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Epilessia e comorbidità:
specificità cliniche
Nicola Specchio
Responsabile Unità Operativa Semplice Epilessie Rare e Complesse, Dipartimento di Neuroscienze Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
Dichiaro l’assenza di conflitti di interesse in
merito al tema della presente lezione
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Priorità
Epilessia e comorbidità: specificità cliniche
Migliorare la comprensione delle comorbidità cognitive, in pazienti con epilessia in età pediatrica Prevenire lo sviluppo di disabilità cognitive
Tradurre la conoscenza genetica in ottimizzazione della cura ai pazienti con comorbidità cognitive
Migliorare le cure e la qualità della vita
Comorbidità cognitive
Comuni in bambini con epilessia, possono avere un impatto sulla
qualità di vita al pari o più delle
stesse crisi epilettiche
DIAGNOSI PRECOCE TRATTAMENTO PRECOCE
CONTROLLO PRECOCE
MIGLIORAMENTO DELL’OUTCOME ANCHE IN TERMINI
DI COMORBIDITÀ
Anomalie biochimiche:
• canali ionici
• deficit ATPasi di membrana
• deficit trasmissione inibitoria (GABA)
• aumento trasmissione eccitatoria (glutammato ed aspartato)
Neurofisiologia della scarica epilettica
Neurofisiologia della scarica epilettica
Timing of diagnosis of Severe Epilepsy
Initial event Etiology
Latent period Evaluation
Established E
E, seizures
Epileptogenesis Recurrence of
szs
treatment
Seizures Damage
Cell death
Days to months to years
Ø Disabilità Intellettiva
Ø Disturbi specifici dell’apprendimento Ø Disturbi dello spettro autistico
Ø Disturbo di attenzione ed iperattività (ADHD)
Tipi comuni di comorbidità
Le cause di queste comorbidità non sono chiare, sebbene è più facile osservarle in soggetti con epilessia ad esordio precoce, epilessie
farmacoresistenti ed encefalopatie epilettiche.
(1) effetto diretto delle crisi e dell’attività EEG alterata sulle funzioni cerebrali (2) danno cerebrale secondario alle crisi, incluso lo stato di male epilettico
(3) Influenza della terapia antiepilettica, sia farmacologica che chirurgica, sulle funzioni cognitive (4) rapport con sindromi epilettiche definite
(5) Sequele psicosociali della diagnosi
…conseguenze di uno o più fattori
Deterioramento intellettivo, abilità cognitive e scolastiche
Brown S., Epilepsia 2006
Importanza della diagnosi precoce: la famiglia
• I genitori riferiscono sempre frustrazione/rabbia dovute alla comparsa di comorbidità
• In grado di cercare informazioni adeguate
• Ricerca di un sostegno adeguato
• Dove vivere?
• Quale tipo di scuola?
• Dimensione e pianificazione della famiglia
• Terapie sperimentali Genitori
Scelte informate da
parte della famiglia
Importanza della diagnosi precoce: i professionisti
• Evitare farmaci non appropriati
• Discussione degli obiettivi di cura
• Rivalutazioni più frequenti ed erogazione di cure più flessibili, in grado di rispondere a bisogni che cambiano rapidamente
• Valutazione di terapie sperimentali
• Supporto integrato che può essere fornito in tempi rapidi
•
Come queste comorbidità modificano la vita dei bambini ed adolescenti con epilessia•
Metodi di identificazione e screening• Accesso all’informazione e al supporto
Curemediche
Team
Etiologia sottostante
Età d’esordio dell’epilessia Frequenza e sede delle crisi Anomalie epilettiformi
Farmaci antiepilettici
Fattori associati con le comorbidità cognitive
Tipo di farmaco:
• Levetiracetam e lamotrigina hanno mostrato di avere pochi o nessun effetto cognitivo
• Fenobarbital e Valproato sono associati a maggior ricorrenza di effetti cognitivi
• Fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, valproato e felbamato possono modificare il sonno fisiologico
Farmaci antiepilettici
Comorbidità cognitive
Tipo di epilessia
Disabilità Intellettiva Encefalopatie epilettiche (Sindrome di West, Sindrome di Lennox- Gastaut
Epilessie ad esordio precoce
Rallentamento della velocità di processazione Possibile in tutti I bambini con epilessia
Difficoltà motorie fini Possibile in tutti I bambini con epilessia
Deficit della memoria di lavoro Possibile in tutti I bambini con epilessia, comune nelle epilessie frontali
Deficit della memoria visuo-spaziale e non verbale Epilessia temporale emisfero non-dominante Deficit della memoria verbale (attribuita a disturbo della
consolidazione a lungo termine) Epilessia temporale mesiale emisfero dominante Deficit della memoria verbale (attribuita a disturbo della
consolidazione a breve termine o della working memory) Epilessia temporale laterale emisfero dominante
Disfunzioni esecutive Comuni nelle epilessie frontali o generalizzate
ADHD Comune in tutti I bambini con epilessia
Autismo Encefalopatie epilettiche (Sindrome di West, Sindrome di Lennox-
Gastaut
Specifiche etiologie genetiche
Disturbi dello sviluppo della coordinazone Possibile in tutti I bambini con epilessia
Problemi comportamentali Epilessie generalizzate: I bambini con QI basso hanno un rischio più elevato
Modificata da Nickels et al., 2016
In uno studio community-based di bambini seguiti prospettivamente per 10 anni dall’esordio dell’epilessia solo il 74% aveva funzioni cognitive nella media (QI >80), mentre circa il 90% della popolazione generale cadeva nel range di normalità [1].
