, in quantità fissa (eccetto in caso di diarrea);
L’urina, prodotta appunto dal rene.
Se la dieta è ricca di sodio, come è la dieta tipica occidentale, ovviamente quest’ultimo deve essere eliminato tutto. Si prenda in considerazione un individuo che vive in montagna, dove la maggior parte dell’acqua che ha a disposizione è data dallo scioglimento della neve, quindi un’acqua distillata priva di sali, e anche il terreno è povero di sali, magari contiene carbonato di calcio e di magnesio. Quest’individuo, con una dieta essenzialmente vegetale, lontano dal mare, ha una dieta decisamente povera di sodio. Chi vive vicino al mare invece introdurrà più sale e quindi più sodio.
Il rene opera il bilancio sodico secondo le istruzioni dell’aldosterone. Se viene introdotto poco sodio si ha più bisogno di conservarlo, quindi la produzione di aldosterone è essenzialmente regolata dalla quantità di sodio assunta con la dieta:
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Se si assume poco sodio, si produce molto aldosterone e se ne recupera tantissimo, quindi nell’urina non ne rimane;
Se si assume molto sodio, si produce molto meno aldosterone, quindi si avrà una notevole escrezione sodica attraverso l’urina.
Il tratto aldosterone-sensibile del nefrone, che riguarda la seconda parte del tubulo contorto distale e il dotto collettore, opera il riassorbimento di un “qualche percento” di sodio. L’aldosterone, grazie alla sua natura lipidica, entra nelle cellule e si lega al recettore dei mineralcorticoidi, il quale ha delle azioni relativamente rapide dovute all’attivazione di meccanismi di trasduzione, ma, come tutti i recettori degli ormoni steroidei, fa il suo lavoro canonico andando a regolare la trascrizione.
Il recettore dell’aldosterone promuove la sintesi di un canale per il sodio che viene esposto sulla membrana apicale delle cellule tubulari. Questo è un canale del sodio tipico delle cellule epiteliali e quindi prende il nome di canale del sodio epiteliale, ENaC (Epithelial Sodium Channel).
Questo canale è formato da 3 subunità: alfa, beta e gamma, e per essere funzionale deve avere tutte e 3 le sue subunità. Nel rene
questo canale viene
continuamente prodotto e la subunità alfa degradata, quindi in membrana ci sono pochissimi canali funzionali. Nel momento in cui l’organismo ha bisogno di aumentare il riassorbimento di sodio, viene aumentata la trascrizione del canale e viene stabilizzato in membrana. Quindi l’azione dell’aldosterone promuove il riassorbimento di sodio, il quale ovviamente penetra attraverso la membrana apicale secondo gradiente di concentrazione, mantenuto dal Na+/K+ ATPasi presente sulla membrana baso-laterale. L’aldosterone promuove anche la sintesi del Na+/K+ ATPasi e dell’ATP, quindi potenzia il gradiente a favore del riassorbimento. Allo stesso tempo però, tramite il Na+/K+ ATPasi, oltre a fuoriuscire molto sodio, entra molto potassio, il quale non può accumularsi nella cellula, ma deve uscire: in parte va nel plasma tramite un canale presente sulla membrana baso-laterale, e in parte penetra nel lume tubulare attraverso dei canali specifici della midollare definiti ROMK (renal outer medulla). Quindi sotto azione dell’aldosterone, il riassorbimento del sodio è accompagnato da secrezione di potassio: si riassorbe sodio e contemporaneamente e inevitabilmente si perde potassio. In tutte le diete naturali si assume più sodio che potassio (anche quando mangiamo la carne, mangiamo le cellule che contengono più sodio che potassio).
Ci sono dei meccanismi che antagonizzano l’azione dell’aldosterone, i quali sono svolti dai peptidi natriuretici prodotti dai cardiomiociti atriali in caso di eccesso di liquido extracellulare in circolo. Essi agiscono soprattutto, ma non unicamente, sulle cellule principali del tratto distale del nefrone, impedendo la cascata di segnali attivata dall’aldosterone, quindi mediano un fenomeno noto come fuga dall’aldosterone:
anche in presenza di aldosterone, il riassorbimento del sodio viene ridotto; ad esempio uno dei meccanismi utilizzati è quello di ridurre la durata di apertura del canale ENaC e quindi il sodio non riesce a passare.
