NOVITA
NOVITA’’ DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE NELLE BASSE STATURE IDIOPATICHE
NELLE BASSE STATURE IDIOPATICHE
S.Bernasconi S.Bernasconi
S.Cesari, L.
S.Cesari, L. Melandri, Melandri, M.GarrubbaM.Garrubba
Dipartimento dell
Dipartimento dell’’EtEtààEvolutiva -Evolutiva - Clinica Pediatrica -Clinica Pediatrica - UniversitàUniversitàdegli Studi di Parma degli Studi di Parma
Terapia con GH
1985 - Biosynthetic GH approved by FDA for:
•GH deficiency
•Chronic renal insufficiency
•Turner syndrome
•Prader Willi syndrome
• Achondroplasia
•AIDS wasting adults
•GHD adults
2001 – SGA 2003
2003 -- Short Short ““normalnormal”” childrenchildren
Novità diagnostiche e terapeutiche nelle basse stature idiopatiche
Definizione :
1) Taglia normale alla nascita in rapporto all’età gestazionale 2) Normali proporzioni corporee
3) Assenza di deficit ormonali
4) Assenza di malattie croniche organiche o psichiatriche 5) Normale stato nutrizionale
6) Velocità di crescita basso-normale
Ranke MB Horm Res 1996
Criteri per l
Criteri per l ’ ’ impiego del GH impiego del GH nel trattamento della ISS
nel trattamento della ISS
(Recommendations(Recommendations of FDA, 2003)of FDA, 2003)
1) No
1) No diagnosisdiagnosis of GH of GH deficiencydeficiency::
-Exclusion-Exclusion of causesof causes of growthof growth failurefailure thatthat requiresrequires other
other therapeutictherapeutic approachesapproaches
-Exclusion-Exclusion of of otherother causescauses of short stature, suchof short stature, such asas skeletal
skeletal dysplasias, dysplasias, syndromicsyndromic conditionsconditions and and systemic
systemic diseasedisease
2) 2) HeightHeight thatthat isis more more thanthan 2.25 DS 2.25 DS belowbelow the meanthe mean forfor sex and agesex and age
3) Open
3) Open epiphysesepiphyses
4) 4) GrowthGrowth rate rate thatthat isis unlikelyunlikely toto attainattain anan adult
adult heightheight withinwithin the the normalnormal rangerange
PAH TH AH -2.5
-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0
Height SDS
Spontaneous Adult Height in Children with ISS
Novità diagnostiche e terapeutiche nelle basse stature idiopatiche
…in USA more than 410000 children could potentially receive Gh…
Novità diagnostiche e terapeutiche nelle basse stature idiopatiche
0 1 2 3 4 5 6 7
ISS SGA GHD Turner CRF GHD ad.
Editorial
Editorial: Growth Hormone Treatment of "Idiopathic Short Stature": Not So Fast
Michael Freemark
Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes Duke University Medical Center Durham, North Carolina 27710
“…To treat or not to treat: this is the question…”
PRO &
PRO &
CONTRO
CONTRO
To treat or not to treat : this is the question
PRO
To treat or not to treat : this is the question
PRO
1) Deficit staturale simile ad altre categorie
Patient Group Patient Group
GHD*GHD* CRI*CRI* TS**TS** SGA**SGA** ISS*ISS*
Height SDSHeight SDS
-4-4 -3-3 -2-2 -1-1 00
*National Cooperative Growth Study
*National Cooperative Growth Study
**Kabi**KabiInternational Growth StudyInternational Growth Study
Mean
Mean ±± SDSD
Patients with ISS Have Similar Severity
of Short Stature to Other Disorders
To treat or not to treat : this is the question
PRO
1) Deficit staturale simile ad altre categorie
2) Terapia efficace
Terapia con GH: PRO
•• Miglioramento della statura finale:Miglioramento della statura finale:
Finkelstein
Finkelstein etet al. 2002: al. 2002 MetaMeta--analisi (10 studi)analisi (10 studi)
Guadagno di 4
Guadagno di 4 - - 6 cm dopo 5,3 anni di 6 cm dopo 5,3 anni di trattamento
trattamento
Bryant J, Cave C, Milne R. Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents (Cochrane
Review).
In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004
Terapia con GH: PRO
•• Miglioramento della statura finale:Miglioramento della statura finale:
Leschek
Leschek etet al. 2004: guadagno 3,7 cm dopo 4,4 anni al. 2004: guadagno 3,7 cm dopo 4,4 anni di trattamento a 0,22 mg/kg
di trattamento a 0,22 mg/kg
WittWitt etet al 2002: al 2002: guadagno fino a 7 cm guadagno fino a 7 cm a a 0,37 mg/kg0,37 mg/kgÆÆ dosaggio maxdosaggio max approvatoapprovato
Effetto dose
Effetto dose--dipendentedipendente
To treat or not to treat : this is the question.
