Batteri Micobatteri Protozoi Funghi Virus

I farmaci antinfettivi sono composti di origine naturale, sintetica o semisintetica utilizzati nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni

provocate da:

•

Batteri

•

Micobatteri

•

Protozoi

•

Funghi

•

Virus

• sieri o vaccini

• il miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie

• l'eliminazione di vettori dell'infezione

Profilassi e prevenzione

in funzione delle modalità di somministrazione:



topici

antisettici disinfettanti



sistemici

chemioterapici

In funzione dell’agente infettivo:



antibatterici



antimicobatterici



antiprotozoari

•

antimalarici

•

antiamebici

•

antileismania

•

tripanocidi

•

tricomonacidi



antimicotici



antivirali

Classificazione dei farmaci antinfettivi

Spettro d’azione di un antinfettivo

Campo dei microrganismi nei confronti delle quali il chemioterapico agisce.

Potenza di un antinfettivo

Concentrazione di farmaco (µg/mL o µM) richiesta per inibire la crescita od uccidere un microrganismo.

IC₅₀ (concentrazione che inibisce la crescita del 50% dei microrganismi) MIC₉₉ (minima concentrazione che inibisce la crescita di almeno il 99% dei microrganismi)

Effetto batteriostatico, fungistatico, etc o battericida, fungicida, etc

Gli antinfettivi …statici bloccano la replicazione del microrganismo lasciando all’organismo il compito di eliminarlo

Gli antinfettivi ...cidi uccidono il microrganismo

Generalità

• 1670 Van Leeuwenhoek inventa il microscopio e i batteri vengono identificati

• 1877 Pasteur intuì che i microrganismi fossero responsabili di alcune malattie

• 1904 Paul Ehrlich enunciò il “principio della chemioterapia”

• 1910 Ehrlich presentò il I chemioterapico

Salvarsan – la struttura riportata è una

semplificazione, in realtà è un trimero ciclico senza doppi legami -As=As-

Spettro d’attività piuttosto limitato. Attivo contro la malattia del sonno (tripanosomiasi) e contro la sifilide (causata da spirochete)

• 1934 introdotta la Proflavina, antibatterico per uso topico, troppo tossico per essere usato per via sistemica

• 1935 scoperta del Prontosil attivo in vivo nei confronti di infezioni da streptococco

• 1944 prime prove cliniche con estratti grezzi di penicillina

Resistenza batterica

• Attivazione di una via metabolica alternativa che aggira la reazione inibita dal farmaco

• Mutazioni nel sito bersaglio del farmaco

• Produzione di enzimi che inattivano il farmaco

• Diminuito accumulo del farmaco nel batterio per

ridotta permeabilità cellulare o per aumentato

efflusso del farmaco

Cellula batterica

• Non possiede un nucleo ben delimitato

• Priva di reticolo endoplasmatico e mitocondri

• Contiene enzimi non necessari alle cellule animali

• Oltre alla membrana cellulare possiede anche una parete cellulare necessaria per la sua sopravvivenza

• I batteri Gram negativi possiedono una ulteriore membrana esterna costituita di lipopolisaccaridi

• Inibizione del metabolismo cellulare batterico (antimetaboliti)

• Inibizione della sintesi della parete cellulare

• Interazione con la membrana cellulare

• Inibizione della sintesi proteica

• Inibizione della trascrizione e replicazione degli acidi nucleici

R

HN S O

NHR

O

Derivati N1 o N4 sostituiti della p-ammino benzensolfonamide o solfanilamide

• Nel 1935 viene scoperta l’attività antibatterica in vivo del prontosil rubrum o sulfamidocrisoidina, inattiva in vitro

• l’urina di animali trattati era attiva anche in vitro

• Profarmaco metabolizzato in vivo in sulfonilamide e 1,2,4- triaminobenzene

• Sulfanilamide (amide dell’acido sulfanilico o p-ammino

benzensolfonammide) – primo antibatterico sintetico ad ampio spettro d’azione, già sintetizzata nel 1908 quando non era nota la sua attività antibatterica

H₂N

NH₂ N

N S

O

NH₂ O

Prontosil

Metabolism

Sulfanilamide

H₂N S

O

NH₂ O

Meccanismo di azione

•Antimetaboliti

• Analoghi strutturali dell’acido p-amminobenzoico

(PABA) che entra nella costituzione dell’acido folico

Active site Active site

Interazioni tra PABA e sulfamidico nel sito attivo dell’enzima

Ionic bond H-Bond

van der Waals interactions O

C

H ² N O S

O O H ² N N R

Enzima target : Diidropteroato sintetasi (DHPS)

