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Epilessia e comorbidità: specificità cliniche

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Academic year: 2022

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Epilessia e comorbidità:

specificità cliniche

Nicola Specchio

Responsabile Unità Operativa Semplice Epilessie Rare e Complesse, Dipartimento di Neuroscienze Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

(2)

Dichiaro l’assenza di conflitti di interesse in

merito al tema della presente lezione

(3)

<>

Priorità

Epilessia e comorbidità: specificità cliniche

Migliorare la comprensione delle comorbidità cognitive, in pazienti con epilessia in età pediatrica Prevenire lo sviluppo di disabilità cognitive

Tradurre la conoscenza genetica in ottimizzazione della cura ai pazienti con comorbidità cognitive

Migliorare le cure e la qualità della vita

(4)

Comorbidità cognitive

Comuni in bambini con epilessia, possono avere un impatto sulla

qualità di vita al pari o più delle

stesse crisi epilettiche

(5)

DIAGNOSI PRECOCE TRATTAMENTO PRECOCE

CONTROLLO PRECOCE

MIGLIORAMENTO DELL’OUTCOME ANCHE IN TERMINI

DI COMORBIDITÀ

(6)

Anomalie biochimiche:

• canali ionici

• deficit ATPasi di membrana

• deficit trasmissione inibitoria (GABA)

• aumento trasmissione eccitatoria (glutammato ed aspartato)

Neurofisiologia della scarica epilettica

(7)

Neurofisiologia della scarica epilettica

(8)

Timing of diagnosis of Severe Epilepsy

Initial event Etiology

Latent period Evaluation

Established E

E, seizures

Epileptogenesis Recurrence of

szs

treatment

Seizures Damage

Cell death

Days to months to years

(9)

Ø Disabilità Intellettiva

Ø Disturbi specifici dell’apprendimento Ø Disturbi dello spettro autistico

Ø Disturbo di attenzione ed iperattività (ADHD)

Tipi comuni di comorbidità

Le cause di queste comorbidità non sono chiare, sebbene è più facile osservarle in soggetti con epilessia ad esordio precoce, epilessie

farmacoresistenti ed encefalopatie epilettiche.

(10)

(1) effetto diretto delle crisi e dell’attività EEG alterata sulle funzioni cerebrali (2) danno cerebrale secondario alle crisi, incluso lo stato di male epilettico

(3) Influenza della terapia antiepilettica, sia farmacologica che chirurgica, sulle funzioni cognitive (4) rapport con sindromi epilettiche definite

(5) Sequele psicosociali della diagnosi

…conseguenze di uno o più fattori

(11)

Deterioramento intellettivo, abilità cognitive e scolastiche

Brown S., Epilepsia 2006

(12)

Importanza della diagnosi precoce: la famiglia

• I genitori riferiscono sempre frustrazione/rabbia dovute alla comparsa di comorbidità

• In grado di cercare informazioni adeguate

• Ricerca di un sostegno adeguato

• Dove vivere?

• Quale tipo di scuola?

• Dimensione e pianificazione della famiglia

• Terapie sperimentali Genitori

Scelte informate da

parte della famiglia

(13)

Importanza della diagnosi precoce: i professionisti

• Evitare farmaci non appropriati

• Discussione degli obiettivi di cura

• Rivalutazioni più frequenti ed erogazione di cure più flessibili, in grado di rispondere a bisogni che cambiano rapidamente

• Valutazione di terapie sperimentali

• Supporto integrato che può essere fornito in tempi rapidi

Come queste comorbidità modificano la vita dei bambini ed adolescenti con epilessia

Metodi di identificazione e screening

• Accesso all’informazione e al supporto

Cure

mediche

Team

(14)

Etiologia sottostante

Età d’esordio dell’epilessia Frequenza e sede delle crisi Anomalie epilettiformi

Farmaci antiepilettici

Fattori associati con le comorbidità cognitive

(15)

Tipo di farmaco:

• Levetiracetam e lamotrigina hanno mostrato di avere pochi o nessun effetto cognitivo