In un altro studio nel quale I bambini sono stati valutati alla diagnosi di epilessia e seguiti per 6 mesi, solo il 68% non aveva comorbidità dello sviluppo. Anche nei bambini con QI >80 tra quelli con epilessia vi era un livello medio più basso [2].
Disabilità Intellettiva
1. Berg, A. T. et al. Global cognitive function in children with epilepsy: a community-based study. Epilepsia49, 608–614 (2008).
2. Andell, E. et al. The incidence of unprovoked seizures and occurrence of neurodevelopmental comorbidities in children at the time of their first epileptic seizure and during the subsequent six months. Epilepsy Res. 113, 140–150 (2015).
I disturbi dell’apprendimento possono essere difficili da diagnosticare, talora sono presenti già all’esordio dell’epilessia
I più frequenti disturbi dell’apprendimento sono:
• Difficoltà nella lettura, scrittura e calcolo [1]
• Disturbi della memoria di lavoro [2]
• Difficoltà in aritmetica, attenzione, motricità fine [3]
Il tipo di epilessia sembra essere associato al disturbo dell’apprendimento: nelle epilessie generalizzate idiopatiche sembra esservi una maggiore ricorrenza di difficoltà di calcolo e delle funzioni esecutive rispetto ai bambini con epilessie focali [4]
Disturbi specifici dell’apprendimento
1. Beghi, M., Cornaggia, C. M., Frigeni, B. & Beghi, E. Learning disorders in epilepsy. Epilepsia 47 (Suppl. 2), 14–18 (2006).
2. Gottlieb, L., Zelko, F. A., Kim, D. S. & Nordli, D. R. Cognitive proficiency in pediatric epilepsy. Epilepsy Behav. 23, 146–151 (2012).
3. Rathouz, P. J. et al. Cognitive development in children with new onset epilepsy. Dev. Med. Child Neurol. 56, 635–641 (2014).
4. Jackson, D. C. et al. The neuropsychological and academic substrate of new/recent-onset epilepsies. J. Pediatr. 162, 1047–1053.e1 (2013).
Ø Disturbi dello spettro autistico ed epilessia possono avere una prevalenza che tende a sovrapporsi
Ø Questo dato suggerisce che ASD ed epilessia possono condividere almeno alcuni meccanismi biologici.
Disturbi dello spettro autistico
Sviluppo cerebrale, epilessia e disturbi dello spettro autistico
Indipendenza
Disturbi dello spettro
autistico (ASD) Epilessia
¡ ASD ed epilessia possono essere condizioni distinte senza relazione causale; questa
possibilità è improbabile in virtù del elevate co-occorrenza (30%) tra le due condizioni.
• Genetiche
• Lesionali
• Multifattoriale (geni – ambiente)
Sviluppo cerebrale, epilessia e disturbi dello spettro autistico
Comorbidità
¡ Antecedenti neurobiologici comuni (lesioni strutturali, suscettibilità genetica) possono
condurre a sviluppo alterato cerebrale che determina epilessia ed autismo
Sviluppo cerebrale, epilessia e disturbi dello spettro autistico
Epilessia - Sviluppo
Epilessia
Anomalie epilettiformi
all’EEG
ASD o
Regressione autistica
¡ L’epilessia può determinare comportamenti di tipo autistico o i network cerebrali alterati nei ASD possono predisporre alle crisi.