• Enzima batterico non presente nelle cellule umane

• Essenziale per la biosintesi dell’acido tetraidrofolico nella cellula batterica

• L’acido tetraidrofolico agisce come trasportatore di unità monocarboniose nella sintesi di basi puriniche e pirimidiniche degli acidi nucleici e di alcuni

aminoacidi

• L’inibizione dell’enzima causa arresto della

crescita e moltiplicazione cellulare

Meccanismo d’azione dei sulfamidici

• Inibitori competitivi dell’enzima diidropteroato sintetasi (DHPS)

• Mimano il substrato naturale (PABA)

• Si legano al sito attivo dell’enzima e bloccano l’accesso al PABA

• Inibizione reversibile e competitiva

• In alcuni batteri viene incorporato al posto del PABA

• Agenti batteriostatici

• Non raccomandati a pazienti immunocompromessi

Azione batteriostatica su:

•

Molti batteri Gram-positivi

•

Alcuni batteri Gram-negativi

•

Alcuni protozoi (Plasmodi della malaria, Toxoplasma gondii)

Meccanismi di resistenza

• Aumento della biosintesi del PABA

• Mutazioni a carico della diidropteroato sintetasi

• Diminuita permeabilità di membrana

• l’anello benzenico e la funzione solfonamidica sono essenziali

• il gruppo amminico in para é essenziale (R¹=H)

• la sostituzione in N4 è permessa solo se in vivo si forma il gruppo amminico (profarmaci: sulfasalazina)

• il gruppo amminico e solfonammidico devono essere direttamente legati all’anello ed in para tra loro

• non devono essere presenti altri sostituenti sull’anello

• l’azoto solfonammidico deve essere primario o secondario

• R² può variare

Relazioni Struttura-Attività

R¹HN S

O

NHR²

N₄ O

N₁

• R

di solito è costituito da un anello eterociclico

• R

= -COCH

nella sulfacetamide

La sostituzione influenza i parametri farmacocinetici piuttosto che farmacodinamici:

• capacità di legarsi alle proteine plasmatiche

• i livelli ematici e l’emivita

• solubilità

• acidità

Analoghi della Sulfanilamide

R¹HN S

O

NHR² O

pKa del carbossile del PABA circa 6.5 pKa dei sulfamidici varia tra 3,8 (N

-

cloroacetilsulfanilamide) a 10,4 (sulfanilamide)

N¹-Cloroacetilsulfanilamide pKa = 3,8

Sulfanilamide pKa = 10,4

L’attività massima si registra per i sulfamidici

con pKa compreso fra 5 e 7

E’ stato ipotizzato che i sulfamidici penetrino nella

cellula batterica nella forma indissociata mentre

interagiscano con l’enzima nella forma ionica



Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale (70-

100%) (ad eccezione dei sulfamidici intestinali)



Distribuzione in tutti i tessuti e fluidi biologici



Legame alle proteine plasmatiche variabile



Metabolizzati prevalentemente per acetilazione e glicuronazione all’N1 e all’N4 con formazione di metaboliti inattivi



Escreti prevalentemente attraverso le urine (ad

eccezione dei sulfamidici intestinali escreti con

le feci)

•Antinfettivi di scelta prima dell’avvento delle penicilline

• Sostituiti da penicilline ed altri antibiotici Usi correnti

•

• Infezioni cutanee superficiali (associazione con antibiotici)

• Trattamento della colite ulcerosa e del morbo di Crohn (sulfasalazina)

• Trattamento locale di piaghe, ulcere varicose e ustioni (sulfadiazina argentica)

• Trattamento delle infezioni respiratorie, delle vie urinarie,

dell'apparato genitale e dell’apparato digerente (sulfametossazolo in combinazione con il trimetoprin)

• malattie veterinarie respiratorie ed enteriche da batteri sensibili (sulfadiazina + sulfamerazina + trimetoprim, sulfadiazina +

trimetoprim, sulfadimetossina + trimetoprim)

• Come antiprotozoari in associazione con antifolici

Sulla base dell’assorbimento e della durata d’azione i sulfamidici si possono classificare in:



