M. Alessio pdf

Novit

Novit à à in in Reumatologia Reumatologia Pediatrica

Pediatrica

M. Alessio Settore di Settore di Reumatologia Reumatologia

Dipartimento di Pediatria

Dipartimento di Pediatria

Branca

Branca “ “ giovane giovane ” ” : : 1947

1947 Taplow Taplow ( ( England England ) ) Rheumatism Research

Rheumatism Research Unit Unit Canadian

Canadian Red Red Cross Cross Memorial Memorial Hospital

Hospital

Barbara M.

Barbara M. Ansell Ansell

Eric Eric Bywaters Bywaters

Artrite cronica giovanile (European League Against Rheumatism - EULAR), 1977

Artrite reumatoide giovanile (American College of Rheumatology - ACR), 1977

Sono un gruppo clinicamente eterogeneo di artriti croniche che si presentano in eta’ pediatrica (<16 anni).

CLASSIFICAZIONI

CLASSIFICAZIONI FINO AL 1997 FINO AL 1997

CLASSIFICAZIONI

CLASSIFICAZIONI FINO AL 1997 FINO AL 1997

EULAR

EULAR ACR ACR _________________________________________

_________________________________________

Terminologia ACG ARG

Durata di malattia per diagnosi 3 mesi 6 sett

Artrite poli FR + escl compr

Artrite psoriasica compr escl

Artrite in corso di MICI compr escl Spond anchilosante giov compr escl

ACG: artrite cronica giovanile, ACG: artrite cronica giovanile, ARGARG: artrite : artrite reumatoidereumatoide giovanilegiovanile

1.sistemica 1.sistemica

2.poliarticolare fattore reumatoide

2.poliarticolare fattore reumatoide - - negativa negativa 3.poliarticolare fattore reumatoide

3.poliarticolare fattore reumatoide - - positiva positiva 4.oligoartrite: persistente

4.oligoartrite: persistente - - estesa estesa 5 5 .artrite .artrite psoriasica psoriasica

6 6 .artrite .artrite ed ed entesite entesite 7 7 .altre .altre artriti: artriti:

- - forme che non rientrano in alcuna forme che non rientrano in alcuna categoria

categoria

- - forme che rientrano in pi forme che rientrano in pi ù ù categorie categorie

Artrite

Artrite Idiopatica Idiopatica Giovanile (AIG) Giovanile (AIG)

( ( Durban Durban 1997) 1997)

La La piramide piramide terapeutica terapeutica

Farmaci sperimentali

Methotrexate, azatioprina, D- penicillamina

Antimalarici, sali d’oro, sulfasalazina

Corticosteroidi

Terapia, riposo, salicilati o altri FANS

Studi controllati sui farmaci di Studi controllati sui farmaci di

fondo fondo Penicillamine

Penicillamine and and hydroxychloroquine hydroxychloroquine

Brewer

Brewer etet al.al. N N englengl J J MedMed 1990;314:12691990;314:1269

Auronofin

Auronofin (Sali d (Sali d ’ ’ oro) oro)

Giannini

Giannini etet al.al. ArthritisArthritis RheumRheum 1990;33:4661990;33:466

Nessun vantaggio rispetto al placebo

Nessun vantaggio rispetto al placebo

MTX e AIG MTX e AIG Il MTX

Il MTX è è efficace nell efficace nell ’ ’ AIG alla dose AIG alla dose di 10 mg/m2/

di 10 mg/m2/ sett sett . .

Giannini

Giannini EH EH et et al. al. N N engl engl J J Med Med 1992 1992 ;326:1043. ;326:1043.

Nuova era Nuova era Network di pediatri

Network di pediatri reumatologi reumatologi : : PRINTO 1996

PRINTO 1996

FDA FDA “ “ pediatric pediatric rule rule ” ” : 1999 : 1999

MTX e AIG MTX e AIG

Il plateau di efficacia del MTX nell

Il plateau di efficacia del MTX nell ’ ’ AIG AIG è è alla dose di 15 mg/m2/

alla dose di 15 mg/m2/ sett sett ., dosi ., dosi superiori aumentano gli effetti

superiori aumentano gli effetti collaterali e non ne migliorano l

collaterali e non ne migliorano l ’ ’ efficacia efficacia

Ruperto N

Ruperto N etet al.al. ArthritisArthritis ReumReum

La La piramide piramide terapeutica terapeutica

Methotrexate

FANS

Inizio dell

Inizio dell ’ ’ AIG AIG

Paziente

geneticamente suscettibile

Agente scatenante la malattia (ad es. un agente

infettivo esogeno

o una sostanza endogena)