• Fenobarbital e Valproato sono associati a maggior ricorrenza di effetti cognitivi

• Fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, valproato e felbamato possono modificare il sonno fisiologico

Farmaci antiepilettici

(16)

Comorbidità cognitive

Tipo di epilessia

Disabilità Intellettiva Encefalopatie epilettiche (Sindrome di West, Sindrome di Lennox- Gastaut

Epilessie ad esordio precoce

Rallentamento della velocità di processazione Possibile in tutti I bambini con epilessia

Difficoltà motorie fini Possibile in tutti I bambini con epilessia

Deficit della memoria di lavoro Possibile in tutti I bambini con epilessia, comune nelle epilessie frontali

Deficit della memoria visuo-spaziale e non verbale Epilessia temporale emisfero non-dominante Deficit della memoria verbale (attribuita a disturbo della

consolidazione a lungo termine) Epilessia temporale mesiale emisfero dominante Deficit della memoria verbale (attribuita a disturbo della

consolidazione a breve termine o della working memory) Epilessia temporale laterale emisfero dominante

Disfunzioni esecutive Comuni nelle epilessie frontali o generalizzate

ADHD Comune in tutti I bambini con epilessia

Autismo Encefalopatie epilettiche (Sindrome di West, Sindrome di Lennox-

Gastaut

Specifiche etiologie genetiche

Disturbi dello sviluppo della coordinazone Possibile in tutti I bambini con epilessia

Problemi comportamentali Epilessie generalizzate: I bambini con QI basso hanno un rischio più elevato

Modificata da Nickels et al., 2016

(17)

In uno studio community-based di bambini seguiti prospettivamente per 10 anni dall’esordio dell’epilessia solo il 74% aveva funzioni cognitive nella media (QI >80), mentre circa il 90% della popolazione generale cadeva nel range di normalità [1].

In un altro studio nel quale I bambini sono stati valutati alla diagnosi di epilessia e seguiti per 6 mesi, solo il 68% non aveva comorbidità dello sviluppo. Anche nei bambini con QI >80 tra quelli con epilessia vi era un livello medio più basso [2].

Disabilità Intellettiva

1. Berg, A. T. et al. Global cognitive function in children with epilepsy: a community-based study. Epilepsia49, 608–614 (2008).

2. Andell, E. et al. The incidence of unprovoked seizures and occurrence of neurodevelopmental comorbidities in children at the time of their first epileptic seizure and during the subsequent six months. Epilepsy Res. 113, 140–150 (2015).

(18)

I disturbi dell’apprendimento possono essere difficili da diagnosticare, talora sono presenti già all’esordio dell’epilessia

I più frequenti disturbi dell’apprendimento sono:

• Difficoltà nella lettura, scrittura e calcolo [1]

• Disturbi della memoria di lavoro [2]

• Difficoltà in aritmetica, attenzione, motricità fine [3]

Il tipo di epilessia sembra essere associato al disturbo dell’apprendimento: nelle epilessie generalizzate idiopatiche sembra esservi una maggiore ricorrenza di difficoltà di calcolo e delle funzioni esecutive rispetto ai bambini con epilessie focali [4]

Disturbi specifici dell’apprendimento

1. Beghi, M., Cornaggia, C. M., Frigeni, B. & Beghi, E. Learning disorders in epilepsy. Epilepsia 47 (Suppl. 2), 14–18 (2006).

2. Gottlieb, L., Zelko, F. A., Kim, D. S. & Nordli, D. R. Cognitive proficiency in pediatric epilepsy. Epilepsy Behav. 23, 146–151 (2012).

3. Rathouz, P. J. et al. Cognitive development in children with new onset epilepsy. Dev. Med. Child Neurol. 56, 635–641 (2014).

4. Jackson, D. C. et al. The neuropsychological and academic substrate of new/recent-onset epilepsies. J. Pediatr. 162, 1047–1053.e1 (2013).

