Una considerazione importante da fare sull’uso dell’Epo è che essa determina una riduzione della ferritina sierica, in quanto aumenta il consumo di ferro per l’eritropoiesi. E’ dunque necessario, se si vuole ottenere un efficace stimolo dell’eritropoiesi, somministrare l’Epo con l’aggiunta di ferro: la posologia riportata in letteratura è di 1-10mg/kg/die, range molto ampio perché da differenziare in base all’età post-natale (tab. 3.5) [23].
GIORNO DI VITA POSOLOGIA FERRO
8-14 3 mg/kg/die
15-28 6 mg/kg/die
>28
-6 mg/kg/die se ST(la saturazione dellatransferrina) è del 30-80% -9 mg/kg/die se ST<30%
-Stop se ST >80%
Tabella 3.5 - Posologia del ferro in corso di trattamento con Epo, riferita al giorno di vita del neonato (modificato da : Romagnoli C.,2013)
3.2.3 Acido folico e vitamina B12
Nei neonati pretermine si può assistere a una carenza di acido folico e vitamine del gruppo B, per le aumentate richieste legate al rapido accrescimento e agli eventuali episodi emolitici e/o infettivi concomitanti.
L’apporto di acido folico e vitamine attraverso la nutrizione è un fattore critico: in effetti, sia il latte materno che le formule contengono una quantità adeguata di acido folico.
L’apporto di acido folico consigliato è pari a 50 microgrammi/die: quando attraverso la nutrizione esso non venga raggiunto, si consiglia specifica supplementazione per via
orale (mediante integratori polivitaminici) o e.v. se il neonato soffre di un disturbo gastrointestinale che potrebbe comprometterne l’assorbimento enterale [2]. In tab. 3.6 sono riportati alcuni dei prodotti commerciali in uso in Italia.
Nome commerciale Composizione Azienda produttrice
Pediavit flacone da 30 ml Vitamine del gruppo B; vitamina A; vitamina E; vitamina C; vitamina D3; biotina; acido folico.
Pediatrica Srl
Bimbovit gocce flacone da 30 ml Vitamina C, Vitamina PP, Vitamina E, Vitamina B2, Vitamina B6, Vitamina B1, Vitamina A, Acido Folico, Vitamina H, Vitamina K1, Vitamina D3, Vitamina B12
Pharmaguida
Previtamin Gocce flacone 15 ml vitamina C; potassio fosfato bibasico; vitamina E; vitamina A; acido folico; vitamina D3; vitamina B12
Dupi
Tabella 3.6: Alcuni dei complessi multivitamini per neonati in uso in Italia
3.2.4 Ferro
Studi clinici controllati randomizzati svolti allo scopo di determinare il fabbisogno marziale del pretermine hanno stabilito l’efficacia della supplementazione di ferro nel ridurre il rischio di sideropenia, non solo attraverso la somministrazione di preparati per os, ma anche attraverso la fortificazione del latte umano e l’utilizzo di latti artificiali supplementati con ferro. Tuttavia gran parte della letteratura ha valutato solo i benefici a breve termine della supplementazione marziale sui parametri ematologici. Rimangono ancora piuttosto scarse le informazioni circa gli effetti a lungo termine sui parametri ematologici e non ematologici come la crescita e lo sviluppo neurologico. Il modo per soddisfare al meglio i fabbisogni nutrizionali del neonato pretermine sarebbe quello di riprodurre gli indici di accrescimento intrauterino e di mantenere i
livelli ematici normali. Un neonato pretermine richiederebbe un apporto giornaliero di ferro pari a 1,6-2 mg/Kg per via endovenosa o 5-6 mg/Kg per via enterale [2], dal momento che l’assorbimento intestinale del ferro è di circa il 30%. Tuttavia non è semplice né fisiologico riuscire a fornire, durante la vita extrauterina, una supplementazione marziale adeguata: una nutrizione enterale totale (il ferro viene assorbito a livello intestinale in forma bivalente) non è possibile dai primi giorni di vita nella maggior parte dei pretermine VLBW per l’instabilità delle condizioni generali. In questa fase, la nutrizione parenterale rappresenta l’unica opzione possibile: è attualmente consigliato, comunque, di ricorrere alla cosiddetta nutrizione precoce “aggressiva”, ovvero la combinazione delle nutrizioni per via parenterale ed enterale, istituita il prima possibile dopo la nascita, e che consenta un rapido passaggio alla nutrizione enterale [24].