PRO
1) Deficit staturale simile ad altre categorie
2) Terapia efficace
3) Sicuramente normale ?
Evoluzione delle conoscenze Evoluzione delle conoscenze
Circa il 25% dei bambini valutati per ISS Circa il 25% dei bambini valutati per ISS presentano un deficit primario di IGF
presentano un deficit primario di IGF--1 in 1 in presenza di una normale secrezione di GH presenza di una normale secrezione di GH
Rosenfeld
Rosenfeld etetal., J Clinal., J Clin EndocrinolEndocrinolMetabMetab 20042004
Nuove tecniche Nuove tecniche
diagnostiche diagnostiche
Meno diagnosi di ISS
Meno diagnosi di ISS
IGF-I in Patients with Idiopathic Short Stature
Age (yr) Age (yr) --44
--33 --22 --11 00 11 22
99 1010 1111 1212 1313 1414 1515
IGFIGF--I SDSI SDS
Baseline IGF
Baseline IGF--I SDS for I SDS for all patients enrolled in all patients enrolled in placebo
placebo--controlled controlled study
study
n=67n=67
…… itit mustmust bebe recognizedrecognized thatthat ISS ISS representsrepresents a a heterogeneousheterogeneous groupgroup of of disordersdisorders, , manymany suchsuch casescases are are likelylikely toto prove prove toto havehave
subtle
subtle defectsdefects of the multiple of the multiple genesgenes involved
involved in the in the regulationregulation of the skeletalof the skeletal response
response toto endogenousendogenous GHGH……
Rosenfeld
Rosenfeld & & Hwa, 2004 Hwa, 2004
The Growth Axis
Liver Liver Brain
Brain HypothalamusHypothalamus Pituitary
Pituitary
GH receptor Extracellular Extracellular Transmembrane Transmembrane Intracellular Intracellular Signal transduction
JAK/STAT/MAPK
Adapted from Lopez-Bermejo A et al. Trends Endocrinol Metab 2000;2:39–49.
GH GH GHGH
GH GH
GHGH
GHBP
BoneBone
IGF-I
Acid labile subunit
IGFBP-3
Type I IGF receptor
Epiphysis Epiphysis
transport/IGF clearance GHGH
GH receptor GHGH
GHGH GH
GH
A Novel Dysfunctional Growth Hormone Variant (Ile179Met) Exhibits a Decreased Ability to Activate the Extracellular Signal-
Regulated Kinase Pathway
M.D.Lewis et al J Clin Endocrinol Metab 2004
The tight interaction between the side chain of GH
residue Ile179 and GHR residue Trp169. The
Ile179 residue is depicted by a space-filling model.
Trp169 is represented as a stick model, whilst the
molecular surface of GHR residues 167–169 is
shown in green.
Alterazioni Alterazioni
prerecettoriali:
prerecettoriali:
99 Dominio Dominio
extracellulare del extracellulare del GHRGHR
9 Dimerizzazione del GHR
9 Dominio
transmembrana di GHR
9 Dominio intracellulare del GHR
GHRGHR JAK2JAK2
STATSTAT--5b5b STATSTAT--5a5a ERK1/2
ERK1/2 PI3K PI3K
IGF IGF--II
IGF-IGF-IRIR IRSIRS--II
TF TF Accessory
TF Motif
PI3KPI3K ERK1/2 ERK1/2 GHGH
GROWTH GROWTH
ISRE/GAS
STAT STAT--55
IGFBP IGFBP
a,b
Meccanismi molecolari Meccanismi molecolari
responsabili di resistenza al GH
responsabili di resistenza al GH
Alterazioni Alterazioni postrecettoriali postrecettoriali::
99 JAK2 JAK2 99 STAT5b STAT5b 99 STAT5aSTAT5a 99 ERKERK
99 Regolazione Regolazione trascrizionale
trascrizionale di IGF-di IGF-11 99 Gene codificante IGFGene codificante IGF--11 99 IGFBPIGFBP
99 IGF1IGF1--RR
99 TrasduzioneTrasduzione del segnale del segnale di IGF1
di IGF1--RR
99 Alterata risposta osseaAlterata risposta ossea
GHRGHR JAK2 JAK2
STAT STAT--5b5b STATSTAT-5a-5a ERK1/2 ERK1/2 PI3KPI3K
IGFIGF--II
IGFIGF--IRIR IRS IRS--II
TF TF Accessory
TF Motif
PI3KPI3K ERK1/2 ERK1/2 GHGH
GROWTH GROWTH
ISRE/GAS
STAT STAT--55
IGFBP IGFBP
a,b
Meccanismi molecolari Meccanismi molecolari
responsabili di resistenza al GH
responsabili di resistenza al GH
E. M. Kofoed et al N Engl J Med 2003
Defects of GHR Signaling Resulting from Mutations of the STAT5b Gene
GH Insensitivity Syndromes
Condition Phenotype Reference
GHR mutations/AR Laron syndrome Laron, JCEM 2004, 89:1031-1044.