(19)

Ø Disturbi dello spettro autistico ed epilessia possono avere una prevalenza che tende a sovrapporsi

Ø Questo dato suggerisce che ASD ed epilessia possono condividere almeno alcuni meccanismi biologici.

Disturbi dello spettro autistico

(20)

Sviluppo cerebrale, epilessia e disturbi dello spettro autistico

Indipendenza

Disturbi dello spettro

autistico (ASD) Epilessia

¡ ASD ed epilessia possono essere condizioni distinte senza relazione causale; questa

possibilità è improbabile in virtù del elevate co-occorrenza (30%) tra le due condizioni.

(21)

• Genetiche

• Lesionali

• Multifattoriale (geni – ambiente)

Sviluppo cerebrale, epilessia e disturbi dello spettro autistico

Comorbidità

¡ Antecedenti neurobiologici comuni (lesioni strutturali, suscettibilità genetica) possono

condurre a sviluppo alterato cerebrale che determina epilessia ed autismo

(22)

Sviluppo cerebrale, epilessia e disturbi dello spettro autistico

Epilessia - Sviluppo

Epilessia

Anomalie epilettiformi

all’EEG

ASD o

Regressione autistica

¡ L’epilessia può determinare comportamenti di tipo autistico o i network cerebrali alterati nei ASD possono predisporre alle crisi.

ASD Epilessia

(23)

Abnormal cellular/synaptic growth in ASD

• It has been hypothesized that aberrant protein translation leads to brain overgrowth underlying abnormal connectivity and altered synaptic function associated with some syndromes (Santini et al., 2014).

Abnormal balance between neuronal excitation and inhibition

• E/I imbalance has been proposed to result in altered neuronal function that could lead to the core autism signs of impaired communication, aberrant socialization, and restricted activity/stereotypies (Kang JQ et al., 2013).

Do seizures cause autism?

Does autism lead to seizures?

(24)

In epilepsy model this is well recognized Increased excitation:

• dysfunction of ion channels that mediate depolarization or enhanced excitatory neurotransmission.

Decreases in inhibitory function:

• (potassium channelopathy) or GABAergic

pathophysiology (decreased synthesis, enhanced degradation, impaired receptor function) can

facilitate seizures.

Excitation/Inhibition Imbalance Hypothesis

Underlies Epilepsy and ASD

(25)

Disorders of synaptic plasticity

(TSC), neuroligin mutations and “interneuronopathies”

resulting from anstaless-related homeobox, X-linked (ARX) and Neuropilin 2 (NRP2) gene mutations. In addition, the process of epilepsy development (i.e., epi- leptogenesis) and/or spontaneous seizures themselves may result in maladaptive synaptic plasticity producing imbalances of excitation and inhibition that contribute to learning and behavioral difficulties. Abnormalities in synaptic plasticity can arise from alterations in recep- tors, signaling molecules or neurotropins. Alterations in multiple of these molecules are known to occur after early-life seizures and with genetic conditions known to be associated with both ASD and epilepsy (Fig. 1).

Synaptic plasticity describes the process whereby syn- apses, the connections between 2 neurons, get strength- ened by experience or practice. When synapses are activated, depolarization mediated by AMPA receptors allows release of magnesium blockade and calcium entry through NMDA receptors. This triggers calcium depen- dent activation of kinases and other signaling pathways resulting in enhanced gene transcription and trafficking of receptors that result in faster and stronger synaptic connections. This is known as long-term potentiation and is thought be the cellular basis of learning. Synaptic plasticity depends on a variety of proteins whose genes are disrupted in genetic conditions associated with autism and epilepsy. These include cyclin-dependent

kinase-like 5 (CDKL5) in West syndrome, MeCP2 in Rett syndrome, FMRP in fragile X mental retardation syndrome, mTOR in tuberous sclerosis, and reelin in lis- sencephaly. These are discussed in more detail below.