E’ possibile prevenire la carenza marziale in vari modi, in primis limitando il numero dei prelievi ematici dopo la nascita e scegliendo formule lattee arricchite con ferro in assenza di latte materno o comunque somministrando ferro per via orale.
Dati estremamente recenti, inoltre, suggeriscono che ritardare di almeno 30 secondi dalla fase espulsiva del parto il clampaggio del cordone ombelicale possa essere associato a una minor necessità di trasfusioni e a una migliore stabilità del sistema circolatorio [25]. Infatti, questa pratica sarebbe in grado di aumentare l’emoglobina e la ferritinemia attraverso un trasferimento di circa 93 ml/kg di sangue da cordone e placenta a neonato (contro i soli 72 ml/kg trasferiti con chiusura cordonale precoce), incrementando la quota di ferro corporeo fino a 75 mg. Tuttavia, nella pratica, i parti
prematuri hanno spesso un clampaggio rapido del cordone per il “passaggio” del neonato alla squadra che si occupa della rianimazione neonatale.
Per quanto riguarda la supplementazione di ferro per via orale, sono necessarie alcune considerazioni preliminari. In generale, nell’uomo in condizioni normali il ferro viene assorbito solo in minima parte attraverso la dieta, principalmente a livello dell’intestino tenue. I fattori che ne condizionano l’assorbimento sono [7]:
-tipo di ferro assunto (alimentare o medicinale)
-grado di acidità dello stomaco (il pH acido mantiene lo ione allo stato ferroso) -stato marziale dell’individuo
-integrità della mucosa intestinale.
Il ferro in eccesso risulta tossico per l’individuo, in quanto agente pro-ossidante e dunque promuovente la formazione di specie reattive dell’ossigeno: è per questo che, non esistendo un meccanismo specifico di escrezione, l’assorbimento intestinale è strettamente regolato in modo tale da evitare che si abbia un accumulo nell’organismo di questo oligoelemento. La mucosa intestinale è in grado di assorbire il ferro in forma ferrosa ,cioè come ferro bivalente (da qui l’importanza funzionale dell’acidità gastrica), poiché fornita di un trasportatore aspecifico di cationi bivalenti e di un trasportatore transmembrana di metalli bivalenti (DMT1). Attraversata la membrana cellulare, il ferro può restare depositato nell’enterocita sotto forma di ferritina, oppure può essere assorbito definitivamente grazie alla ferroportina, un trasportatore unidirezionale specifico la cui attività è regolata negativamente dall’epcidina, che blocca il trasportatore quando i depositi di ferro dell’organismo sono adeguati, e incrementa l’assorbimento dello ione (fino al 25-30%) in caso di carenza dello stesso. Il ferro
maggiormente biodisponibile è quello eminico, ovvero quello contenuto nel gruppo eme di emoglobina e mioglobina. La presenza nella dieta di sostanze riducenti (come l’acido ascorbico e l’acido citrico degli agrumi) favorisce l’assorbimento del ferro non eminico. Il latte materno (oppure la carne nella dieta dell’adulto) promuove l’assorbimento del ferro non eme per l’elevato contenuto aminoacidico. Fitati, fosfati, polifenoli, calcio concorrono invece a inibirne l’assorbimento [7].
La ghiandola mammaria garantisce un’appropriata concentrazione di ferro nel latte materno (in media 0,75 mg/l), tuttavia eventuali supplementazioni marziali materne durante l’allattamento non sono in grado di modificare tale quota, neanche quando somministrate per via endovenosa. D’altro canto, fortunatamente, durante i primi sei mesi di lattazione non c’è differenza in termini di concentrazione di ferro tra il latte delle donne sane e quello delle donne anemiche, a meno che l’anemia materna non sia grave o molto grave. Il contenuto in ferro del latte materno è tuttavia inadeguato a coprire il fabbisogno del nato pretermine, il che rende necessaria una supplementazione marziale anticipata o comunque l’impiego di formule per prematuri, arricchite ad hoc (tab. 3.7).