Inizio dell’AIG

CITOCHINE PRO- INFIAMMATORIE

CITOCHINE ANTI- INFIAMMATORIE

IFN-γ IL-1 TNF-α

IL-6 IL-4 IL-

10 IL- 13 IL-

TGF-β1ra

Citochine

Citochine e e Infiammazione Infiammazione

Central

Central role role of IL of IL - - 1 and TNF 1 and TNF - - α α in the in the pathogenesis

pathogenesis of RA of RA

Cell migration

Endothelial permeability

INFLAMMATION PAIN

Prostanoids, kinines Neuropeptides

Chemokine-adhesion molecules

Cell death

IL-1 TNF-α

Synergism with other cytokines

MATRIX DEGRADATION LIMITED REPAIR

VSM profileration Angiogenesis

Collagen and Proteoglycan synthesis

Infliximab Etanercept

Anakinra

MMPs Aggrecanases

Generale arresto della crescita Generale arresto della crescita

quando la malattia inizia quando la malattia inizia

precocemente nell

precocemente nell ’ ’ infanzia. infanzia.

Still

Still GF. On a GF. On a form form of of chronic chronic joint joint disease

disease in in children children . . Med Med Chir Chir Trans Trans 1897; 87: 47

1897; 87: 47 - - 59. 59.

ATTIVITA

ATTIVITA ’ ’ DI MALATTIA DI MALATTIA

ƒ ƒ Ritardo di crescita descritto gi Ritardo di crescita descritto gi à à in epoca in epoca pre pre - - steroidi

steroidi ( ( Kienbock Kienbock , 1915; , 1915; Kuhns Kuhns , 1935) , 1935)

ƒ ƒ Crescita lineare ritardata nelle fasi di attivit Crescita lineare ritardata nelle fasi di attivit à à della malattia, con ripresa nelle fasi di della malattia, con ripresa nelle fasi di

remissione (

remissione ( Saha Saha 1999) 1999)

ƒ ƒ Ritardo di crescita documentato nel 10% dei Ritardo di crescita documentato nel 10% dei pz non trattati con steroidi (forme sistemiche pz non trattati con steroidi (forme sistemiche

e poli, non

e poli, non oligo oligo )(Polito, 1997) )(Polito, 1997)

Nessuna differenza nel peso corporeo Nessuna differenza nel peso corporeo

alla nascita.

alla nascita.

Neutralizzando IL

Neutralizzando IL - - 6 miglioramento della 6 miglioramento della crescita.

crescita.

Diminuzione di IGF

Diminuzione di IGF - - I. GH ipofisario e I. GH ipofisario e circolante normale.

circolante normale.

Somministrazione di IL

Somministrazione di IL - - 6 a topi non 6 a topi non transgenici

transgenici : diminuzione IGF : diminuzione IGF - - I. I.

Topi transgenici NSE/hIL-6

Nuova era Nuova era

FDA FDA “ “ pediatric pediatric rule rule ” ” : 1999 : 1999 Network di pediatri

Network di pediatri reumatologi reumatologi

AIG resistente al MTX AIG resistente al MTX Etanercept

Etanercept ( ( Enbrel Enbrel ) )

Lovell

Lovell et et al N al N Engl Engl J J Med Med 2000;342:763 2000;342:763

ETANERCEPT: meccanismo d’azione

Struttura di ETANERCEPT

dominio

extracellulare p75

regione Fc di IgG1

Il ruolo di TNF

ANTI ANTI - - TNF: ETANERCEPT AND INFLIXIMAB TNF: ETANERCEPT AND INFLIXIMAB

ETANERCEPT INFLIXIMAB ETANERCEPT INFLIXIMAB Licensed

Licensed PolyarticularPolyarticular JIA JIA notnot licensedlicensed indications

indications failingfailing toto responderesponde (trial in course(trial in course) ) toto or intolerantor intolerant of MTXof MTX

Half-Half-lifelife 70 hours70 hours 200 200 hourshours

DoseDose 0.4 mg/kg 3 mg/kg at 0.4 mg/kg 3 mg/kg at weeksweeks (max 25 mg) 0,2,6,14 and

(max 25 mg) 0,2,6,14 and eighteight twice

twice weeklyweekly weeklyweekly thereafterthereafter RoatRoat of of subcutaneoussubcutaneous intravenousintravenous

administration

administration injectionsinjections infusioninfusion side

side effectseffects riskrisk of of sepsissepsis riskrisk of of sepsissepsis, , tachyphylaxis tachyphylaxis

PRINCIPALI FEBBRI PERIODICHE GENETICHE PRINCIPALI FEBBRI PERIODICHE GENETICHE

Artropatia

Artropatia cronicacronica-- rash rash orticarioide

orticarioide-- organomegalia-organomegalia- meningite asettica

meningite asettica-- papilledema-papilledema- sordit

sorditàà neurosensorileneurosensorile CINCA/NOMID

CINCA/NOMID

(NEONATAL ONSET MULTISYSTEMIC (NEONATAL ONSET MULTISYSTEMIC INFLAMMATORY DISEASE)

INFLAMMATORY DISEASE)

