PROBIOTICI NELLA PATOLOGIA
GASTROINTESTINALE
Salvatore Cucchiara
Unità di Gastroenterologia, Epatologia e Endoscopia Digestiva Pediatrica
Dipartimento Pediatria e Neuriposichiatria Infantile www.gastropediatriaroma.it
SESSIONE:
IL MICROBIOTA INTESTINALE
Le dimensioni del problema…
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Nature Reviews Gastroenterol Hepatol 9, 555, 2012
Technologies to investigate the gut microbiota
Microbes, immunoregulation, and the gut
THE OLD FRIENDS
HYPOTHESIS
The microbiota and host genetic and
environmental factors contribute to
pathogenesis of Crohn’s disease
PATHOGENETIC MECHANISMS IN IMMUNE-MEDIATED CHRONIC DISORDERS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT
“PHYSIOLOGICAL INFLAMMATION” OF THE GUT MUCOSA
CHRONIC UNCONTROLLED
INFLAMMATION OF THE GUT MUCOSA
Rome subway Paris subway
IBD
Microbes
↑ aggressive
↓ protective
Genes
Barrier function Bacterial killing
Immunity
Immune response
↑ Th1, ↑Th 17 Defective innate
Environment
Infections NSAIDs
Diet Smoking
Stress
MECHANISMS OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
DYSBIOSIS in IBD (Peterson, Cell Host & Microbe, 2008)
POSSIBLE MECHANISMS OF F. PRAUSNITZII ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS
Current Opinion in Microbiology 2013, 16:255-261
AIEC INFECTION AND LOOP OF COLONIZATION AND INFLAMMATION
Early phase CD development
Gastroenterology 2011;140:1720-8
1 juillet 2014 - Arlette Darfeuille Michaud, une grande dame s'en est allée
L’association François Aupetit, le Groupe d’Etudes Thérapeutiques dans les Affections Inflammatoires Digestives - GETAID et le groupe Remind ont la tristesse d’annoncer le décès d’Arlette Darfeuille-Michaud, Professeure de Biologie Cellulaire à l’Université d’Auvergne.
Arlette Darfeuille-Michaud a été pionnière dans la recherche consacrée à la maladie de Crohn. Elle a été à l’origine de la découverte d’une bactérie aux propriétés singulières qui pourrait jouer un rôle clé dans cette maladie.
Depuis sa région d'Auvergne - Clermont-Ferrand, la qualité de ses travaux, la clarté de ses exposés lui ont valu la reconnaissance de ses pairs, dans le monde entier.
C’était une chercheuse infatigable et enthousiaste. Elle a bâti une équipe de recherche dynamique qui poursuit les travaux qu’elle a initié. Ses travaux ont été particulièrement soutenus par l'afa et ses membres se souviendront de ses interventions modestes à l'occasion de la remise de bourses lors de l'assemblée générale annuelle.
Elle avait regagné également le Comité scientifique de l'afa depuis quelques années
apportant son savoir immense. C’était une amie enjouée, attentive aux autres, drôle, profondément humaine.
Nos pensées vont à sa famille et ses enfants qu'elle quitte beaucoup trop tôt.
D'après Franck Carbonnel pour la Communauté scientifique et Alain Olympie pour l'afa Arlette Darfeuille Michaud, une grande dame s'en est allée
CHARACTERIZATION OF ADHERENT-INVASIVE ESCHERICHIA COLI ISOLATED FROM PEDIATRIC PATIENTS WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
. Inflammatory Bowel Disease 2012;18:912EC10, EC15 survival within macrophages
processing and absorbing dietary nutrients
secreting compounds influencing microbial composition
sampling of the intestinal microenvironments
sensing both beneficial and harmful microbes
inducing and modulating immune responses
Intestinal epithelium is a large surface
area of about 100m
2lined by a single
layer of columnar IECs performing
several functions:
Transmission electron micrograph of intercellular junctions in human intestinal
epithelial cells
A “LEAKY GUT” has a pivotal role in the pathogenesis
of gastrointestinal and systemic diseases
What do we know?