Per quanto riguarda nello specifico il latte artificiale, le formule lattee presenti in commercio sono distinte in: formule di partenza (0-6 mesi) con un contenuto di ferro approssimativamente di 6 mg/l, formule di proseguimento (6-12 mesi) che contengono 9-12 mg/l di ferro, e latti di crescita (dai 12 mesi in poi). Il contenuto di ferro delle formule per pretermine (formule 0 o pre 0) è pari a 15-16 mg/l, mentre le formule post-dimissione hanno un contenuto intermedio di 7,6-12 mg/l [7]. Secondo le raccomandazioni dell’American Academy of Pediatrics, l’uso delle formule fortificate
con ferro non esime dall’avviare una supplementazione marziale universale nei pretermine, in quanto a rischio elevato di carenza marziale. Esiste qualche vecchio report aneddotico, non più confermato dalla letteratura recente, su sintomi gastrointestinali correlabili alla fortificazione delle formule lattee con ferro [26].
Nel momento del divezzamento del bambino ex-prematuro verranno correttamente privilegiati cibi contenenti ferro a elevata biodisponibilità (quindi ricchi di vitamina c, acido citrico e aminoacidi), in modo da integrare la quota fornita attraverso il latte.
CATEGORIA DI LATTE CONTENUTO IN FERRO(mg/l)
Latte materno 0,5
Formule lattee DI PARTENZA 5-9
DI PROSEGUIMENTO 8-12 PRETERMINE 15-16 Tipo PRE 0 1,5 Tipo 0 1,3 Tipo PRE-1 1,2 POST DIMISSIONE 7,6-12
Tabella 3.7 - Ferro nel latte materno e nelle formule lattee (modificato da:Guastalla V.,2015)
Per la supplementazione orale, in commercio sono disponibili molti preparati a base di ferro (tab. 3.8): dal momento che il ferro bivalente è assorbito più prontamente a livello intestinale, i composti ferrosi (sali di solfato, gluconato, fosfato) sono i più diffusi; in alternativa si usano composti glicinati, il cui rivestimento aminoacidico chelante viene digerito solo a livello intestinale ottimizzando l’assorbimento. Esistono anche formulazioni a rilascio prolungato (con supporti
polisaccaridici o liposomiali) che consentono di aumentare l’assorbimento del ferro in formula non ionica lungo tutto l’intestino tenue [7].
In linea generale, l’assorbimento è migliore se il ferro viene somministrato assieme al latte materno (in quanto gli aminoacidi in esso contenuti ne facilitano l’assorbimento).
NOME COMMERCIALE COMPONENTI AZIENDA
PRODUTTRICE FARMACI
Benfer gocce 30 ml flacone Ferro polimaltosato Lisapharma Intrafer gocce 30 ml flacone Ferro polimaltosato Geymonat
INTEGRATORI ALIMENTARI
Arifer gocce 30 ml Ferro bisglicinato,vitB12,acido folico Aristeia Farmaceutici Bimbovit ferro 15 ml flacone Ferro glicerofosfato,vitB12,vitC,acido folico Pharmaguida
Biosid gocce 15 ml flacone Ferro bisglicinato,acido folico Bioeffe
FerCfol gocce 15 ml flacone Ferro bisglicinato,vitC,acido folico Inlinea FerDem gocce 30ml flacone Ferro bisglicinato Demetra
Pharmaceutical Ferrodue 30 ml flacone Ferro bisglicinato Buona Steve Jones Ferrosil gocce 15 ml flacone Ferro gluconato BiotradingPharma Miraferrum junior gocce 30 ml
flacone
Ferro gluconato e
bisglicinato,vitB12,vitC,acido folico
ShedirPharma
Pediafer plus gocce 15 ml flacone
Ferro pidolato Pediatrica Specialist
Pediafergocce 50 ml flacone Ferro gluconato,vitC Padiatrica
Rubrorexgocce 30 ml flacone Ferro solfato,vitC Stewart Italia Sterilfergocce 15 ml flacone Ferro bisglicinato,acidofolico Sterilfarma
Enafergocceflacone 30 ml Ferro solfato LaboratoriAliveda
Fer in sol flacone 30 ml Ferro solfato Mead Johnson SIDERAL gocce 30 ml flacone Ferro pirofosfatoliposomiale JuniaPharma
TECNOFER bambini 30 ml flacone