Febbre

Febbre-- artralgie-artralgie- mialgie -mialgie -rash rash orticarioide

orticarioide-- sorditàsordità neurosensorialeneurosensoriale Durata: 1

Durata: 1-- 2 giorni 2 giorni SINDROME DI MUCKLE

SINDROME DI MUCKLE--WELLSWELLS

Febbre

Febbre-- rash orticarioiderash orticarioide-- artralgie

artralgie-- congiuntivite (dopo congiuntivite (dopo esposizione freddo). Durata: 1

esposizione freddo). Durata: 1-- 2 2 giorni

giorni FCAS

FCAS

(FAMILIAL COLD (FAMILIAL COLD

AUTOINFLAMMATORY SYNDROME) AUTOINFLAMMATORY SYNDROME)

Febbre

Febbre-- rash-rash- dolori addominalidolori addominali-- poliartralgia

poliartralgia-- edema periorbitarioedema periorbitario Durata: > 7 giorni

Durata: > 7 giorni TRAPS

TRAPS (TNF RECEPTOR (TNF RECEPTOR ASSOCIATEED PERIODIC ASSOCIATEED PERIODIC SYNDROME)

SYNDROME)

Febbre

Febbre-- rash -rash -dolori addominali-dolori addominali- poliartralgia

poliartralgia-- linfoadenopatialinfoadenopatia. . Durata: 3

Durata: 3-- 7 giorni7 giorni HIDSHIDS

(IPER IGD) (IPER IGD)

Febbre

Febbre-- polisierositipolisierositi (monoartrite(monoartrite, , peritonite, pleurite e pericardite peritonite, pleurite e pericardite sterili). Durata: 2

sterili). Durata: 2--3 giorni3 giorni FEBBRE MEDITERRANEA

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE

FAMILIARE

La La piramide piramide terapeutica terapeutica

salazopirina,ciclosporina,thalidomide

Methotrexate

FANS

Farmaci biologici

inhibitionTNF Co-stimulation blockade

AIG

Autoantibody suppression

p38 inhibitors Enbrel

Remicade Humira

CTLA4-Ig/

Abatacept/

Orencia

Immunosuppressants

La La piramide piramide terapeutica terapeutica

Farmaci sperimentali

salazopirina,ciclosporina,thalidomide

Methotrexate

FANS

Farmaci biologici

„„ RupertoRuperto N, N, RavelliRavelli A, Oliveira S, A, Oliveira S, AlessioAlessio M, M, MihaylovaMihaylova D, D, PasicPasic S, S, CortisCortis E, ApazE, Apaz M, BurgosM, Burgos--Vargas R, Vargas R,

Kanakoudi

Kanakoudi-Tsakalidou-Tsakalidou F, F, NorambuenaNorambuena X, Corona F, X, Corona F, Gerloni

Gerloni V, HagelbergV, Hagelberg S, S, AggarwalAggarwal A, DolezalovaA, Dolezalova P, SaadP, Saad CM, CM, BaeBae SC, SC, VeselyVesely R, R, AvcinAvcin T, Foster H, Duarte C, T, Foster H, Duarte C, Herlin

Herlin T, T, HorneffHorneff G, LeporeG, Lepore L, RossumL, Rossum MV, Trail L, MV, Trail L, Pistorio

Pistorio A, A, AnderssonAndersson--GareGare B, B, GianniniGiannini EH, Martini A.EH, Martini A.

The PediatricThe Pediatric Rheumatology International Trials Rheumatology International Trials Organization/American College of Rheumatology Organization/American College of Rheumatology

provisional criteria for the evaluation of response to provisional criteria for the evaluation of response to therapy in juvenile systemic lupus

therapy in juvenile systemic lupus erythematosuserythematosus: :

Prospective validation of the definition of improvement.

Prospective validation of the definition of improvement.

Arthritis Rheum. 2006;55:355

Arthritis Rheum. 2006;55:355--363.363.

Micofenolato

Micofenolato Mofetil Mofetil : : Meccanismo Meccanismo d d ’ ’ azione azione

(Cell

(Cell Cept Cept ) )

„„ Highly specific inhibitor of THighly specific inhibitor of T-- and Band B--cell proliferationcell proliferation

–– Inhibits Inhibits de novode novo purinepurine biosynthesis through potent, biosynthesis through potent, selective, noncompetitive, reversible inhibition of

selective, noncompetitive, reversible inhibition of inosineinosine monophosphate

monophosphate dehydrogenasedehydrogenase (IMPDH)(IMPDH)

–– Lymphocytes require Lymphocytes require de novode novo purinepurine synthesis; other synthesis; other cells can utilize salvage pathways

cells can utilize salvage pathways

„„ MPA increases apoptosis and terminal differentiation MPA increases apoptosis and terminal differentiation of lymphocytes and monocytes

of lymphocytes and monocytes¹¹

–– May promote May promote antiproliferativeantiproliferative, immunosuppressive and , immunosuppressive and anti-anti-inflammatory effectsinflammatory effects

Cohn RG et al. Transplantation. 1999;68:411-418.