Sistemici (N

-sostituiti):

•

classici ad azione breve (T

< 7 h),

•

semiritardo (T

< 12 - 18 h),

•

ritardo (T

> 24 h),

•

ultraritardo (T

> 60 h)



a tropismo urinario (N

-sostituiti) (T

< 6 h)



intestinali (N

-sostituiti ed N

,N

-disostituiti)

SULFAMMIDICI SISTEMICI

Sulfamidici 'classici' prontamente assorbiti e rapidamente eliminati (T_1/2 <7 ore)

Sulfatiazolo

4-amino-N-(2-

tiazolil)benzensolfonamide;

2-(p-aminobenzensolfonamido) tiazolo

Streptosil Neomicina, polv., pom.

(+Neomicina)

Sulfametiltiazolo

4-amino-N-(4-metil-2-

tiazolil)benzensolfonamide;

2-(p-aminobenzensolfonamido)-4- metiltiazolo

Pensulvit, ung. Oft (+ Tetraciclina)

Sulfamidici prontamente assorbiti e lentamente eliminati (Sulfamidici 'a basso dosaggio')

a) Sulfamidici semi-ritardo (T_1/2 12-18 ore)

Sulfacetamide (Sale sodico)

N-[(4-aminofenil)sulfonil]acetamide

Aureomix, coll. (+Clortetraciclina) Brumeton Coll. S sol. (+Betametasone) Antisettico Astr. Sed., coll. (+NH4Cl, Zinco fenolsolfonato, Nafazolina, Lidocaina)

Visublefarite, sosp. oft. (+Betametasone, Tetrizolina)

Sulfadiazina

4-amino-N-(pirimidin-2-il) benzenesulfonamide

Trimetrinesulfa Vetoquinol, gran (+

sulfamerazina + trimetoprim) veterinario Doxatrim gran (+ trimetoprim) veterinario Sulfadiazina Argentica

Bacternil, cr. derm.

Sofargen, cr.

Altergen, cr., garze (+acido ialuronico)

Connettivina Plus, cr., garze (+acido ialuronico)

Sulfametoxazolo

4-amino-N-(5-metilisossazol-3- il)benzenesulfonamide

Bactrim, cpr, os sosp, sol per infus (+

Trimetoprim)

Sulfadimetoxina

4-amino-N-(2,6-

dimetossipirimidin-4- il)benzenesulfonamide

Sulfadimetossina, gener., cps

b) Sulfamidici ritardo (T₅₀>24 ore)

Sulfalene (Sulfametossipirazina) 4-amino-N-(3-metossipirazin-2- il)benzenesulfonamide

Metakelfin, cpr (+Pirimetamina) antimalarico

c) Sulfamidici ultra-ritardo (T₅₀>60 ore)

Sulfasalazina (Salazosulfapiridina)

acido 2-idrossi-5-[(4-(N-(piridin-2-il)sulfamoil)fenil)diazenil)benzoico Salazopyrin EN, cpr

4) Sulfamidici Intestinali

SINTESI DELLA SULFANILAMIDE E DELLA

SULFACETAMIDE

SINTESI DELLA SULFAMIDICI ETEROCICLICI

SINTESI DEL SULFAMETOSSAZOLO

Reazione di Curtius

SINTESI DELLA SULFASALAZINA

Meccanismo d’azione:



 Enzima presente sia nei microrganismi che nei mammiferi

 Alta selettività per l’enzima batterico nessuna per quello umano

Attività e spettro d’azione:

 Azione batteriostatica

 Spettro d’azione simile a quello dei sulfamidici

 20-50 più potente del sulfametossazolo

 La resistenza si sviluppa grazie a mutazioni dell’enzima

Associazione trimetoprim + sulfametossazolo nel rapporto 1:5

 Azione sinergica

 Dosi più basse

 Minori effetti collaterali indesiderati

 Minore probabilità di selezionare ceppi resistenti

 Ampliamento dello spettro d’azione

•

Infezioni delle vie respiratorie: sinusite, otite

media, bronchite acuta, polmonite (anche dovuta a Pneumocystis carinii).

•

Infezioni delle vie urinarie.

•

Infezioni dell'apparato genitale compresa l'uretrite gonococcica.

•

Infezioni dell’apparato digerente: infezioni da

Shigella, da Salmonella typhi e paratyphi e altre

enteriti da germi sensibili.

Sintesi del Trimetoprim