2. Fragile X syndrome

Fragile X syndrome (FXS) is the most frequent form of inherited mental retardation and often presents with autism spectrum disorder and epilepsy. The hallmark of FXS pathology is the hyperabundance of dendritic spines with a long, thin, and otherwise immature mor- phology [2,3]. Fragile X results from an expanded triplet repeat in the FMR1 gene. Fmr1 knock-out mice (an ani- mal model for FXS) exhibits a similar excess of long, thin spines [4] and display altered learning and behavior, greater susceptibility to seizures, and altered synaptic plasticity [5]. The FMR1 gene is located at the cytoge- netic fragile X site on the X-chromosome [6]. Expanded CGG repeats within the 50-untranslated region of FMR1 result in FXS (normal length of !30 triplets, 55–200 triplets in premutations (in FXS carriers), 200–800 trip- lets in affected FXS individuals). FMR1 gene codes for the fragile X mental retardation protein (FMRP).

FMRP is an mRNA-binding protein abundant in the brain, that binds to and regulates 4% of brain mRNA, including many RNAs important for synaptic plasticity.

FMRP regulates mRNA transport in dendrites and is associated with polyribosomes in neuronal dendrites and spines where it regulates local protein synthesis important for spine development and synaptic plasticity.

In the absence of FMRP, excess and dysregulated mRNA translation leads to altered synaptic function and loss of protein synthesis-dependent plasticity.

FMRP is also involved in axonal development, synapse formation, and the development and wiring of neuronal circuits [6–14].

FMRP regulates metabotropic glutamate receptor (mGluR)-induced long-term depression (LTD), and in the absence of FMRP, there is excessive AMPA receptor (AMPAR) internalization and exaggerated LTD leading to impaired synaptic excitatory function (“The mGluR theory of fragile X”; [15]). Stimulation of group1 mGluRs activates protein phosphatase 2-A (PP2A) and dephosphorylates FMRP, allowing rapid transla- tion of FMRP-associated mRNAs that lead to removal of AMPARs from the cell membrane (LTD). Soon after, the mammalian target of rapamycin (mTOR) is acti- vated and inhibits PP2A and leads to FMRP phosphor- ylation via S6 kinase. Inhibition of FMRP phosphorylation leads to excessive AMPA receptor internalization, disrupted synaptic function and exag- gerated Ltd. This is known as the “mGluR theory of fragile X”, and although it adds to our understanding of intellectual impairment in fragile X syndrome, it does not seem to readily explain the CNS hyperexcitability

Genetic conditions causing disrupted synaptic plasticity, abnormal Inhibition/Excitation

ASD Early life seizures

Fig. 1. There is evidence that both epilepsy and ASD arise from abnormal excitability and disrupted synaptic plasticity in the develop- ing brain. This abnormal plasticity can result from genetic conditions.

In addition, epilepsy development (epileptogenesis) and/or seizures during early post-natal development may alter synaptic plasticity and contribute to ASD. Abnormalities in synaptic plasticity can arise from alterations in receptors, signaling molecules or neurotrophins. Multiple of these molecules are known to be altered by early-life seizures and genetic conditions associated with both ASD and epilepsy.

732 A. Brooks-Kayal / Brain & Development 32 (2010) 731–738

Abnormal plasticity ü genetic conditions

ü seizures during early post-natal

development may alter synaptic plasticity and contribute to ASD

Abnormalities in synaptic plasticity ü alterations in receptors

ü signaling molecules ü neurotrophins

Brooks-Kayal, 2010

(26)

Ø Genetic mutations found to underlie both ASD and epilepsy raises a number of questions.

Ø Many different mutations affecting such varied aspects of neuronal physiology, there is no single road to ASD or epilepsy.

Ø The task is to discover general principles among the specific individual mutations.

Ø To date, few studies have specifically investigated the link between autism and epilepsy in animal models.

Conclusion Future Considerations

(27)

Abnormal excitability in the developing brain

Cognitive deficits Behavioral problems

ASD

Epileptogenesis Disrupted synaptic plasticity

ü Imbalances in excitation and inhibition ü Synaptic plasticity

ü Genetic abnormalities

ü Epileptogenesis in early life

(28)

Ø ADHD è più comune in bambini con epilessia (28–70%) rispetto che nella popolazione generale (5–10%).