ASD Epilessia
Abnormal cellular/synaptic growth in ASD
• It has been hypothesized that aberrant protein translation leads to brain overgrowth underlying abnormal connectivity and altered synaptic function associated with some syndromes (Santini et al., 2014).
Abnormal balance between neuronal excitation and inhibition
• E/I imbalance has been proposed to result in altered neuronal function that could lead to the core autism signs of impaired communication, aberrant socialization, and restricted activity/stereotypies (Kang JQ et al., 2013).
Do seizures cause autism?
Does autism lead to seizures?
In epilepsy model this is well recognized Increased excitation:
• dysfunction of ion channels that mediate depolarization or enhanced excitatory neurotransmission.
Decreases in inhibitory function:
• (potassium channelopathy) or GABAergic
pathophysiology (decreased synthesis, enhanced degradation, impaired receptor function) can
facilitate seizures.
Excitation/Inhibition Imbalance Hypothesis
Underlies Epilepsy and ASD
Disorders of synaptic plasticity
(TSC), neuroligin mutations and “interneuronopathies”
resulting from anstaless-related homeobox, X-linked (ARX) and Neuropilin 2 (NRP2) gene mutations. In addition, the process of epilepsy development (i.e., epi- leptogenesis) and/or spontaneous seizures themselves may result in maladaptive synaptic plasticity producing imbalances of excitation and inhibition that contribute to learning and behavioral difficulties. Abnormalities in synaptic plasticity can arise from alterations in recep- tors, signaling molecules or neurotropins. Alterations in multiple of these molecules are known to occur after early-life seizures and with genetic conditions known to be associated with both ASD and epilepsy (Fig. 1).
Synaptic plasticity describes the process whereby syn- apses, the connections between 2 neurons, get strength- ened by experience or practice. When synapses are activated, depolarization mediated by AMPA receptors allows release of magnesium blockade and calcium entry through NMDA receptors. This triggers calcium depen- dent activation of kinases and other signaling pathways resulting in enhanced gene transcription and trafficking of receptors that result in faster and stronger synaptic connections. This is known as long-term potentiation and is thought be the cellular basis of learning. Synaptic plasticity depends on a variety of proteins whose genes are disrupted in genetic conditions associated with autism and epilepsy. These include cyclin-dependent
kinase-like 5 (CDKL5) in West syndrome, MeCP2 in Rett syndrome, FMRP in fragile X mental retardation syndrome, mTOR in tuberous sclerosis, and reelin in lis- sencephaly. These are discussed in more detail below.
2. Fragile X syndrome
Fragile X syndrome (FXS) is the most frequent form of inherited mental retardation and often presents with autism spectrum disorder and epilepsy. The hallmark of FXS pathology is the hyperabundance of dendritic spines with a long, thin, and otherwise immature mor- phology [2,3]. Fragile X results from an expanded triplet repeat in the FMR1 gene. Fmr1 knock-out mice (an ani- mal model for FXS) exhibits a similar excess of long, thin spines [4] and display altered learning and behavior, greater susceptibility to seizures, and altered synaptic plasticity [5]. The FMR1 gene is located at the cytoge- netic fragile X site on the X-chromosome [6]. Expanded CGG repeats within the 50-untranslated region of FMR1 result in FXS (normal length of !30 triplets, 55–200 triplets in premutations (in FXS carriers), 200–800 trip- lets in affected FXS individuals). FMR1 gene codes for the fragile X mental retardation protein (FMRP).
FMRP is an mRNA-binding protein abundant in the brain, that binds to and regulates 4% of brain mRNA, including many RNAs important for synaptic plasticity.
FMRP regulates mRNA transport in dendrites and is associated with polyribosomes in neuronal dendrites and spines where it regulates local protein synthesis important for spine development and synaptic plasticity.
In the absence of FMRP, excess and dysregulated mRNA translation leads to altered synaptic function and loss of protein synthesis-dependent plasticity.
FMRP is also involved in axonal development, synapse formation, and the development and wiring of neuronal circuits [6–14].
