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Malattie Geniche. Malattia Autosomica Dominante: E sufficiente un solo allele mutato affinchè si manifesti la malattia

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Academic year: 2022

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(1)

Malattie Geniche

Malattia Autosomica Dominante:

E’ sufficiente un solo allele mutato affinchè si manifesti la malattia

(2)
(3)

Allele mutato Allele selvatico

(4)

Malattia a trasmissione genetica autosomica dominante

(5)

Modello trasmissione ereditaria malattie geniche dominanti

AA

A

Aa

A

a

AA Aa

Soggetto Omozigote Normale

Sano

Soggetto Eterozigote Malato

Gameti

50%

50%

(6)

Corea di Huntington

(7)

Corea di Huntington

(8)

Corea di Huntington

(9)

Corea di Huntington

(10)

Corea di Huntington

(11)

Corea di Huntington

(12)

Malattie Geniche

Malattia X-Linked:

Il gene mutato si trova sul cromosoma X

Femmine di norma eterozigoti portatrici sane,

maschi affetti

(13)
(14)

Malattia a trasmissione genetica K-linked

(15)

Modello trasmissione ereditaria malattie geniche X-linked

XX

X

XY

X

Y

XX XY

Soggetto Femminile Eterozigote Sano

Soggetto Maschile Malato

Gameti

25%

X

XX XY

25% 25%

25%

Soggetto Maschile Sano

Soggetto Femminile Sano

(16)

Modello trasmissione ereditaria malattie geniche X-linked

XX

X

XY

X

Y

XX XY

Soggetto Femminile Eterozigote Sano

Gameti

25%

X

XX XY

25% 25%

25%

Soggetto Maschile Malato

Soggetto Femminile Omozigote Malato

Soggetto Maschile Sano

(17)

Ritardo Mentale X-linked

Aspetti Genici

• Gene FMR1

• Cromosoma X, locus Xq27.3

• Mutazione dinamica

nell’ex_1: amplificazione tripletta CGG

 Pazienti sani < 45 triplette CGG

 Pazienti premutazione 55-200 triplette CGG

 Pazienti affetti >200 triplette CGG

(18)

Ritardo Mentale X-linked

FMRP regola la sintesi proteica e altre vie di segnalazione nei dendriti neuronali.

Si ritiene che il silenziamento del

gene FMR1 riduca la plasticità e la modulazione sinaptica del cervello, compreso l'ippocampo.

Aspetti Biochimici

(19)

Ritardo Mentale X-linked

Aspetti Genici

(20)

Ritardo Mentale X-linked

Aspetti Genici

(21)

Ritardo Mentale X-linked

 Ritardo mentale

 Estremamente distraibili ed impulsivi

 Attenzione limitata

 Iperattività

 Possono mostrare inusuali movimento delle mani

 morsicarsi le mani o le braccia

 sbattere le mani quando siano in condizione di eccitamento o di sovrastimolazione.

Aspetti Clinici

(22)

Causa Esterna+Interna = Malattia Multifattoriale

(23)

peculiarità

1. Aumento del numero dei casi tra i figli e i fratelli del probando, rispetto alla popolazione generale;

2. Aumento di concordanza nei gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti.

Malattia Multifattoriale

(24)

Laboratorio di Genetica Medica AUSL Lecce 1

Genotipo + Ambiente = Fenotipo

Pollini Asma

Dermatophagoides Eczema

Infezioni Febbre da fieno

Età Iperattività

bronchiale Tempo atmosferico Cutireazione Cambio di stagione IgE totali

ecc.

?

Malattia Multifattoriale: Le allergie

(25)

Popolazione

generale Fratelli AF monozigotiGemelli Gemelli dizigoti

% % % %

Diabete

tipo 1 0,4 5 13 40 5

Sclerosi

multipla 0,1 2 20 18 2

Lupus

eritematoso

sistemico 0,1 2 20 22 2

Celiachia 1 15 15 80 15

Malattia Multifattoriale

(26)

Malattia Celiaca

(27)

Celiac disease, also known as celiac sprue and gluten-sensitive enteropathy, is a multifactorial disorder of the small intestine that is influenced

by both environmental and genetic factors. It is characterized by malabsorption resulting from inflammatory injury to the mucosa of the small intestine after the ingestion of wheat gluten or

related rye and barley proteins.

(28)

Celiachia = Glutine + Σg

“multifactorial disorder”

“environmental and genetic factors”

(29)

Celiachia: genetica

Falchuk et al. (1972) Trier (1991) Karell et al. (2003) Vader et al. (2003)

HLA-A8

HLA-DQ2/DR3

HLA DQ2/DR7, DQ8, DQ7 HLA-DQ2: DQ2.5 and DQ2.2

(30)

HLA DQ

Molecole del sistema HLA (Human Leucocites Antigen)

sintetizzate da numerosi geni (cluster MHC) mappati tutti sul cromosoma 6 in p21.2-21.3,

coinvolte

nei processi immunocompetenti.

(31)
(32)

6p21.2-21.31

Sistema HLA cromosoma 6, braccio corto p

(33)

HLA Cl II

(34)

Gene Alleles Proteins α+β HLA-DQA1 *0501 DQ2.5

HLA-DQB1 *0201

HLA-DQA1 *0301 DQ8

HLA-DQB1 *0302

HLA-DQA1 *0201 DQ2.2 HLA-DQB1 *0202

HLA-DQA1 *0505 DQ7

HLA-DQB1 *0301

HLA e Celiachia

(35)

Papadopulos G.K - J. Clin. Invest.

2001;108:1261-1266

Ruolo delle molecole HLA DQ2 nella celiachia

(36)
(37)

Celiachia: Rischi

Prevalence celiac disease is 1%

in general western populations (Dube et al., 2005).

Risk 1%

(38)

Celiachia: Rischio “medio”

DQ2.5 11%

DQ2* 0.7%

DQ8 2.3%

DQ7 0.04%

Aplotipo RISCHIO

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