Il bilancio dell’acqua
Il bilancio dell’acqua è in buona parte indipendente dal bilancio sodico nonostante acqua e sodio siano un tutt’uno o quasi. Noi possiamo, per esempio, bere tanto e mangiare poco, e in questo caso elimineremo molta acqua e poco sodio, oppure possiamo mangiare cibi salati e non avere accesso all’acqua, e in questo caso dobbiamo trattenere acqua ed eliminare molto sodio. Quindi il rene è in grado di separare il bilancio di acqua e sodio. Il bilancio dell’acqua è in parte identico a quello del sodio e degli altri elettroliti, ma oltre all’assunzione tramite la dieta e l’eliminazione tramite urina, feci e sudore, si elimina molta acqua anche attraverso la respirazione (infatti si inspira aria secca ed si espira aria umida). Il bilancio dell’acqua è regolato dall’ormone antidiuretico, chiamato anche vasopressina, il quale agisce sul rene in modo analogo all’aldosterone.
Se si beve tanto, bisogna eliminare molta acqua e quindi in questo caso si ha poco ormone antidiuretico in circolo: tanta acqua osmolarità plasmatica bassa acqua da eliminare attraverso il tubulo. Se si è in condizioni di privazione idrica bisogna invece trattenere l’acqua, quindi viene aumentata la produzione di ormone antidiuretico e l’acqua viene riassorbita dal tubulo.
L’ormone antidiuretico è’ un peptide di nove aminoacidi che prende anche il nome di vasopressina o arginina vasopressina. E’ un ormone che ha una velocità d’azione estremamente elevata, a tal punto che si può regolare dinamicamente il volume urinario. Se si
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Meccanismo d’azione
La vasopressina, essendo un ormone peptidico, non penetra attraverso la membrana cellulare. Ha un recettore plasmatico a 7 alfa eliche transmembrana associato ad una proteina G di tipo stimolatorio. La proteina G accoppiata al recettore stimola l’adenilato ciclasi, quindi stimola la produzione di cAMP. L’AMP ciclico va ad attivare la proteina chinasi A, che a sua volta opera dei processi di fosforilazione su vescicole intracellulari che contengono proteine di acquaporina2. Una volta avvenuti i processi di fosforilazione, le vescicole vengono immediatamente incorporate sulla membrana apicale delle cellule principali di tutto il dotto collettore.
Quindi in assenza dell’ormone antidiuretico il dotto collettore è totalmente impermeabile all’acqua e tutta l’acqua che vi giunge non può fuoriuscire dal tubulo perché mancano le acquaporine sulla superficie apicale. In presenza dell’ormone antidiuretico l’acquaporina viene ad essere incorporata sulla superficie apicale. Sulla superficie baso- laterale ci sono isoforme di acquaporina costitutivamente espresse.
La forza che causa il riassorbimento di acqua è l’iperosmolarità dell’interstizio della midollare renale. A questo punto ci si trova in condizioni in cui la permeabilità all’acqua è indotta dalla presenza dell’ormone antidiuretico. Dalla seconda parte del tubulo contorto distale in poi si può avere una diuresi massimale in cui si producono enormi volumi di urina ad osmolarità bassissima. In assenza completa di ormone antidiuretico si arriva a produrre 16 litri di urina al giorno con un’osmolarità di circa 70 mOsM. Invece in condizioni di deprivazione idrica completa per svariati giorni si verifica un’increzione massimale dell’ormone antidiuretico e la diuresi tracolla fino a 500 millilitri al giorno con un’osmolarità di 1200 mOsM.
Perché l’osmolarità massima che si ottiene nella midollare renale 1000-1200 mOsM (max nell’uomo) non si ha sempre?
Esempio: se si beve molto la mattina ma nelle ore seguenti non si beve, nella midollare renale l’osmolarità non arriva a 1200 mOsM ma a circa 800 mOsM, e aumenta a 1000-1200 solo in caso di deprivazione idrica prolungata (cioè se per 3 o 4 giorni non si beve l’osmolarità raggiunge 1200mOsM).