Ferro bisglicinato Laboratori Baldacci
Tabella 3.8 - Prodotti a base di ferro in gocce orali in commercio in Italia (modificato da: Guastalla V.,2015)
Per stimare l’efficacia del trattamento marziale è necessario porre l’attenzione sulle variazioni dei parametri emocromocitometrici nell’arco delle prime settimane di terapia, in particolare sull’andamento dei livelli di emoglobina e reticolociti: infatti, circa il 20% del ferro supplementato viene assorbito nell’arco delle prime 2 settimane con conseguente picco numerico dei reticolociti; per quanto riguarda l’emoglobina, il ritmo di sintesi comincia ad aumentare già dopo la prima settimana di terapia e questo consente in media un aumento di almeno 1g/dl di Hb nell’arco di 4 settimane [7]. La durata del trattamento si protrae di 1 mese per ogni grammo di Hb da recuperare, più 1 mese di reintegro delle scorte marziali. L’obiettivo potrebbe essere quello di raggiungere una concentrazione di emoglobina di 11g/dl. Secondo l’AAP, tuttavia, la supplementazione nei pretermine andrebbe proseguita comunque per l’intero primo anno di vita [27].
La risposta emopoietica alla somministrazione di ferro può essere usata anche come criterio diagnostico ex adiuvantibus di un’anemia da carenza marziale nei casi in cui, mancando inizialmente il dosaggio della ferritinemia, si era deciso di considerare tale anemia come secondaria a deficit di ferro sulla base di un criterio di probabilità [7].
Secondo l’American Academy of Pediatrics la posologia per supplementazione marziale enterale nei nati prematuri a scopo profilattico e quindi al di fuori del trattamento con Epo è di 2 mg/kg/die, a partire dalla 4° settimane di vita [27].
In una review recente su neonati pretermine e di basso peso viene messo in evidenza come una posologia superiore a 3 mg/kg/die non porti alcun beneficio aggiuntivo rispetto alle dosi più basse [28]. Alcuni studi su neonati VLBW o pretermine di alto grado hanno dimostrato che la supplementazione enterale a 2 mg/kg/die iniziata
precocemente (2 settimane di vita), migliora lo stato nutrizionale marziale più di quella avviata più tardivamente (6 settimane di vita): risulta, infatti, un aumento della ferritina maggiore di circa 20 mg/dl e dell’Hb di 1g/dl a 8-12 settimane, senza incremento significativo di eventi avversi (quali la NEC, la retinopatia della prematurità e la leucomalacia periventricolare) e con risparmio di trasfusioni di sangue (1 ogni 5 bambini trattati precocemente) [7].
Nel caso si debba invece non instaurare una profilassi ma un vero e proprio trattamento di sideropenia diagnosticata, la posologia consigliata è più elevata (4mg/kg/die). Nel caso di trattamento con Epo associato le dosi possono essere anche maggiori, come discusso nel paragrafo precedente (tab. 3.5).
Dosaggi superiori a 6 mg/kg/die vanno evitati. Si può eventualmente pensare a un prolungamento della terapia ma non a un superamento di questa dose soglia. Infatti, il ferro è presente nell’organismo in due stati di ossidazione stabili: il ferro bivalente e il ferro trivalente. Questa proprietà gli consente di funzionare come catalizzatore delle reazioni di ossido-riduzione, accettando o donando elettroni. E’ opinione diffusa, supportata da studi eseguiti in vitro e su animali, che la formazione di radicali liberi dell’ossigeno in concomitanza con la supplementazione di ferro determini, specialmente nei pretermine, danni ossidativi a livello retinico, cerebrale e polmonare [29]. Inoltre, alte dosi di ferro possono diminuire l’assorbimento dell’antiossidante vitamina E [30].