FMRP regulates metabotropic glutamate receptor (mGluR)-induced long-term depression (LTD), and in the absence of FMRP, there is excessive AMPA receptor (AMPAR) internalization and exaggerated LTD leading to impaired synaptic excitatory function (“The mGluR theory of fragile X”; [15]). Stimulation of group1 mGluRs activates protein phosphatase 2-A (PP2A) and dephosphorylates FMRP, allowing rapid transla- tion of FMRP-associated mRNAs that lead to removal of AMPARs from the cell membrane (LTD). Soon after, the mammalian target of rapamycin (mTOR) is acti- vated and inhibits PP2A and leads to FMRP phosphor- ylation via S6 kinase. Inhibition of FMRP phosphorylation leads to excessive AMPA receptor internalization, disrupted synaptic function and exag- gerated Ltd. This is known as the “mGluR theory of fragile X”, and although it adds to our understanding of intellectual impairment in fragile X syndrome, it does not seem to readily explain the CNS hyperexcitability
Genetic conditions causing disrupted synaptic plasticity, abnormal Inhibition/Excitation
ASD Early life seizures
Fig. 1. There is evidence that both epilepsy and ASD arise from abnormal excitability and disrupted synaptic plasticity in the develop- ing brain. This abnormal plasticity can result from genetic conditions.
In addition, epilepsy development (epileptogenesis) and/or seizures during early post-natal development may alter synaptic plasticity and contribute to ASD. Abnormalities in synaptic plasticity can arise from alterations in receptors, signaling molecules or neurotrophins. Multiple of these molecules are known to be altered by early-life seizures and genetic conditions associated with both ASD and epilepsy.
732 A. Brooks-Kayal / Brain & Development 32 (2010) 731–738
Abnormal plasticity ü genetic conditions
ü seizures during early post-natal
development may alter synaptic plasticity and contribute to ASD
Abnormalities in synaptic plasticity ü alterations in receptors
ü signaling molecules ü neurotrophins
Brooks-Kayal, 2010
Ø Genetic mutations found to underlie both ASD and epilepsy raises a number of questions.
Ø Many different mutations affecting such varied aspects of neuronal physiology, there is no single road to ASD or epilepsy.
Ø The task is to discover general principles among the specific individual mutations.
Ø To date, few studies have specifically investigated the link between autism and epilepsy in animal models.
Conclusion Future Considerations
Abnormal excitability in the developing brain
Cognitive deficits Behavioral problems
ASD
Epileptogenesis Disrupted synaptic plasticity
ü Imbalances in excitation and inhibition ü Synaptic plasticity
ü Genetic abnormalities
ü Epileptogenesis in early life
Ø ADHD è più comune in bambini con epilessia (28–70%) rispetto che nella popolazione generale (5–10%).
Ø Bambini con epilessia che manifestano anche ADHD presentano più frequentemente disturbi di attenzione più che iperattività.
Ø Adolescenti con epilessia e ADHD presentano più frequentemente disturbi oppositivo-provocatori.
Disturbo di attenzione ed iperattività (ADHD)
1. Berl, M. M. et al. Speed and complexity characterize attention problems in children with localization-related epilepsy. Epilepsia56, 833–840 (2015).
2. Reilly, C. et al. Neurobehavioral comorbidities in children with active epilepsy: a population-based study. Pediatrics 133, e1586–
e1593 (2014).
3. Williams, A. E., Giust, J. M., Kronenberger, W. G. & Dunn, D. W. Epilepsy and attention-deficit hyperactivity disorder: links, risks, and challenges. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 12, 287–296 (2016).
New-onset epilepsy
Developmental and Epileptic encephalopathies West syndrome
Dravet syndrome
Myoclonic atonic epilepsy Lennox–Gastaut syndrome
Epileptic encephalopathies with electrical status epilepticus in slow-wave sleep.