Questo fenomeno si verifica perché creare il gradiente è energeticamente dispendioso e ciò non serve nel momento in cui si beve, e quindi l’urina non deve essere concentrata più di 600 mOsM.
In questo caso non serve portare a 1200 la midollare renale. E’ inutile bruciare energia per niente.
Quindi la funzione renale si adatta lentamente al carico idrico assunto.
Diuresi massimale: 16 litri al giorno con un’urina 70 mOsM. Esistono patologie in cui questo accade, in cui l’individuo non ha più ormone antidiuretico oppure ha un ormone mutato. Se il gene che codifica per questo peptide presenta una mutazione, il soggetto produce un ormone antidiuretico mutato, che non funziona.
Nella nostra vita non si può passare da una elevata produzione di ormone antidiuretico a “zero”
ormone antidiuretico. Ci sarà una increzione di ormone antidiuretico continua e la concentrazione varia al variare di alcuni fattori.
Sintesi dell’ormone antidiuretico
L’ormone antidiuretico è uno degli ormoni omeostatici per eccellenza. Regola il quantitativo di liquido nel corpo umano, quindi viene prodotto nella sede che regola le funzioni omeostatiche, ovvero l’ipotalamo. Viene prodotto nel nucleo sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo e viene da questi rilasciato direttamente in circolo. E’ uno dei due ormoni rilasciati dalla neuroipofisi.
Questo grafico rappresenta il cambiamento percentuale nella
secrezione di ormone
antidiuretico. Lo zero sta a significare che non c’è alcun cambiamento nella secrezione dell’ormone, ovvero si ha una secrezione normale. Quando si ha un aumento dell’osmolarità plasmatica, sia pure a volume praticamente costante, la concentrazione di arginina
vasopressina aumenta
bruscamente. Ciò vuol dire che fondamentalmente non serve che vari il volume plasmatico perché si inizi a produrre ormone antidiuretico ma basta che aumenti di pochissimo, dell’1%, l’osmolarità plasmatica.
Quanto vi è il 5% di aumento dell’osmolarità plasmatica vuol dire che si passa da 300 a 315 mOsM. In realtà l’aumento è già misurabile con incrementi inferiori, tipo dell’1%. Quindi se l’osmolarità plasmatica sale a 303 mOsM già aumenta la secrezione di ormone antidiuretico.
Si può ottenere un aumento dell’osmolarità plasmatica senza aumentare il volume mangiando salato oppure sudando un po’. Il sudore è un liquido iposmotico. Con il sudore si perde molta acqua e pochi sali. L’osmolarità del sudore è circa la metà dell’osmolarità plasmatica, quindi se si suda un po’ si perde molta più acqua che soluti. Con il sudore non si varia molto il volume plasmatico ma si varia molto di più l’osmolarità. In effetti l’ormone antidiuretico viene prodotto anche in risposta a deplezione di volume non associata a variazioni osmotiche, ma qui la variazione deve essere molto più massiccia.
Una variazione del volume extracellulare senza alterazioni osmotiche si ha ad esempio in caso di emorragia, poiché perdendo sangue non varia l’osmolarità del plasma ma il volume. Bisogna perdere veramente tanto sangue perché questo causi produzione di ormone antidiuretico. Quindi
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causa l’attivazione dell’AMP ciclico, della proteina chinasi A, l’esposizione dell’acquaporina sulla membrana e il riassorbimento di acqua.
Clearance dell’acqua libera
Fino a tutta la prima parte del tubulo contorto distale viene prodotto un liquido tubulare ipo- osmotico. Ad un certo punto viene prodotta urina che può essere iposmotica, iperosmotica o isosmotica con il plasma a seconda di quanto si beve. Quindi si avrà un’urina che contiene acqua libera in eccesso o in difetto. L’acqua libera è in eccesso se l’urina è ipo-osmotica, l’acqua libera è in difetto se l’urina è iper-osmotica.