Intestinal barrier function is modulated by:
the immune system, including the TH1-cytokine IFN-γ, the TH2 cytokines IL-4 and IL-13, TNF-α, T cells, mast cells, and eosinophils;
the gut microflora
Altered intestinal barrier function and increased intestinal permeability is associated with:
food allergies
IBD
IBS
celiac disease
type I diabetes
autism
IBD
Microbes
↑ aggressive
↓ protective
Genes
Barrier function Bacterial killing
Immunity
Immune response
↑ Th1, ↑Th 17 Defective innate
Environment
Infections NSAIDs
DIET
Smoking Stress
MECHANISMS OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
BACTERIAL PENETRATION
CYCLE
CHANGE IN CONSUMPTION
OF FOOD OR ADDITIVES
IMPAIRMENT OF BARRIER
FUNCTION OF GUT
EPITHELIUM
ADHERENCE-
INVASION OF NON
PATHOGENIC BACTERIA
PENETRATION- REPLICATION
WITHIN EPITHELIAL CELLS, DCs, MACROPHAGES
If disease
susceptibility genes
CONTINUOUS TRIGGERING OF THE
ADAPTIVE IMMUNE SYSTEM
INFLAMMATION
Examples for effects of dietary components on intestinal permeability and
translocation of bacteria
Examples for effects of dietary components on intestinal permeability and
translocation of bacteria
DIETARY ROADS TO COLITIS
rats with TBNS-induced colitis
Effects of dietary components on intestinal permeability and translocation of bacteria
Jejunum of IL-10 gene-deficient mice (A: water-treated; B,C: CMC-treated mouse) hybridized with the universal Eub338-Cy3 probe (orange fluorescence) 400.
Bacterial Overgrowth and Inflammation of Small Intestine After Carboxymethylcellulose Ingestion in Genetically Susceptible Mice. Inflamm Bowel Dis 2009;15:359-364
MICROBIAL IMPACT ON
HOST PHYSIOLOGY
Immuno-mediated diseases known to be associated with microbial dysbalance
blue: autoimmune -black: inducible disease
How does community composition impact function?
Hypothesis: Gut microbial communities can impact risk for obesity
Different gut microbial community structure in
obese mice
% Se que nces
Firmicutes
Bacteroidetes
Microbiota fecal transplantation
wt ob
Conventionally raised donors
Germ-free Wild type recipients
wt wt
Donor
Turnbaugh et al., Nature 444: 1027-1031
Conventionalized mice (CONV-D) are formerly germ-free (GF) recipients of a gut microbiota transplant from conventionally-raised (CONV-R) donors
Mice that receive a fecal transplant from obese donors not
only become obese, but do so while eating less food…
EFFECTS OF THE INTESTINAL MICROBIOTA ON NAFLD AND PROGRESSION TO STEATOHEPATITIS
TMA: trimethylamine EtOH: ethanol
Fiaf: fasting induced adipocyte factor
BIDIRECTIONAL INTERACTIONS BETWEEN BRAIN AND GUT.
Uso e Abuso dei Probiotici
AlFaleh K et al. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014
Probiotici e NEC
La supplementazione enterale di Probiotici previene lo sviluppo di NEC severa nei neonati pretermine.
24 RCT che arruolavano neonati pretermine (E.G.< 37 settimane o di peso alla
nascita < 2500 g) dal 1966 ad ottobre 2013.
Sung V et al. Probiotics to prevent or treat excessive infant
crying: systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2013
Probiotici e coliche gassose
12 trials esaminati (1825 lattanti)
In 3 studi il Lactobacillus reuteri riduceva la durata del pianto nei
pazienti allattati al seno
(differenza mediana, −65
minuti/giorno; 95%CI, da −86 a −44).
“There is still insufficient evidence to support probiotic use to manage colic, especially in formula-fed infants, or
to prevent infant crying. Results from larger rigorously designed studies applicable to all crying infants will
help draw more definitive conclusions.”
Lactobacilli nei primi mesi
di vita
COLICHE GASSOSE INFANTILI
Alterazione profilo degli acidi grassi
intestinali.
In 6 studi i Probiotici
riducevano la durata del pianto
In 6 studi i Probiotici NON
riducevano la durata del pianto
Lactobacillus reuteri Vs Simeticone
Savino F et al. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics. 2007
Il Lactobacillus reuteri ha migliorato i sintomi delle
coliche gassose entro 1 settimana di trattamento paragonato al Simeticone.
Limiti dello studio:
1) Popolazione esigua
2) Pazienti solo con allattamento materno
3) Disegno dello studio non in cieco
Issa I, Moucari R. Probiotics for antibiotic-associated
diarrhea: do we have a verdict? World J Gastroenterol. 2014
Probiotici e diarrea da antibiotici
1) Non è ben chiaro quale probiotico utilizzare a questo scopo.
2) L ’ eccessiva eterogeneità degli studi non consente di trarre conclusioni definitive.