Ø Bambini con epilessia che manifestano anche ADHD presentano più frequentemente disturbi di attenzione più che iperattività.

Ø Adolescenti con epilessia e ADHD presentano più frequentemente disturbi oppositivo-provocatori.

Disturbo di attenzione ed iperattività (ADHD)

1. Berl, M. M. et al. Speed and complexity characterize attention problems in children with localization-related epilepsy. Epilepsia56, 833–840 (2015).

2. Reilly, C. et al. Neurobehavioral comorbidities in children with active epilepsy: a population-based study. Pediatrics 133, e1586–

e1593 (2014).

3. Williams, A. E., Giust, J. M., Kronenberger, W. G. & Dunn, D. W. Epilepsy and attention-deficit hyperactivity disorder: links, risks, and challenges. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 12, 287–296 (2016).

(29)

New-onset epilepsy

Developmental and Epileptic encephalopathies West syndrome

Dravet syndrome

Myoclonic atonic epilepsy Lennox–Gastaut syndrome

Epileptic encephalopathies with electrical status epilepticus in slow-wave sleep.

Self-limited childhood epilepsies Genetic generalized epilepsies Intractable focal epilepsies

Temporal lobe epilepsy Frontal lobe epilepsy

Occipital and parietal lobe epilepsy

Specific populations

(30)

Ø Disturbi cognitivi possono talora precedere l’esordio delle crisi

Ø Lo sviluppo di crisi ricorrenti è associato ad una maggiore probabilità di disturbi cognitivi, disturbi depressivi e disturbi di ansia

Ø Problemi comportamentali sono più comuni nei bambini con epilessia Ø Variazioni del comportamento sono più frequenti nella fase iniziale

dell’epilessia

Ø La ricorrenza delle crisi può peggiorare I problemi comportamentali

Epilessie all’esordio

(31)

Ø La prognosi della Sindrome di West è incerta: una elevata quota di bambini può manifestare disabilità intellettiva

Ø Il maggiore fattore che influenza l’outcome è l’etiologia

Ø Più comunemente associata a ASD: 10–35% dei bambini affetti Ø Fattori di rischio:

- Etiologie sintomatiche

- Anomalie EEG temporali e frontali - Ritardata risposta alla terapia

Sindrome di West

(32)
(33)
(34)

Ø Onset before one year

Ø Prolonged generalized or unilateral clonic seizures triggered by fever or hot water immersion

Ø Rarely focal or massive myoclonic jerking or focal seizures

Ø EEG normal; theta activities in the centro-parietal areas; early photosensitivity Ø Cognitive delay, Language impairment

Ø Prognosis: drug resistant seizures

Ø Intellectual deterioration becomes progressively evident

DRAVET SYNDROME

(35)
(36)

Conclusions

epilepsy cognitive decline

genetic background cognitive decline

genetic background epilepsy – different phenotypes

cognitive outcome – different phenotypes

Seizures Drugs Medical Care

education, rehabilitation, social status

Is there a role for epilepsy and/or genetic background in determining the cognitive outcome?

SCN1A +….?

(37)

Prevalenza: 1-2% delle epilessie pediatriche <9 anni Maschi più affetti delle femmine (3:1)

Età di esordio: 18 e 60 mesi (1 anno e mezzo – 5 anni) Crisi a differente semeiologia:

- Crisi miocloniche (100%), Crisi tonico-cloniche (75-95%), Assenze (62-89%), Crisi atoniche, Crisi toniche (nel 30-95%), Stati di Male a semeiologia minima (Minor motor status)

Alterazione attività cerebrale di fondo

- Delta asincrono diffuso, ampio voltaggio - Punte diffuse o multifocali

Epilessia Mioclono-Astatica

(Epilessia con crisi mioclono-atoniche)

(38)