Tutta la parte del nefrone che contiene cellule principali è bersaglio della vasopressina, quindi anche la seconda parte del tubulo contorto distale. Quest’ultima si trova evidentemente nella corticale renale. Quindi l’interstizio ha un’osmolarità di 300 mOsM/L, ma il liquido intratubulare in quel momento ha un’osmolarità molto bassa perché esce dai due segmenti diluenti. Quindi il liquido entra nella seconda parte del tubulo contorto distale con un’osmolarità di 100 mOsM. In presenza di ormone antidiuretico l’acqua può anche essere riassorbita a questo livello, infatti abbiamo un notevole riassorbimento di acqua libera che fa sì che il flusso di urina che si impegna poi nella midollare renale sia molto ridotto.
E’ importante che nel dotto collettore fluisca poca soluzione.
Immaginiamo una condizione in cui si deve riassorbire tanta acqua. L’acqua che viene riassorbita nel dotto collettore va nella midollare renale e riduce il gradiente, quindi riduce la capacità di riassorbire. Si ha una condizione in cui proprio quando si ha bisogno di assorbire acqua viene ridotto il gradiente che viene prodotto con tanto spreco di energia. Questo non può essere. La maggior parte del volume di acqua libera viene riassorbito al livello della corticale dove l’osmolarità è quella plasmatica. E’ importantissimo il riassorbimento di acqua al livello del tubulo contorto distale. Al livello del dotto collettore abbiamo una sensibilità all’ADH che cresce con la profondità.
L’ormone antidiuretico, oltre a regolare la permeabilità all’acqua, regola con un meccanismo totalmente analogo anche la permeabilità all’urea, cioè induce l’esposizione dei trasportatori dell’urea sulla membrana del dotto collettore e quindi, in questo modo, permette il ricircolo dell’urea. Perciò in presenza di ormone antidiuretico viene riassorbita acqua e urea e, quest’ultima aiuta ad aumentare l’osmolarità e quindi a far riassorbire più acqua. In assenza di ormone antidiuretico questo non succede.
Quando si ha una totale assenza di ormone antidiuretico?
Nell’individuo sano mai perché se in totale assenza di ormone antidiuretico si producono 16 litri di urina al giorno ciò vorrebbe dire bere un litro di acqua all’ora circa, e ciò non succede.
L’assenza di ormone antidiuretico è una condizione patologica e si verifica in una malattia nota come diabete insipido di origine centrale:
Diabete perché è una condizione caratterizzata da poliuria.
Insipido perché in questo caso non si producono urine dolci, non è un diabete mellito come quello dovuto all’iperglicemia ma è un diabete in cui non si ha zucchero ma solo tanta acqua nelle urine e quindi poliuria.
Il diabete insipido di origine centrale può essere dovuto ad una secrezione di ADH con un aminoacido sbagliato, quindi mutazione del gene che codifica per l’ormone inefficace, o per esempio un ictus che colpisce la regione dell’ipotalamo e quindi distrugge i nuclei che producono l’ormone antidiuretico.
Esiste anche un diabete insipido nefrogenico, dovuto a mutazioni del gene che codifica per il recettore dell’ADH, per cui i recettori non sono funzionanti e l’ADH che è in circolo prova a legarsi con il proprio recettore, ma questo o non è espresso o è espresso ma non funzionante e quindi non attiva la cascata di segnalazione. Al giorno d’oggi il diabete insipido di tipo centrale è relativamente facile da trattare perché esiste l’ADH sintetico, quindi il soggetto che non produce ADH o che produce un’ADH non efficace può essere trattato dandogli ADH sintetico e quindi la situazione si normalizza. Invece risulta essere molto più problematico il diabete insipido nefrogenico perché se manca il recettore non si può fare nulla.
Definizione di clearance dell’acqua libera: flusso urinario x (1- Osmurine / Osmplasmatica).
Ciò vuol dire che quando si produce poca urina ad osmolarità estremamente elevata, antidiuresi massimale, vuol dire che l’osmolarità urinaria è maggiore dell’osmolarità plasmatica, viene tolta acqua libera e quindi la clearance dell’acqua libera è un valore negativo. Viceversa quando si
31 Marzo
Quando viene prodotta urina a 300 mOsM la clearance dell’acqua libera sarà zero in quanto è la stessa osmolarità del plasma.
Definizione di clearance osmolare: flusso urinario (Osmurine / Osmplasma)
La clearance osmotica non ha mai valori negativi, ha valori che possono essere più o meno grandi a seconda di quanto sono concentrate le urine.