STAT5b mutations/AR IUGR, GH insensitivity, T cell mediated immunodeficiency
Kofoed et al., NEJM 2003, 349:1139-1147. Hwa V, JCEM 2005. Bernasconi A, Pediatrics 2006. Vidarsdottir S, JCEM 2006 IGF-1gene deletion/AR IUGR, post-natal growth failure,
CNS abnormalities, insulin insensitivity
Woods et al., NEJM 1996,
335:1363-1367; Camacho-Hubner et al., JCEM 1999; 84:1611-1616.
Walenkamp MJ, JCEM 2005.
ALS mutation/AR Delayed puberty, height -2SDS, low IGF-I/BP3
Domeneet al., NEJM 2004, 350:570-577. Hwa V, JCEM 2006
IGF1R mutations/ AR/AD? IUGR, variable learning difficulties
Abuzzahab et al., NEJM 2003, 349:2211-2222. Kawashima Y, JCEM 2005. Walenkamp MJ, JCEM 2006.Inagaki I, JCEM 2007
GH Insensitivity Syndromes
Conclusions:
Heterozygous mutations of the GHR gene are
uncommon in Italian ISS patients, who are selected for adequate GH levels.
However the observed incidence of 2 mutations out of 37 ISS patients (i.e., 5%) is not different from the one previously reported in the literature.
Other Potential Defects
of GHR Signaling
HV media all’inizio della terapia 2.8 cm/anno HV media dopo 1 anno 8 cm/anno
Alterazioni gene codificante per il Alterazioni gene codificante per il
recettore B (NRP2) del
recettore B (NRP2) del peptidepeptide natriuretico
natriuretico C (CNP)C (CNP)
Altri geni coinvolti
Alterazione di Alterazione di entrambi gli
entrambi gli allelialleli Alterazione di un Alterazione di un singolo
singolo alleleallele
•Bassa statura•Bassa statura
•Displasia scheletrica•Displasia scheletrica
•Sproporzione corporea•Sproporzione corporea (Displasia
(Displasia AcromesomelicaAcromesomelica)
Possibile causa di ISS (senza displasia)
*OnleyOnleyRC etRC etal, JCEM, 2006al, JCEM, 2006
Alterazioni gene codificante per il Alterazioni gene codificante per il
recettore della vitamina D recettore della vitamina D
(FOK1) (FOK1)
Altri geni coinvolti
ISS ISS
*DempfleDempfleA etA etal, al, HumHumMolecMolecGen, 2006Gen, 2006
X CHROMOSOME
SHOX is located within PAR1.
EX 1 EX 2 EX 3 EX 4 EX 5 EX 6A EX 6B
SCHEMATIC DIAGRAM OF THE SCHEMATIC DIAGRAM OF THE
GENOMIC STRUCTURE OF SHOX GENE GENOMIC STRUCTURE OF SHOX GENE
Leri and Weill
Une affection congénital et symétrique
du developpement osseux: la dyschondrostéose
Bull. Mém. Soc. Med. Hosp. 1929
Families studied 21
Deletion 10
No deletion 11
Mutations 2
Normal 9
Familial cases 2
S.Bernasconi et al J Med Genet 2002
EX 1 EX 2 EX 3 EX 4 EX 5 EX 6A EX 6B
199 TYR 199 TYR 195 ARG 195 ARG
STOP (C688G) STOP (C674T) 132 LEU VAL (C485G)
136 PHE LEU (T497C) 153 ARG LEU (C549T) 75 VAL
75 VAL STOP (del272G)
Schematic
Schematic diagramdiagram of the of the genomicgenomic structurestructure of SHOX gene and of SHOX gene and position of
position of pointpoint mutationsmutations identifiedidentified
S.Bernasconi et al J Med Genet 2002
125 THR frame shift (del465C)
SHOX Gene Organization,
Mutations and Related Disorders
*Rappold G et al, JCEM 87:1402, 2002 (2.4%)*
Leri and Weill
To treat or not to treat : this is the question.
PRO
1) Deficit staturale simile ad altre categorie
2) Terapia efficace
3) Sicuramente normale ? 4) Problemi psicologici ?