3) Appare utile raccomandare l ’ uso di
Probiotici ai pazienti che riferiscono storia
precedente di diarrea da antibiotici o nei
pazienti con fattori di rischio di sviluppo di
infezione da Clostridium difficile.
Korterink JJ et al. Probiotics for childhood functional gastrointestinal disorders: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr. 2014
Probiotici e Disturbi funzionali
I Dolori Addominali Ricorrenti (Pediatric Functional Abdominal Pain): dolori addominali parossistici, con ricorrenza almeno mensile, per almeno tre mesi consecutivi, della durata usualmente inferiore alle tre ore
e tali da modificare le normali attività del bambino (Apley J and Naish Arch Dis Child 1958).
Sono presenti tra l’8 ed il 25% dei bambini in età scolare.
“ Our meta-analysis showed that the use of LGG, L. reuteri DSM 17 938 and VSL#3 significantly increases treatment success in children with abdominal pain-related Functional gastrointestinal disorder, particularly among children with IBS. In addition, LGG and L. reuteri DSM 17 938 significantly decreased the intensity of abdominal pain.”
European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014
Probiotici e Gastroenterite Acuta
1) Reidratazione orale con soluzione ipoosmolare 2) Prosecuzione allattamento materno
3) Somministrazione Diosmectite o Racecadotril per ottenere diminuzione scariche diarroiche
4) Somministrazione Probiotici: Lactobacillus GG o Saccharomyces boulardii
5) Somministrazione Ondansetron in casi selezionati
per ottenere remissione del vomito
Probiotici e Gastroenterite Acuta
Alisi A et al.
Randomised clinical trial: The beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis.
Aliment Pharmacol Ther. 2014
Probiotici e NAFLD
La dieta ricca di grassi e zuccheri induce infiammazione con attivazione dell’immunità innata e quindi anche di NAFLD.
Il ripristino della normale flora intestinale riduce la permeabilità intestinale, incrementa la produzione di acidi grassi a corta catena (SCFAs)
e di ormoni intestinali anoressizzanti (GLP-1, GLP-2), incrementa la sensiblità all’insulina.
Un ciclo breve di VSL#3 migliora significativamente la steatosi epatica e il BMI nei bambini affetti da NAFLD. L’effetto a lungo
termine di questa terapia deve ancora essere valutato.
Ghouri YA et al.
Systematic review of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics, and synbiotics in inflammatory bowel disease. Clin Exp Gastroenterol. 2014
Rolfe VE et al.
Probiotics for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006
Probiotici e IBD
Non ci sono evidenze che dimostrano che i Probiotici sono superiore al Placebo o agli Aminosalicilati nel mantenimento della remissione nella
Malattia di Crohn ottenuta con terapia medica o chirurgica.
- Tutti gli studi dedicati all’uso di Probiotici nella Malattia di Crohn mostrano delle significative limitazioni.
- Nella Rettocolite Ulcerosa molte specie sembrano mostrare un buon trend nell’induzione della remissione e nel suo mantenimento.
- Nella pouchite le evidenze sembrano supportare l’impiego di VSL#3 nel
mantenimento della remissione.
Nei differenti studi sono stati utilizzati differenti ceppi microbici.
Ogni ceppo potrebbe condurre differenti effetti giustificando l’inconsistenza dei
risultati ottenuti.
Allergia alimentare - La posizione EAACI
PAZIENTI AD ALTO RISCHIO
(Pazienti con almeno un parente con storia di malattia allergica)
Ci sono scarse evidenze che supportano l’efficacia dei probiotici nel trattamento
delle allergie alimentari.
Quattro RCT non hanno mostrato benefici nei confronti della sensibilizzazione verso
allergeni alimentari.
Morisset M et al., Eur J Clin Nutr 2011 Kukkonen AK et al., Clin Exp Allergy 2011 Kuitunen M et al. J Allergy Clin Immunol 2009
Marschan E et al, Clin Exp Allergy 2008
PAZIENTI NON SELEZIONATI
(Pazienti con famiglie con o senza malattie allergiche)
Una systematic review ha trovato insufficienti evidenze di beneficio nelle formule contenenti
probiotici.
Due systematic reviews ed un RCT non hanno trovato benefici nell’uso di probiotici in queste
popolazioni.
Osborn DA et al., Cochrane Database Syst Rev 2007 Tang LJ et al., Zhonghua Er Ke Za Zhi 2012
Prescott SL, H et al. Allergy 2008