Valutazione cognitiva

40 50 60 70 80 90 100 110

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

QI L eiter -R

Pazienti

9 pz QI >80 3 pz QI 70-80 5 pz QI 50-70

Trivisano et al., 2011

(39)

Evoluzione QI

(7 pz) 74,7 81,3 (17

pz)

40 60 80 100 120

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

QI

Anni

Profilo cognitivo in relazione alla durata dell'epilessia

QI

42 94

10 5

57

Trivisano et al., 2011

(40)

Profilo comportamento

50 55 60 65 70 75

I anxious/depressed

II withdrawn/depressed

III somatic complaints

IV social problems

V thought problems

VI attention problems

VII rule - breaking behavior

VIII aggressive behavior

Child Behavior Checklist for Ages 6-18 di T.M. Achenbach

Mediana

Trivisano et al., 2011

(41)

Una delle sedi maggiormente associata ad epilessie focali intrattabili in età pediatrica - Ippocampo

- lobo temporale mesiale o laterale

Epilessia del lobo temporale ad esordio precoce può risultare in una più ampia alterazione funzionale con riduzione della sostanza bianca indicativa di riduzione della connettività Tali modifiche sono associate con calo delle performance cognitive

Epilessia del lobo temporale

(42)

Sottotipo mesiale

Elevata frequenza delle aure (epigastrica, paura, esperienziale)

Automatismi frequentii (oroalimentari, gestuali) Lunga durata delle crisii

Maillard et al. 2004

Sottotipo temporo-polare

Rapida presentaiozne clinica Rapida perdita di coscienza

Chabardès et al. 2005

Sottotipo mesio-laterale

Iniziale perdita di contatto Automatismi orali e verbali precoci

Maillard et al. 2004

Sottotipo laterale

Aura uditiva, visiva, vestibolare Rari automatismi

Durata dele crisi breve

Frequente secondaria generalizzazione Maillard et al. 2004

Diffusione Insulare

Isnard et al. 2000

Temporale + sottotipi

Aura uditiva, gustatoria, vestobolare piloerezione

Tonico omolaterale, versione controlaterale Disforia post-critica

Barba et al. 2007

EPILESSIA DEL LOBO TEMPORALE

Courtesy of Dr L. Minotti

(43)

Ø Le strutture del sistema limbico sono ritenute essere coinvolte in ASD, si tratta inoltre di strutture cerebrali altamente epilettogeniche e coinvolte nelle epilessie pediatriche

Ø Importanti interconnessioni tra le strutture cerebrali le cui disfunzioni possono essere associate a ASD

Epilessie e sindromi epilettiche con impatto diretto sullo sviluppo

delle capacità socio-comunicative

(44)

ü Epilessia temporale destra ü Esordio precoce ü Chirurgia all’età di 2 anni ü Libero da crisi dalla stessa epoca

(45)

Ø Most common form of chronic focal epilepsy

Ø Problems in episodic memory represent the major cognitive co-morbidity of TLE Ø Memory impairment in TLE reflects loss of structural morphological integrity of the

temporal lobe structures

Ø Influence of seizures and treatment on brain function

Ø However, we must also consider whether epilepsy and seizures interfere with brain

maturation, and if chronic uncontrolled epilepsy causes a progressive mental decline

with ageing

(46)

Ø To assess the impact of childhood-onset temporal lobe epilepsy (TLE) on the attainment of normative developmental tasks and identify predictors of long-term developmental outcomes Ø The cohort comprised 54 individuals (33 female) with a mean age of 20 years (range 12–29), and

mean age at TLE onset of 6 years (range 0.2–15)

Ø Normal group (52%) who achieved most of their developmental tasks, an Altered group (37%)

who achieved some, and (3) a Delayed group (11%) who achieved few

(47)

COGNITIVE EFFECTS OF SEIZURES ACTIVITY

Ø Seizures are not necessarily the only or even the main problem Ø Cognitive/behavioral development is of paramount importance

Ø Developmental issues and seizure frequency are often of equal concern to

the parents

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