Terapia con GH: PRO
•• Fattori Fattori psicosociali psicosociali::
Bassa statura = disturbi Bassa statura = disturbi
del comportamento?
del comportamento?
problemi emotivi?
problemi emotivi?
ridotta autostima ?
ridotta autostima ?
To treat or not to treat : this is the question.
CONTRO
Treat or not to treat : this is the question.
CONTRO
1) Effetti indesiderati?
Assenza di studi a lungo termine Assenza di studi a lungo termine sullsull’’impiego del GHimpiego del GH
Assenza di un effettivo vantaggio Assenza di un effettivo vantaggio funzionale determinato da un
funzionale determinato da un incremento
incremento staturalestaturale di 4di 4--7 cm7 cm
Rischio di frustrazione per il Rischio di frustrazione per il
mancato raggiungimento di una statura mancato raggiungimento di una statura
soddisfacente nonostante la terapia soddisfacente nonostante la terapia
Terapia con GH: CONTRO
Safety of GH therapy
IGF-I levels should be monitored during GH treatment.
If repeated measurements of IGF-I exceed + 2 SD scores compared to age- and pubertal-matched
reference values, the IGF-I:IGFBP-3 ratio should be used as a guide for dose adjustment
To treat or not to treat : this is the question.
CONTRO
1) Effetti indesiderati?
2) Efficace?
Effect of Growth Hormone Treatment on Adult Height in Peripubertal Children with Idiopathic Short Stature: A Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Trial
E.W.Leschek et al
J Clin Endocrinol Metab 89, 3140-3148 2004
Short Stature and functional impairement : A systematic Review
P.G: Wheeler et al Arch Pediatr Adolesc Med 2004
… while many of the studies found that children with short stature were at greater risk to have test scores lower than their peers, most short children still had IQs, academic achievement, and behavior within normal range. The reason for this discrepancy is not clear.
…no study found a direct casual link between short stature and functional impairement.
Short Stature and functional impairement : A systematic Review
P.G: Wheeler et al Arch Pediatr Adolesc Med 2004
…currently, there is no evidence that deficits in intelligence, academic achievement, or behavior would improve if short children gained additional height….
To treat or not to treat : this is the question.
CONTRO
1) Effetti indesiderati?
2) Efficace?
3) Heightism
Le scelte terapeutiche problematiche : la terapia con l’ormone della crescita negli
“short normal”
…there is a risk of increasing the
“heightism”…
L. Cuttler Arch Ped Adol Med 2004
HEIGHTISM
La Repubblica 20 Luglio 2004
Is height related to longevity?
Samaras TT, Elrick H, Storms LH.
Life Sci. 2003 Mar 7;72(16):1781-802
Is height related to longevity?
Samaras TT, Elrick H, Storms LH.
Life Sci. 2003 Mar 7;72(16):1781-802
To treat or not to treat : this is the question.
CONTRO
1) Effetti indesiderati?
2) Efficace?
3) Heightism
4) Costi economici
Le scelte terapeutiche problematiche : la terapia con l’ormone della crescita negli
“short normal”
Il costo stimato è di 35.000 dollari ogni 2,5 cm guadagnati
Finkelstein 2002
Le scelte terapeutiche problematiche : la terapia con l’ormone della crescita negli
“short normal”
…it is quite possible that the looming costs will
cause some insurers to exclude Gh treatment as a benefit for their entire insured populations…
L. Cuttler Arch Ped Adol Med 2004
To treat or not to treat : this is the question.
A VOI IL GIUDIZIO FINALE
Necessit
Necessitàà di criteri di selezione precisi di criteri di selezione precisi per una migliore risposta alla terapia per una migliore risposta alla terapia
Conclusioni
Necessit
Necessitàà di miglioramento degli strumenti di miglioramento degli strumenti diagnostici, prognostici e di
diagnostici, prognostici e di follow-follow-upup Necessit
Necessitàà di fornire informazioni corrette di fornire informazioni corrette ed approfondite alla famiglia
ed approfondite alla famiglia
Ridotta velocit Ridotta velocitàà
di crescita di crescita pre-pre-
terapia terapia
Ritardo di Ritardo di maturazione maturazione
ossea ossea
Ridotti livelli di Ridotti livelli di
IGF-IGF-11
Ridotte Ridotte dimensioni dimensioni delldell’’ipofisi ipofisi
RMNRMN
Maggiore Maggiore velocit velocitàà di di crescita nei crescita nei primi 6
primi 6--12 mesi 12 mesi di terapia di terapia
Freemark
Freemark M, JCEM 2004)M, JCEM 2004)