Self-limited childhood epilepsies Genetic generalized epilepsies Intractable focal epilepsies
Temporal lobe epilepsy Frontal lobe epilepsy
Occipital and parietal lobe epilepsy
Specific populations
Ø Disturbi cognitivi possono talora precedere l’esordio delle crisi
Ø Lo sviluppo di crisi ricorrenti è associato ad una maggiore probabilità di disturbi cognitivi, disturbi depressivi e disturbi di ansia
Ø Problemi comportamentali sono più comuni nei bambini con epilessia Ø Variazioni del comportamento sono più frequenti nella fase iniziale
dell’epilessia
Ø La ricorrenza delle crisi può peggiorare I problemi comportamentali
Epilessie all’esordio
Ø La prognosi della Sindrome di West è incerta: una elevata quota di bambini può manifestare disabilità intellettiva
Ø Il maggiore fattore che influenza l’outcome è l’etiologia
Ø Più comunemente associata a ASD: 10–35% dei bambini affetti Ø Fattori di rischio:
- Etiologie sintomatiche
- Anomalie EEG temporali e frontali - Ritardata risposta alla terapia
Sindrome di West
Ø Onset before one year
Ø Prolonged generalized or unilateral clonic seizures triggered by fever or hot water immersion
Ø Rarely focal or massive myoclonic jerking or focal seizures
Ø EEG normal; theta activities in the centro-parietal areas; early photosensitivity Ø Cognitive delay, Language impairment
Ø Prognosis: drug resistant seizures
Ø Intellectual deterioration becomes progressively evident
DRAVET SYNDROME
Conclusions
epilepsy cognitive decline
genetic background cognitive decline
genetic background epilepsy – different phenotypes
cognitive outcome – different phenotypes
Seizures Drugs Medical Care
education, rehabilitation, social status
Is there a role for epilepsy and/or genetic background in determining the cognitive outcome?
SCN1A +….?
Prevalenza: 1-2% delle epilessie pediatriche <9 anni Maschi più affetti delle femmine (3:1)
Età di esordio: 18 e 60 mesi (1 anno e mezzo – 5 anni) Crisi a differente semeiologia:
- Crisi miocloniche (100%), Crisi tonico-cloniche (75-95%), Assenze (62-89%), Crisi atoniche, Crisi toniche (nel 30-95%), Stati di Male a semeiologia minima (Minor motor status)
Alterazione attività cerebrale di fondo
- Delta asincrono diffuso, ampio voltaggio - Punte diffuse o multifocali
Epilessia Mioclono-Astatica
(Epilessia con crisi mioclono-atoniche)
Valutazione cognitiva
40 50 60 70 80 90 100 110
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
QI L eiter -R
Pazienti
9 pz QI >80 3 pz QI 70-80 5 pz QI 50-70
Trivisano et al., 2011
Evoluzione QI
(7 pz) 74,7 81,3 (17
pz)
40 60 80 100 120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
QI
Anni
Profilo cognitivo in relazione alla durata dell'epilessia
QI
42 94
10 5
57
Trivisano et al., 2011
Profilo comportamento
50 55 60 65 70 75
I anxious/depressed
II withdrawn/depressed
III somatic complaints
IV social problems
V thought problems
VI attention problems
VII rule - breaking behavior
VIII aggressive behavior
Child Behavior Checklist for Ages 6-18 di T.M. Achenbach
Mediana
Trivisano et al., 2011
Una delle sedi maggiormente associata ad epilessie focali intrattabili in età pediatrica - Ippocampo
- lobo temporale mesiale o laterale
Epilessia del lobo temporale ad esordio precoce può risultare in una più ampia alterazione funzionale con riduzione della sostanza bianca indicativa di riduzione della connettività Tali modifiche sono associate con calo delle performance cognitive
Epilessia del lobo temporale
Sottotipo mesiale
Elevata frequenza delle aure (epigastrica, paura, esperienziale)
Automatismi frequentii (oroalimentari, gestuali) Lunga durata delle crisii
Maillard et al. 2004
Sottotipo temporo-polare
Rapida presentaiozne clinica Rapida perdita di coscienza
Chabardès et al. 2005
Sottotipo mesio-laterale
Iniziale perdita di contatto Automatismi orali e verbali precoci
Maillard et al. 2004
Sottotipo laterale
Aura uditiva, visiva, vestibolare Rari automatismi
Durata dele crisi breve
Frequente secondaria generalizzazione Maillard et al. 2004
Diffusione Insulare
Isnard et al. 2000
Temporale + sottotipi
Aura uditiva, gustatoria, vestobolare piloerezione
Tonico omolaterale, versione controlaterale Disforia post-critica
Barba et al. 2007
EPILESSIA DEL LOBO TEMPORALE
Courtesy of Dr L. Minotti
Ø Le strutture del sistema limbico sono ritenute essere coinvolte in ASD, si tratta inoltre di strutture cerebrali altamente epilettogeniche e coinvolte nelle epilessie pediatriche
Ø Importanti interconnessioni tra le strutture cerebrali le cui disfunzioni possono essere associate a ASD
Epilessie e sindromi epilettiche con impatto diretto sullo sviluppo
delle capacità socio-comunicative
ü Epilessia temporale destra ü Esordio precoce ü Chirurgia all’età di 2 anni ü Libero da crisi dalla stessa epoca