Chiaramente, è più probabile che un accumulo di ferro nel pretermine sia dovuto non tanto ad una supplementazione orale eccessiva quanto a trasfusioni ripetute: dunque, nei neonati trasfusi o politrasfusi, nei quali si raggiungono livelli di ferritina elevati
(>350 microg/l), è opportuno ritardare l’inizio della supplementazione di ferro di qualche mese (anche fino al 6° mese) o talvolta addirittura non iniziarla affatto [7]. La tab. 3.9 riporta i valori di riferimento della ferritina.
0-1 settimana 2 mesi 4 mesi 6-24 mesi 2-5 anni
Ferritina (ng/ml) 40 40 20 10-12 10-12
Tabella 3.9 - Valori soglia età dipendenti per definire un deficit delle riserve marziali (modificato da :Guastalla V.,2015)
4. Scopo dello studio
Lo scopo del nostro studio è stato quello di effettuare una revisione della casistica di neonati pretermine con anemia, degenti presso la U.O. Neonatologia della Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana nell’ultimo triennio (2013-2015).
Tale revisione è stata mirata innanzitutto a una descrizione epidemiologica, successivamente alla valutazione dei possibili fattori di rischio o causali e, infine,
all’approfondimento dei trattamenti, con l’obiettivo ultimo di effettuare una analisi critica delle scelte diagnostiche e terapeutiche per ottimizzare la gestione del neonato pretermine, paziente particolarmente complesso e fragile. I dati ottenuti sono stati verificati in relazione a quanto riportato nella letteratura scientifica internazionale attualmente disponibile.
5. Pazienti e Metodi
Per questo studio abbiamo revisionato tutte le cartelle cliniche dei neonati degenti presso la U.O. Neonatologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP) nel triennio 2013-2015, sia inborn (ovvero nati a Pisa) che outborn (ovvero nati in altri Punti Nascita e successivamente trasferiti a Pisa per qualunque patologia).
L’analisi epidemiologica preliminare è stata effettuata sulla base delle SDO (Schede di Dimissione Ospedaliera) della U.O. Neonatologia: sul numero complessivo delle SDO abbiamo conteggiato, in particolare, quelle con codice DRG (Diagnosis-Related Group) della categoria 765 (neonato pretermine), e, tra queste, quelle con diagnosi secondaria DRG 776.6 (anemia della prematurità).
Successivamente, abbiamo revisionato in modo analitico, più approfondito, tutte le singole cartelle dei neonati pretermine così selezionati, ricercando in particolare:
caratteristiche generali (sesso, gemellarità, modalità di espletamento del parto, indicazione dell’eventuale taglio cesareo, durata ed esito del ricovero)
età gestazionale alla nascita (EG)
parametri auxologici alla nascita e alla dimissione
esami ematochimici eseguiti durante la degenza, con particolare riferimento ai parametri dell’emocromo
necessità di ventilazione meccanica o supporto respiratorio non invasivo (nasal-CPAP)
principali complicanze della prematurità (emorragia intraventricolare - IVH, enterocolite necrotizzante - NEC, displasia broncopolmonare - BPD) trattamento dell’anemia (trasfusioni di emazie concentrate,
eritropoietina s.c., ferro e acido folico per os).
I dati sono stati raccolti in un database elettronico e successivamente analizzati con i programmi ©Office Excel e ©MedCalc. Abbiamo applicato i seguenti test statistici:
Test chi quadrato, per il confronto di variabili categoriali fra due gruppi di dati appaiati e per il confronto di percentuali su una popolazione; Test T (test parametrico), per il confronto fra due gruppi di campioni
(variabili quantitative a distribuzione gaussiana) con dati indipendenti. Test di Mann-Whitney (test non parametrico), per il confronto fra due
gruppi di campioni (variabili quantitative a distribuzione non gaussiana) con dati indipendenti.
